CN104031088A - 一种α-氨基烷基膦化物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α-氨基烷基膦化物的合成方法，是在氮气或其它惰性气体氛围中，向反应容器内加入膦氧化物、有机溶剂、胺、二卤甲烷，密闭，在50～120℃下，充分搅拌10～48小时；反应结束后用水或盐的水溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，合并有机层，经干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂和低沸点杂质，粗产品经柱色谱或者GPC分离、纯化、即得。该方法具有工艺简单、高转化率、高选择性、不需要催化剂和添加剂、绿色环保等优点；当采用不同取代基的三级胺做底物时，还可以选择性切断C-N键合成，具有良好的工业应用前景。
Description
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种α-氨基烷基膦化物的合成方法。
【背景技术】
α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦化物和(手性)α-氨基烷基次膦酸酯可视为α-氨基膦酸酯的衍生物，被认为是α-氨基酸的含磷氧化物,特别是手性α-氨基膦酸衍生物比非手性物质具有更强的生物活性,可作为抗生素、除草剂、药理学试剂、酶抑制剂和催化抗体等，最近几年受到了广泛关注。
相对于α-氨基烷基膦酸酯，α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦化物和(手性)α-氨基烷基次膦酸酯的合成方法不多，利用Kabachnik–Fields反应或Pudovik反应方法合成α-氨基烷基次膦酸酯或α-氨基烷基膦化物，需要在微波辅助或强酸碱条件下进行。最近很多课题组已经报道过渡金属催化氧化偶联(CDC)三级胺与含有P-H的化合物，通过三级胺邻位sp3C-H的烷基化制备α-氨基烷基膦酸酯，但该反应不适用于易氧化的H-次膦酸酯和烷基膦化物。(参考文献：Molecules,2012,17；Science,1989,246,917；Bioorg.Med.Chem.,1996,4,1693；Bioorg.Med.Chem.,2008,18,4620；Science,1994,265,234；J.Am.Chem.Soc.,1995,117,10879；Amino Acids.,2010,38,23–30；Chem.Commun.,2009,6023；Chem.Commun.,2009,4124；Russian Journal of General Chemistry,2009,1835.)
针对现有合成工艺的不足，设计开发简便易操作的α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦化物、(手性)α-氨基烷基次膦酸酯的高效合成方法是业界正在探索的难题。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种由膦化物与胺、二卤甲烷三组分偶联高转化率、高产率的合成α-氨基烷基膦化物的方法。
为达到上述目的，本发明提出以下技术方案：
一种α-氨基烷基膦化物的合成方法，包含如下步骤：
在氮气或其它惰性气体氛围中，向反应容器内加入膦氧化物、有机溶剂、胺、二卤甲烷，密闭，在50～120℃下，充分搅拌10～48小时；反应结束后用水或盐的水溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，合并有机层，经干燥剂干燥，减压蒸馏去溶剂和低沸点杂质，粗产品经柱色谱或者GPC分离、纯化、即得具有以下结构式(I)、(II)或(III)的化合物：
其中，所述膦氧化物是选自或
R1、R2是相同或不同的C1～C10的烷基、环烷基或芳基；
R3、R4是相同或不同的H、C2～C8烷基、链烯基、C3～C6环烷基或环烷烃；
R5、R6是相同或不同的C4～C8烷基、环烷基或芳基；
Z1是(-)-薄荷醇基，Z2是苯基或苄基；或，Z1是苯基，Z2是(+)-薄荷醇基。
上述α-氨基烷基膦化物的合成路线图如附图1所示。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述二卤甲烷是选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷中的至少一种。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述胺是一级胺、二级胺或三级胺。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述胺部分选自正丙胺、正丁胺、正辛胺、二正丙胺、二正丁胺、二正辛胺、甲基丁基胺、三乙胺、1-甲基哌嗪、三烯丙基胺、六次甲基四胺、三乙烯二胺、N,N-二甲基正丁胺、N-甲基二乙基胺、N,N-二甲基异丙胺、N,N-二甲基叔丁胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基烯丙胺、N,N-二甲基环己胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述有机溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷中的至少一种。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述H-次膦酸酯或烷基膦化物与胺、二卤甲烷之间的摩尔比为1:[3～5]:[10～30]。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，反应温度50～120℃；反应时间为10～48小时。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述水或盐的水溶液选自碳酸钠、碳酸氢钠、氯化铵或氯化钠的水溶液。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述干燥剂是无水硫酸钠、氯化钙或硫酸镁。
上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述萃取步骤中，萃取剂是选自是乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷，并萃取一至三次。
根据实验结果，本发明所提供的由膦氧化物、胺、二氯甲烷三组分偶联制备α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦氧化物、(手性)α-氨基烷基次膦酸酯的方法，具有工艺简单、高转化率、高选择性、不需要催化剂和添加剂、绿色环保等优点；当采用不同取代基的三级胺做底物时，还可以通过选择性切断C-N键合成。该方法具有良好的工业应用前景。
【附图简要说明】
图1为本发明提供的α-氨基烷基膦化物的合成路径图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：
溶剂的无水无氧处理
所有溶剂都是经过标准的无水无氧处理程序，储存在溶剂储存瓶中。
α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦氧化物、(手性)α-氨基烷基次膦酸酯的制备
参照附图1的合成路径，在惰性氛围中加入溶剂(0.5ml)、含有P-H键的膦氧化物(0.5mmol)、胺(1.5～2.5mmol)、二卤甲烷(5～15mmol)，选择合适的反应温度(50～120℃)，充分搅拌10～48h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用水或盐溶液洗涤，然后用萃取剂萃取，合并有机层，用干燥剂干燥，减压浓缩溶剂，粗产品经柱色谱分离或者GPC纯化得到目标产物。
以下制备例中均按上述合成中所述的步骤制备。
制备例1
(N-辛基)氨基-甲基-丁基基膦氧化物
在惰性气体氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、正辛胺(1.5mmol)、二氯甲烷(7.5mmol)，在75℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用碳酸钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率81％。
制备例2
(N-甲基-N-正丁基)氨基-甲基-丁基基膦氧化物
在氮气气体氛围中加入二甲亚砜(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、甲基正丁基胺(1.5mmol)、二溴甲烷(5.0mmol)，在75℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率80％。
制备例3
(哌啶-1-甲基氨基)-二丁基膦氧化物，
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、1-甲基哌嗪(1.5mmol)、二碘甲烷(7.5mmol)，在75℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用水洗涤，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标 产物，产率85％。
制备例4
(N,N-二烯丙基氨基)-甲基-二丁基膦氧化物
在氮气氛围中加入乙腈(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、三烯丙基胺(2.0mmol)、二溴甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率73％。
制备例5
(N,N-二乙基氨基)-甲基-二丁基膦氧化物
在惰性氛围中加入二甲亚砜(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、三乙胺(2.5mmol)、二氯甲烷(10.0mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用乙醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率95％。
制备例6
((4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲基-二丁基膦氧化物
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、三乙烯二胺(1.5mmol)、二氯甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化钠水溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率81％。
制备例7
(N-甲基-N-正丁基氨基)-甲基-二丁基膦氧化物
在惰性气体氛围中加入1,4-二氧六环(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、N,N-二甲基正丁胺(1.5mmol)、二溴甲烷(10.0mmol)，在80℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品 用GPC纯化得到目标产物，产率93％。
制备例8
(N-甲基N-正辛基氨基)-甲基-二丁基膦氧化物
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、N,N-二甲基正辛胺(1.5mmol)、二碘甲烷(5.0mmol)，在90℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率80％。
制备例9
(N-甲基-N-环己基氨基)-甲基-二丁基膦氧化物
在氮气氛围中加入四氢呋喃(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、N,N-二甲基环己胺(2.0mmol)、二氯甲烷(7.5mmol)，在80℃充分搅拌10h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用碳酸钠水溶液洗涤，然后用三氯甲烷萃取，合并有机层，用无硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率92％。
制备例10
(哌啶-1-甲基)-二丁基膦氧化物
在惰性气体氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、N-甲基哌啶(1.5mmol)、二溴甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌10h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用三氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率80％。
制备例11
(吗啉基-1-甲基)-二丁基膦氧化物
在惰性气体氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二丁基膦氧化物(0.5mmol)、N-甲基吗菲林(1.5mmol)、二氯甲烷(12.5mmol)，在90℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用 GPC纯化得到目标产物，产率89％。
制备例12
(N-甲基-N-正丁基氨基)-甲基-双(4-苯基丁基)膦氧化物
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、双(4-苯基丁基)膦氧化物(0.5mmol)、N,N-二甲基正丁胺(1.5mmol)、二氯甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率91％。
制备例13
(N-甲基-N-正丁基氨基)-甲基-二苯基膦氧化物
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、二苯基膦氧化物(0.5mmol)、N,N-二甲基正丁胺(2.0mmol)、二溴甲烷(5.0mmol)，在90℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率75％。
制备例14
(N-甲基-N-正丁基氨基)-甲基-O-异丙基-苯基-次膦酸酯
在氮气氛围中加入1,4-二氧六环(0.5ml)、O-异丙基-苯基次膦酸酯(0.5mmol)、N,N-二甲基正丁胺(2.0mmol)、二氯甲烷(11.0mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化钠水溶液洗涤，然后用三氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率91％。
制备例15
(R)(N-甲基-N-正丁基氨基)-甲基-(苯基)-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯
在氮气氛围中加入1,4-二氧六环(0.5ml)、SP苯基-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯(0.5mmol)、N,N-二甲基正丁胺(1.5mmol)、二溴甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温 用氯化铵水溶液洗涤，然后用三氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率85％。
制备例16
(R)(N-甲基-N-环己基氨基)-甲基-(苯基)-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯
在氮气氛围中加入1,4-二氧六环(0.5ml)、SP苯基-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯(0.5mmol)、N,N-二甲基环己胺(1.5mmol)、二溴甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率83％。
制备例17
(S)(N-甲基-N-正丁基氨基)-甲基-(苯基)-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、RP苯基-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯(0.5mmol)、N,N-二甲基正丁胺(1.5mmol)、二氯甲烷(15.0mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率90％。
制备例18
(S)(N,N-二乙基氨基)-甲基-(苯基)-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯
在氮气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、RP苯基-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯(0.5mmol)、三乙胺(2.5mmol)、二氯甲烷(15.0mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用氯化铵水溶液洗涤，然后用三氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率93％。
制备例19
(S)(N-甲基-N-苄基氨基)甲基-(苄基)-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基 次膦酸酯
在氮气氛围中加入1,4-二氧六环(0.5ml)、RP苄基-O-(2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基次膦酸酯(0.5mmol)、N,N-二甲基苄胺(1.5mmol)、二碘甲烷(7.5mmol)，在100℃充分搅拌12h使其反应。待反应结束后，冷却至室温用碳酸钠水溶液洗涤，然后用三氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，粗产品用GPC纯化得到目标产物，产率60％。
Claims (10)
1.一种α-氨基烷基膦化物的合成方法，包含如下步骤：
在氮气或其它惰性气体氛围中，向反应容器内加入膦氧化物、有机溶剂、胺、二卤甲烷，密闭，在50～120℃下，充分搅拌10～48小时；反应结束后用水或盐的水溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，合并有机层，经干燥剂干燥，减压蒸馏去溶剂和低沸点杂质，粗产品经柱色谱或者GPC分离、纯化、即得具有以下结构式(I)、(II)或(III)的化合物：
其中，所述膦氧化物是选自或
R1、R2是相同或不同的C1～C10的烷基、环烷基或芳基；
R3、R4是相同或不同的H、C2～C8烷基、链烯基、C3～C6环烷基或环烷烃；
R5、R6是相同或不同的C4～C8烷基、环烷基或芳基；
Z1是(-)-薄荷醇基，Z2是苯基或苄基；或，Z1是苯基，Z2是(+)-薄荷醇基。
2.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述二卤甲烷是选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述胺是一级胺、二级胺或三级胺。
4.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述胺部分选自正丙胺、正丁胺、正辛胺、二正丙胺、二正丁胺、二正辛胺、甲基丁基胺、三乙胺、1-甲基哌嗪、三烯丙基胺、六次甲基四胺、三乙烯二胺、N,N-二甲基正丁胺、N-甲基二乙基胺、N,N-二甲基异丙胺、N,N-二甲基叔丁胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基烯丙胺、N,N-二甲基环己胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。
5.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述H-次膦酸酯或烷基膦化物与胺、二卤甲烷之间的摩尔比为1:[3～5]:[10～30]。
7.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于反应温度50～120℃；反应时间为10～48小时。
8.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述水或盐的水溶液选自碳酸钠、碳酸氢钠、氯化铵或氯化钠的水溶液。
9.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述干燥剂是无水硫酸钠、氯化钙或硫酸镁。
10.根据权利要求1所述的α-氨基烷基膦化物的合成方法，其特征在于，所述萃取步骤中，萃取剂是选自是乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷，并萃取一至三次。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20160420 Termination date: 20200530 |