CN104042580A - 一种缬沙坦分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及一种血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂缬沙坦分散片及其制备方法。该产品处方由缬沙坦原料药、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等药学上可以接受的药用辅料组成，采取湿法制粒工艺。其中，缬沙坦原料药需经过微粉化，Ｄ90应小于75ｕｍ，优选Ｄ90小于10ｕｍ。缬沙坦原料药的粒度分布是影响缬沙坦分散片分散性的直接原因。缬沙坦存在多晶型现象，晶型不同，其粒度分布也不相同，制成的缬沙坦分散片的分散性也存在较大差异。本发明通过微粉化技术将缬沙坦原料药的粒度分布控制在Ｄ90小于75ｕｍ，尤其是Ｄ90小于10ｕｍ时，不仅能够消除不同晶型缬沙坦原料药粒度分布的差异，显著提高缬沙坦分散片的分散性，还能够提高缬沙坦分散片的药物溶出度，产品质量不仅可控，而且还得到了显著提升。　

Description

一种缬沙坦分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种缬沙坦分散片及其制备方法。

背景技术

缬沙坦，也称之为N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基-L-缬氨酸，具有以下结构：

缬沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂，也称之为ARB类抗高血压药，由于其出色的降压效果和优异的药物安全性，1999年年初即被世界卫生组织和我国高血压治疗指南列为高压药一线治疗药物。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(AAS)活性激素是血管紧张素II，是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体亚型，血管紧张素II的已知作用就是由AT1受体亚型引起的。血管紧张素II受体拮抗剂对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。

缬沙坦具有多晶型现象，据报道，缬沙坦具有无定型和至少二十种晶型。在专利WO03089417中报道了I型和II型缬沙坦及其制备方法；在专利WO2004083192中报道了结晶度不高的I-XIII型缬沙坦及其制备方法，其中的I型和II型与专利WO03089417中报道I型和II型重复命名，但是，晶型不一样；在专利WO2007017897中报道了A型、B型、C型和D型缬沙坦及其制备方法；在专利CN1763017中报道了H型缬沙坦及其制备方法；在专利CN102603663采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道两种缬沙坦新的晶型：晶型E和晶型F。

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，晶型的不同不仅会影响制剂产品的制备工艺，还会影响制剂产品的质量，甚至有时会直接影响到药物的安全性和有效性。

目前，国家食品药品监督管理总局(以下简称CFDA)颁布的缬沙坦原料药质量标准并未对缬沙坦原料药的晶型做明确的规定，在【性状】一栏中是这样描述的：“本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。”由此可见，无论是无定型还是结晶，甚至混晶，均符合缬沙坦质量标准中【性状】的规定。

经CFDA网站查询，国内获得缬沙坦原料药生产批件的企业有南京长澳制药有限公司、常州四药制药有限公司、常州康丽制药有限公司、珠海润都制药股份有限公司、浙江金立源药业有限公司、浙江华海药业股份有限公司、浙江新赛科药业有限公司、湖南千金汀江药业有限公司、哈药集团三江明水药业有限公司、北京恩泽嘉事制药有限公司、浙江天宇药业有限公司等，这些厂家采取的结晶工艺和精制工艺大致相同。浙江新赛科药业有限公司申请的一篇专利CN103086993报道了一种缬沙坦的结晶方法，将缬沙坦粗品用酯溶剂溶解，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后，加入烷烃溶剂，搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温，然后再降温至第二阶段温度-3℃～3℃保温，离心，干燥，制得缬沙坦。浙江新赛科药业有限公司申请的另外一篇专利CN102617497报道了一种缬沙坦的精制方法，将缬沙坦粗品用醇溶剂或酯溶剂溶解，再加入无机碱成盐，离心得缬沙坦的盐，将所得缬沙坦的盐加入到酯溶剂中，加入无机酸的水溶液酸化，分层，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后经搅拌、降温结晶、离心和干燥，制得缬沙坦。

我们在缬沙坦结晶工艺中发现，缬沙坦在乙酸乙酯溶剂中结晶出来时，缬沙坦粘性较大，而且容易结块。在制备分散片的过程中，也很难崩解和分散，经常需要加入大量的崩解剂。在缬沙坦分散片的工艺摸索过程中，我们发现缬沙坦的粒度分布与其崩解时间和分散性有着密切的关系，缬沙坦的颗粒越小，制备的分散片崩解性能和分散性也越好。我们知道，干法制粒相对湿法制粒更适合缬沙坦分散片的制备工艺，然而，不是任何企业都具有干法制粒的设备和条件。当我们采取湿法制粒工艺时，乙醇可以诱发缬沙坦的粘性，因此，湿法制粒时应尽可能地避免使用乙醇等溶剂，而纯化水是一种很好的溶剂，它不会诱发缬沙坦的粘性。分散片是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的药物应该是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片应进行溶出度和分散均匀性检查。分散均匀性按照下述方法检查，应符合规定。取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。

我们分别用马尔文粒度测定仪、X-粉末衍射仪和DSC差热分析仪对市场上收集的不同厂家生产的缬沙坦原料药进行检测，发现缬沙坦原料药有以下几个方面的不同：一是粒度分布相差较大，有的D90超过200um，有的经过微粉化，仅有不足10um；二是堆密度相差较大，有的超过0.50mg/ml，有的不足0.30mg/ml；三是晶型也不完全相同，有的是非结晶物质(无定型)，有的是部分结晶物质(混晶)，大多数厂家生产的缬沙坦原料药为混晶。出现以上差异有以下几个方面的原因：一，原料药的粒度分布不同与结晶、精制采用的溶剂，以及是否经过筛分和微粉化有着直接的关系；二，堆密度的不同与结晶、精制的工艺、干燥工艺，以及是否经过过筛和微粉化有直接的关系；三，晶型的不同与结晶、精制时采用的溶剂有着密切有关系。正是因不同厂家生产的缬沙坦原料药的粒度分布、堆密度和晶型的不同，导致我们使用同一处方和工艺生产缬沙坦分散片时，产品的分散性存在明显的差异。特别是原料药的粒度分布对缬沙坦分散片的分散均匀性影响较大，当缬沙坦原料药的D90大于75um时，缬沙坦分散片的分散时间明显较长，而且分散很不均匀，经常会有1到2片很难分散开；当原料药的D90小于75um时，缬沙坦分散片的分散时间明显缩短，不同分散片之间分散性差异也较小，特别是当原料药的D90小于10um时，缬沙坦分散片的分散均匀性更好。经研究与分析，这与缬沙坦原料药经过微粉化后消除或减小了不同晶型缬沙坦原料药物理性质如粒度分布和晶型等的差异有密切的关系。

为此，我们设计了一个缬沙坦分散片的处方，将同一批号的缬沙坦原料药进行气流粉碎制备成不同粒度分布的缬沙坦原料药分别平行研究，采用相同的处方和相同的湿法制粒工艺做成不同的缬沙坦分散片样品，以分散均匀性和溶出度为考察指标，研究不同粒度分布的缬沙坦原料药对缬沙坦分散片的分散均匀性和溶出度的影响，结果表明：通过微粉化技术将缬沙坦原料药的粒径分布控制在D90小于75um，尤其是D90小于10um时，不仅能够消除不同晶型缬沙坦原料药粒度分布的差异，显著提高缬沙坦分散片的分散性，还能够提高缬沙坦分散片的药物溶出度，产品质量不仅可控，而且还得到了显著提升，这也是本发明的创新之处。

发明内容

本发明目的在于提供一种缬沙坦分散片。

本发明不仅能够消除不同晶型缬沙坦原料药粒度分布的差异，显著提高缬沙坦分散片的分散性，还能够提高缬沙坦分散片的药物溶出度，提高了产品的质量。另外，本发明的制备方法操作简单，能够解决缬沙坦分散片的分散均匀性问题，适于工业化生产。

本发明所述缬沙坦分散片由缬沙坦原料药、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂组成；

所述缬沙坦原料药占缬沙坦分散片的质量百分数为30％～40％，

所述填充剂、崩解剂(内加)、粘合剂、崩解剂(外加)、助流剂、润滑剂、矫味剂的质量比为(0～54.5):(69～131.7):46:(0～18.4):2.3：1.2：(0～6.9)；

填充剂至少由两种成份组成，其中一种为乳糖，除了乳糖之外，至少还包括微晶纤维素、淀粉、甘露醇等药学上可以接受的药用辅料中的一种，优选微晶纤维素；

所述乳糖的用量不能超过填充剂总量的50％。

崩解剂至少由两种成份组成，分别为内加和外加，外加的为交联聚维酮(PVPP)，内加的崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)等药学上可以接受的药用辅料中的一种，优选L-HPC；

粘合剂为聚维酮K30、高取代羟丙基纤维素L型(HPC-L型)和羟丙甲纤维素等药学中可以接受的药用辅料，优选HPC-L型；

用于溶解粘合剂的溶剂为纯化水。

助流剂为微粉硅胶、滑石粉等药学上可以接受的辅料，优选气相微粉硅胶。

润滑剂为硬脂酸镁，硬脂富马酸钠等药学上可以接受的药用辅料，优选硬脂富马酸钠；

矫味剂为阿司巴甜、糖精钠等药学上可以接受的药用辅料，优选阿司巴甜。

本发明所述缬沙坦原料药是经过微粉化处理后得到，其粒度分布D90应小于75um，优选的粒度分布D90小于10um。

优选的，缬沙坦分散片配方组成如下：

缬沙坦原料药           80g

乳糖                   9-13g

微晶纤维素或淀粉       32-36g

低取代羟丙基纤维素     90-94g

聚维酮K30              2-6g

交联聚维酮               2-6g

微粉硅胶                 0.5-4g

硬脂酸镁                 0.5-3g。

本发明还提供了一种缬沙坦分散片的制备方法，包括如下步骤：

取微粉后的缬沙坦原料药、填充剂、内加的崩解剂；取粘合剂，置于一定量的纯化水中搅拌溶解，获得粘合剂的水溶液；将缬沙坦原料药、填充剂和内加的崩解剂放入制粒机中搅拌均匀；加入上述配制好的粘合剂水溶液，搅拌，过筛制粒；干燥；整粒；取外加的崩解剂、助流剂、润滑剂及矫味剂；总混；压片。其中，缬沙坦原料药在使用前应经过微粉化处理，其粒度分布D90应小于75um，D90优选小于10um。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

取微粉后的缬沙坦原料药80g，乳糖11.3g，微晶纤维素34g，低取代羟丙基纤维素92g，在湿法制粒机中混和5分钟，逐渐加入5％的PVP K30的粘合剂溶液，然后再加入适量的纯化水，制粒3分钟，过24目筛网，将湿颗粒置于托盘中，摊成不超过2cm的厚度，于55℃的烘箱中干燥，直至水份不超过3％，收料，烘干的颗粒过20目整粒，与外加的交联聚维酮4.6g、微粉硅胶2.3g、硬脂酸镁1.2g混合15分钟，压片，冲模ф8cm，即得，

其中，微粉后的缬沙坦原料药粒度分布D90在10um以下。

在本发明提供的一些实施例中，所述填充剂、崩解剂(内加)、粘合剂、崩解剂(外加)、助流剂、润滑剂、矫味剂的质量比为(0～54.5):(69～131.7):46:(0～18.4):2.3：1.2：(0～6.9)，但本领域技术人员认为可行的辅料之间的质量比均在本发明的保护范围之内，填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂与矫味剂的质量比并不局限于此，本发明在此不做限定。

本发明提供了一种缬沙坦分散片及其制备方法。在实施例中，我们对不同粒度分布的缬沙坦原料药进行了晶型、粒度分布、堆密度等影响药物理化性质的关键参数进行了平行研究和检测，厘清了缬沙坦的晶型、粒度分布和堆密度之间的关系，为解决缬沙坦分散片的分散均匀性奠定了坚实的理论基础。同时，我们还将同一批号的缬沙坦原料药进行气流粉碎制备成不同粒度分布的缬沙坦原料药进行平行研究，采用相同的处方和相同的湿法制粒工艺做成不同的缬沙坦分散片样品，以分散均均性为考察指标，研究不同粒度分布的缬沙坦原料药对缬沙坦分散片的分散均匀性的影响。由此，我们发现了缬沙坦原料药的粒度分布与缬沙坦分散片的分散均匀性之间的密切关系，结论就是：通过微粉化技术将缬沙坦原料药的粒径分布控制在D90小于75um，尤其是D90小于10um时，效果最好。申请人在改进原料药粒径的同时,还对配方组成进行优选，使得本发明不仅能够消除不同晶型缬沙坦原料药粒度分布的差异，显著提高缬沙坦分散片的分散性，还能够提高缬沙坦分散片的药物溶出度，产品质量不仅可控，而且还得到了显著提升。

附图说明

图1示实施例1提供的微粉前的缬沙坦原料药的粒度分布图谱；

图2示实施例1提供的微粉后的缬沙坦原料药的粒度分布图谱；

图3示实施例1提供的微粉前的缬沙坦原料药的X-衍射图谱；

图4示实施例1提供的微粉后的缬沙坦原料药的X-衍射图谱。

具体实施方式

本发明公开了一种缬沙坦分散片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为在本发明的保护范围内。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦分散片及其制剂、制备方法中所用原料药或辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1不同粒度分布缬沙坦原料药的制备

取干燥后未经粉碎的缬沙坦原料药5公斤，平均分成5份，每份1公斤，分别做以下处理：一份缬沙坦原料药过20目筛，得到缬沙坦原料药A；一份缬沙坦原料药过24目筛，得到缬沙坦原料药B；另外3份缬沙坦原料药置气流粉碎机(型号：QYF-100，生产厂家：昆山市密友粉体设备工程有限公司)分别进行微粉化15分钟、30分钟、1小时，分别得到缬沙坦原料药C、D、E。我们使用马尔文粒度测定仪，以干法分别对以上5种缬沙坦原料药的粒度分布进行检测，同时，也检测其松密度和紧密度，相关参数如表1所示。

表1 5种不同粒度分布缬沙坦原料药的检测结果

实施例2缬沙坦分散片的处方筛选与制备

取经过气流粉碎的缬沙坦原料药E(D90＝7.117um)，分别按表2所列的处方投料，在湿法制粒机中混和5分钟，逐渐加入5％的PVP K30的粘合剂溶液，然后再加入适量的纯化水，制粒约3分钟，直至湿颗粒“手握成团、轻捏即散”，过24目筛网，将湿颗粒置于托盘中，摊成不超过2cm的厚度，于55℃的烘箱中干燥，直至水份不超过3％，收料。烘干的颗粒过20目整粒，与外加的交联聚维酮(PVPP)、微粉硅胶、硬脂酸镁混合15分钟。压片，冲模ф8cm，每片缬沙坦分散片含缬沙坦80mg，硬度控制在5-8公斤。不同处方的缬沙坦分散片的分散均匀性结果如表2所示。

表2 不同处方缬沙坦分散片的分散均匀性结果(单位：克)

以上5个处方使用的缬沙坦原料药均为缬沙坦原料药E，即经过气流粉碎的缬沙坦原料药。我们通过平行研究发现：除了处方2样品的分散均匀性超过3分钟之外，其它4个处方样品的分散均匀性均较好。处方2样品给我们的启示是，当内加的低取代羟丙基纤维素的用量低于69克(30％)时，即使外加18.4克(8％)的交联羧甲基纤维素钠崩解剂，缬沙坦分散片的分散均匀性仍然不合格。这也提示我们，制备缬沙坦分散片时，内加的低取代羟丙基纤维素的用量不能低于69克，即30％。与处方3相比，外加交联聚维酮的效果要远远好于交联羧甲纤维素钠，即使外加交联聚维酮4.6克(2％)，也能满足缬沙坦分散片的分散均匀性的要求。低取代羟丙纤维素市场供应价格约为40元/公斤，而交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的市场供价约为180元/公斤，在保证产品质量的前提下，从成本的角度考虑，内加的崩解剂应优选低取代羟丙纤维素，外加的崩解剂应优选交联聚维酮。

实施例3不同粒度分布的缬沙坦原料药制备缬沙坦分散片

取不同粒度分布的缬沙坦原料药A、B、C、D、E各80g，分别按表3处方6、处方7、处方8、处方9和处方10所列的原辅材料投料，在湿法制粒机中混和5分钟，逐渐加入5％的PVP K30的粘合剂溶液，然后再加入适量的纯化水，制粒约3分钟，直至湿颗粒“手握成团、轻捏即散”，过24目筛网，将湿颗粒置于托盘中，摊成不超过2cm的厚度，于55℃的烘箱中干燥，直至水份不超过3％，收料。烘干的颗粒过20目整粒，与外加的交联聚维酮(PVPP)、微粉硅胶、硬脂酸镁混合15分钟。压片，冲模ф8cm，每片缬沙坦分散片含缬沙坦80mg，硬度控制在5-8公斤。不同处方的缬沙坦分散片的分散均匀性结果如表3所示。

表3 不同粒度缬沙坦原料药制备的缬沙坦分散片的分散均匀性对比研究

(单位：克)

处方5、6、7、8、9所使用的缬沙坦原料药的粒度分布不同，处方相同，工艺也相同，制备了5个不同的样品，研究结果表明：随着缬沙坦原料药粒度分布D90的逐步减小，制备的缬沙坦分散片的分散均匀性明显越来越好。缬沙坦分散片中使用缬沙坦粒度最大的是A，缬沙坦原料药的D90为282.905，制备的处方6样品，在水中3分钟时，仍有2粒未能均匀分散，但是，缬沙坦原料药的粒度分布小于10um，如缬沙坦原料药E，其制备的缬沙坦分散片的分散均匀性非常好，58秒即可以全部分散开。

处方5和处方10使用的是相同的缬沙坦原料药，即粒度分布D90均为10um以下，不同的是，填充剂不是乳糖和淀粉，而是将淀粉更换成微晶纤维素，用量不变，研究结果表明：用微晶纤维素更换淀粉作为填充剂，缬沙坦分散片的分散均匀性更好，因此，处方中填充剂应优选服乳糖和微晶纤维素，而不是乳糖和淀粉联用。

虽然处方3和处方4的片剂分散均匀性也比较好，但是，处方3的关键工艺参数非常窄，对产业化生产不利，处方4崩解剂用量过大，成本更高，均不如处方10的效果好。

实施例4、缬沙坦分散片

缬沙坦原料药           80g

乳糖                   9g

微晶纤维素             32g

低取代羟丙基纤维素     90g

聚维酮K30              2g

交联聚维酮             2g

微粉硅胶               0.5g

硬脂酸镁               0.5g。

实施例5、缬沙坦分散片

缬沙坦原料药           80g

乳糖                   13g

微晶纤维素             36g

低取代羟丙基纤维素     94g

聚维酮K30              6g

交联聚维酮             6g

微粉硅胶               4g

硬脂酸镁               3g。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种缬沙坦分散片，其特征在于，由缬沙坦原料药、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂组成；

所述缬沙坦原料药占缬沙坦分散片的质量百分数为30％～40％，

所述填充剂、崩解剂(内加)、粘合剂、崩解剂(外加)、助流剂、润滑剂、矫味剂的质量比为(0～54.5):(69～131.7):46:(0～18.4):2.3：1.2：(0～6.9)；

其中，所述填充剂除了乳糖之外，至少还包括微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种；

其中，所述崩解剂除了外加的交联聚维酮之外，内加的崩解剂至少还包括低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠；

其中，所述粘合剂选自：聚维酮K30、高取代羟丙基纤维素L型或羟丙甲纤维素中的一种或多种；

其中，所述助流剂选自：微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种；

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁，硬脂富马酸钠中的一种或多种；

其中，所述矫味剂为阿司巴甜、糖精钠中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮，所述粘合剂为聚维酮K30，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述矫味剂为阿司巴甜。

3.根据权利要求1所述的缬沙坦分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮，所述粘合剂为聚维酮K30，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述矫味剂为阿司巴甜。

4.根据权利要求1所述缬沙坦分散片，其特征在于，所述乳糖的用量不能超过填充剂总量的50％。

5.根据权利要求1所述缬沙坦分散片，其特征在于，由以下成分组成：

缬沙坦原料药             80g

乳糖                     9-13g

微晶纤维素或淀粉         32-36g

低取代羟丙基纤维素       90-94g

聚维酮K30                2-6g

交联聚维酮               2-6g

微粉硅胶                 0.5-4g

硬脂酸镁                 0.5-3g。

6.根据权利要求1所述缬沙坦分散片，其特征在于，由以下成分组成：

缬沙坦原料药             80g

乳糖                     11.3g

微晶纤维素               34g

低取代羟丙基纤维素       92g

聚维酮K30                4.6g

交联聚维酮               4.6g

微粉硅胶                 2.3g

硬脂酸镁                 1.2g。

7.根据权利要求1-6任一所述缬沙坦分散片，其特征在于，所述缬沙坦原料药是经过微粉化处理得到的，其粒度分布D90小于75um。

8.根据权利要求1-6任一所述缬沙坦分散片，其特征在于，所述缬沙坦原料药是经过微粉化处理得到的，其粒度分布D90小于10um。

9.权利要求1所述的缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

取微粉后的缬沙坦原料药、填充剂、内加的崩解剂；取粘合剂，置于一定量的纯化水中搅拌溶解，获得粘合剂的水溶液；将缬沙坦原料药、填充剂和内加的崩解剂放入制粒机中搅拌均匀；加入上述配制好的粘合剂水溶液，搅拌，过筛制粒；干燥；整粒；取外加的崩解剂、助流剂、润滑剂及矫味剂；总混；压片。

10.一种缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

取微粉后的缬沙坦原料药80g，乳糖11.3g，微晶纤维素34g，低取代羟丙基纤维素92g，在湿法制粒机中混和5分钟，逐渐加入5％的PVP K30的粘合剂溶液，然后再加入适量的纯化水，制粒3分钟，过24目筛网，将湿颗粒置于托盘中，摊成不超过2cm的厚度，于55℃的烘箱中干燥，直至水份不超过3％，收料，烘干的颗粒过20目整粒，与外加的交联聚维酮4.6g、微粉硅胶2.3g、硬脂酸镁1.2g混合15分钟，压片，冲模ф8cm，即得，

其中，微粉后的缬沙坦原料药粒度分布D90在10um以下。