CN101732270A - 一种缬沙坦的分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种缬沙坦的分散片及其制备方法。由于缬沙坦口服吸收生物利用度较低，用药个体间差异较大，为此本发明提供了一种缬沙坦的分散片，它含有缬沙坦、羟丙基-β-环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。缬沙坦经羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，降低用药个体间差异。

Description

一种缬沙坦的分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种缬沙坦分散片及其制备方法。

背景技术

20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，在药理学上ACE抑制剂具有如下优点：(1)优于一般扩血管药，血压下降时，心、肾血流量不下降；(2)优于钙拮抗剂，不会引起水钠潴留，不加快心率；(3)优于α-阻滞剂，不会引起体位性低血压；(4)优于老一代降压药，无中枢作用；(5)优于硝酸酯类药物，无耐药性，无肝脏首过效应；(6)无停药反跳现象。但是ACE抑制剂存在着不可克服的不良反应，如非剂量相关性的刺激性干咳(5％-20％)，咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。而缬沙坦对ACE没有抑制作用，也无促进缓激肽和P物质生成的作用；因而血管紧张素II受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽。临床试验说明，缬沙坦治疗组干咳发生率(2.6％)显著低于ACE抑制剂治疗组者(7.9％)(p＜0.005)。一项对曾接受ACE抑制剂治疗并发干咳症状的患者进行的临床试验结果表明，服用缬沙坦、噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂者，咳嗽的发生率分别为19.5％和19.0％，与ACE抑制剂组的咳嗽发生率68.5％相比有统计学差异(p＜0.05)，其它与心血管调节密切相关的激素受体或离子通道，缬沙坦不与之结合或阻断。而且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。

分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。

CN101167723A公开了一种缬沙坦的分散片(参见CN 101167723A说明书第2页第5段)，含有治疗有效量的缬沙坦和药用辅料。所述的药用辅料包括崩解剂和稀释剂，其中崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；稀释剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；其中缬沙坦按照100份计，所述的崩解剂用量为2-50份，所述的稀释剂的用量为5-100份。在说明书第6页第1段还提到，在基础舒张压和坐位收缩压降压效果方面，缬沙坦分散片明显优于同剂量的普通片剂。

但是缬沙坦在人体中的口服吸收生物利用度仅为约25％，广泛的范围一般为15-40％，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。缬沙坦的溶解性依赖于PH，缬沙坦在酸性环境中溶解度非常小，但是在胃肠道的中性环境中可溶。缬沙坦的通透性非常低并且也是依赖PH环境的，在胃肠道中，当环境PH从酸性增加到中性时，缬沙坦的通透性降低。由于缬沙坦复杂的生物药剂学性质，研发缬沙坦的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。

羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。

发明内容

为了增加药物的稳定性，进一步提高缬沙坦的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本发明提供了一种缬沙坦的分散片，它含有缬沙坦、羟丙基-β-环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，优选地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇。

缬沙坦在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β-环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。

本发明还对上述组分的含量进行了优选。优选地，上述缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：

缬沙坦100份

填充剂150-250份

崩解剂10-50份

粘合剂250-600份

润滑剂0.2-10份。

进一步优选地，上述缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：

缬沙坦100份

填充剂200份

崩解剂25份

粘合剂500份

润滑剂5份。

再进一步优选地，上述填充剂200份，其中可压性淀粉50份、微晶纤维素50份和甘露醇100份；上述崩解剂25份，其中交联羧甲基纤维素钠25份或低取代羟丙基纤维素25份。

上述崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。

上述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。考虑到淀粉在水中实际上不溶解，优先选择水溶性好的粘合剂，特别是在冷水中有良好溶解度的粘合剂例如低K值的聚乙烯吡咯烷酮，本发明优选质量浓度为2％的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液。

上述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种。令人吃惊地发现，润滑剂可以影响缬沙坦的生物利用度。润滑剂的种类和剂量是对制剂工艺的压制步骤(阻碍颗粒粘在冲压机上)和缬沙坦片剂的稳定性、生物利用度产生影响的最具有决定性的因素之一。增加润滑剂在制剂中的量，可以延迟药物的溶解，使体内药物的吸收更慢。例如硬脂酸镁量过高，片剂硬度将减少，不利于薄膜包衣；过量的润滑剂还会减少溶解性，导致过低的生物利用度。因此本发明润滑剂优选为硬脂酸镁，硬脂酸镁与缬沙坦的重量比优选为0.002-0.1∶1，进一步优选为0.05∶1。

本发明分散片的制备方法为：先用羟丙基-β-环糊精与缬沙坦形成包合物，再将包合物与其他药用辅料按照常规制备分散片的方法制备。本发明根据缬沙坦与羟丙基-β-环糊精的包合实验确定了缬沙坦与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1-5。优选地，缬沙坦与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶2-4，进一步优选地，缬沙坦与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶3。

本发明还提供了一种缬沙坦分散片的制备工艺，具体详述如下：

1、取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时，40-45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。

2、微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素，混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；

3、颗粒在40-70℃干燥4-6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。

本发明通过优选实施例1-8具体描述了缬沙坦分散片及其制备工艺。本发明不仅仅限于该部分的实施例，任何相同功能的辅料的替换、相同或相近辅料重量的改变对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。

本发明还通过实施例9缬沙坦分散片的生物利用度研究，利用现有技术中的缬沙坦分散片作为参比试剂，以健康Beagle犬作为受试动物，试验结果表明本发明提供的缬沙坦分散片较现有技术提供的缬沙坦分散片生物利用度明显提高。并且本发明提供的缬沙坦分散片较现有技术提供的缬沙坦分散片在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P＜0.05)。

总之，本发明提供的缬沙坦分散片与现有技术相比具有如下的优点：

1)提高了生物利用度。本发明提供的缬沙坦分散片(I)与现有技术提供的缬沙坦分散片(II)相比，ln(AUC_0-∞)、lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P＜0.05)，缬沙坦分散片I对缬沙坦分散片II的相对生物利用度为118.83±20.60％，这说明缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，生物利用度明显提高。

2)降低了用药的个体间差异。缬沙坦经羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后极易溶于水，并提高药物的稳定性，降低了缬沙坦生物代谢对PH的依赖性，因此降低了用药的个体间差异，并通过实施例9证实了这一结论。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步阐述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1

缬沙坦            20g

羟丙基-β-环糊精  60g

甘露醇            20g

可压性淀粉        10g

微晶纤维素        10g

交联羧甲基纤维素钠5g

2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 100g

硬脂酸镁                1g

制备工艺：

取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌3小时，45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。

微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；

颗粒在45℃干燥5小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。

实施例2-8缬沙坦分散片

为了叙述的方便，实施例2-8缬沙坦分散片处方见表1。表中，“例2”即表示实施例2的处方，“例3”-“例8”分别表示“实施例3的处方”-“实施例8的处方”。

表1实施例2-8缬沙坦分散片处方

实施例2的缬沙坦分散片的制备工艺：取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌4小时，45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物；

微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；

颗粒在70℃干燥4小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。

实施例3的缬沙坦分散片的制备工艺为：

取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2小时，40℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物；

微晶纤维素过100目筛，将缬沙坦羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；

颗粒在40℃干燥6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。

实施例4-8的缬沙坦分散片的制备工艺同实施例1。

实施例9缬沙坦分散片相对生物利用度研究

1材料与方法

1.1药品与试剂

试验制剂：缬沙坦分散片I，按照本发明实施例1制备，规格80mg/片；参比制剂：缬沙坦分散片II，CN101167723A说明书第6页实施例1，规格80mg/片；缬沙坦对照品：桂林大华药业有限公司，含量99.5％；尼美舒利(内标)：苏州俞氏药业有限公司，含量100.2％；乙腈：TEDIA公司，色谱纯；甲醇：TEDIA公司，色谱纯；乙酸：上海试一化学试剂有限公司，分析纯；多蒸水自制；空白血清：鲁南新药安评中心提供。

1.2仪器和高效液相色谱(HPLC)条件

SPD-10Avp紫外检测器，LC-10ADvp输液泵，均为日本岛津公司生产；N2000色谱数据工作台软件，浙江大学智达信息工程有限公司生产；AT-130柱箱，AUTOSCIENCE公司生产；高速微量离心机，北京医用离心机厂；BT25S电子天平，Sartorius生产。色谱条件：HigginsC₁₈柱，250mm×4.6mm，I.D.5μm，柱温为35℃，流动相：有机相(甲醇∶乙腈400∶275)∶水相(乙酸∶水＝1∶60)∶70∶30，流速1.0ml/min.检测波长225nm，灵敏度0.005AUFS。

1.3样本处理

精密吸取血清0.2ml置于2ml具塞离心管中，精密加入尼美舒利(内标)溶液(22μg/ml)20μl，涡旋1min。精密加入乙腈0.6ml，涡旋2min，16000r/min高速离心10min，取上清液20μl进样。

1.4血清标准曲线的建立

取空白试管分别加入不同量的标准品溶液，用氮气吹干，再加入0.2ml空白血清，使其浓度分别为0.0388、0.097、0.194、0.485、0.97、1.94、3.8μg/ml，按“样本处理”项下操作，记录缬沙坦和内标物的峰面积。以缬沙坦峰面积(Ai)与内标物峰面积(As)的比值(Ai/As)对浓度(X，μg/ml)进行线性回归。

1.5精密度与回收率测定

以空白血清配制低、中、高(0.097、0.485、1.94μg/ml)3个不同浓度的缬沙坦标准系列，每一浓度进行5样本分析，按“样本处理”项下操作，计算日内、日间变异系数，提取回收率，评价方法的精密度和准确度。

1.6受试动物选择

12只健康Beagle雄犬，体重10±1kg；年龄6月龄。全面体格检查均正常，其中包括肺部听诊、肝脾触诊、心电图、心率、血压、肝肾功能、血常规、尿常规等。

1.7试验设计

12只健康Beagle犬随机均分成2组，采用单剂量双周期随机交叉试验设计，两次试验间隔期为1周；每周期给药剂量为80mg；于试验日的前1天晚上开始禁食12h，第2天早晨7时30分开始试验。单剂量空腹给予缬沙坦受试制剂或参比制剂。在给药前及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24h静脉采血3ml。血样经离心取血清，置-20℃冰箱中保存待测。服药2h后自由进水，4h后统一进食。严密观察受试犬不良事件。受试犬在服药后避免剧烈活动。

1.8数据处理及统计学方法

根据所测缬沙坦血药浓度-时间数据，采用DAS 2.0药代动力学程序，计算缬沙坦试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数(Cmax、Tmax用实测值，AUCmax采用梯形法进行计算)，Tmax采用秩和检验，Cmax和AUCmax分别去ln对数后采用t检验，并进行(1～2α)置信区间分析，并评价缬沙坦分散片I对缬沙坦分散片II的生物利用度。

2结果

2.1方法的专属性

本试验建立的缬沙坦HPLC法具有较好的特异性，空白犬血清、对照品、内标及用药后血清在检测范围内无干扰物质，缬沙坦的保留时间约为6.3min，内标的保留时间约为5.3min。

2.2线性范围及最低检测线

缬沙坦血清标准曲线，在0.0388-3.88μg/ml范围内线性良好，其线性回归方程为：Y＝1.0358X+0.0341(n＝5，r＝0.9995)。最低定量浓度为0.0388ml(n＝5，RSD＝13.33％)。

2.3回收率与精密度

血清样品低、中、高(0.097、0.485和1.94μg/ml)3个浓度，日内及日间变异均＜10％，低、中、高3个浓度的平均回收率在89.89％-103.3％(见表1)。

表1缬沙坦的精密度与回收率

2.4药代动力学参数

根据所测缬沙坦血清浓度-时间数据，利用DAS2.0药代动力学程序计算主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC_0-∞和相对生物利用度F(％)(见表2)。

表2缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II的药代动力学参数

T_max经秩和检验差异无统计学意义(P＞0.05)；缬沙坦分散片Tmax、Cmax、AUC_0-∞数值经对数转换，方差分析结果表明，缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，ln(AUC_0-∞)、lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P＜0.05)，缬沙坦分散片I对缬沙坦分散片II的相对生物利用度为118.83±20.60％，这说明缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，生物利用度明显提高。缬沙坦分散片I与缬沙坦分散片II相比，ln(AUC_0-∞)、lnCmax在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P＜0.05)。

由于已经根据以上实施例描述了本发明，任何等同替换对于本领域的技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。

Claims (8)

1.一种缬沙坦分散片，其特征在于它由缬沙坦、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中

所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；

所述的粘合剂选自2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；

所述的崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：

缬沙坦    100份

填充剂    150-250份

崩解剂    10-50份

粘合剂    250-600份

润滑剂    0.2-10份。

3.如权利要求2所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为：

缬沙坦    100份

填充剂    200份

崩解剂    25份

粘合剂    500份

润滑剂    5份。

4.如权利要求1-3任一所述的分散片，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

5.如权利要求1所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1-5。

6.如权利要求5所述的分散片，其特征在于所述的缬沙坦与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶3。

7.一种缬沙坦分散片的制备方法，其特征在于先用羟丙基-β-环糊精与缬沙坦形成包合物，再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加2％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-70℃干燥4-6小时；颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，20目筛整粒，最后压片。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于包合物的制备过程为：取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，缬沙坦过120目筛，溶于适量乙醇，在磁力搅拌下，将缬沙坦的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时，40-45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20Pa，升华干燥24h，得包合物。