CN111072596B - 一种哌嗪类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种哌嗪类化合物的制备方法，该制备方法包括：将三乙烯二胺、丁炔二酸酯类化合物溶于溶剂中，加入三级胺盐酸盐后室温下反应3‑5h，旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色哌嗪类化合物。本发明制备方法简单，反应原料简单易得，操作方便，所得到的化合物是一类非常有用的有机中间体并且具有潜在的药用价值，具有多种生物活性。

Description

一种哌嗪类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及哌嗪类化合物的制备方法。
背景技术
哌嗪类化合物是一类非常重要的有机中间体，在药物化学和合成化学领域有着广泛用途。在药物化学中哌嗪衍生物表现出许多生物活性，例如镇静作用(D.I.Bugaenko,M.A.Yurovskaya,A.V.Karchava,Org.Lett.2018,20,6389–6393.)，抗癌(a)K.Ishizumi,A.Kojima,F.Antoku,Chem.Pharm.Bull.1991,39,2288–2300；b)S.Corsano,G.Strappaghetti,A.Codagnone,R.Scapicchi,G.Marucci,Eur.J.Med.Chem.1992,27,545–549；c)S.Ballet,A.Mauborgne,S.Bourgoin,F.Caussade,A.Cloarec,M.Hamon,F.Cesselin,E.Collin,Fundam.Clin.Pharmacol.1997,11,151–199；d)M.Modica,M.Santagati,S.Guccione,F.Russo,A.Cagnotto,M.Goegan,T.Mennini,Eur.J.Med.Chem.2000,35,1065–1079；e)E.J.Warawa,B.M.Migler,C.J.Ohnmacht,A.L.Needles,G.C.Gatos,F.M.McLaren,C.L.Nelson,K.M.Kirkland,J.Med.Chem.2001,44,372–389；f)C.Bharathi,K.J.Prabahar,C.S.Prasad,M.Srinivasa Rao,G.N.Trinadhachary,V.K.Handa,R.Dandala,A.Naidu,Pharmazie 2008,63,14–19；g)Horton,D.A.；Bourne,G.T.；Smythe,M.L.Chem.Rev.2003,103,893–930.)抗精神病(M.Koyioni,M.Manoli,P.A.Koutentis.J.Org.Chem.2016,812,615–631.)等等。在合成领域，以哌嗪为原料出发，可以合成许多重要的化合物(R.Liu,Y.Wang,Y.Weng,C.Yao,Y.Zhang,G.Zhu,X.He,K.Xu,G.Tan.Synlett 2017,28,1083–1086；G.Pandey,S.Koley,R.Talukdar.Org.Lett.2018,20,5861–5865；A.B.Enyong,B.Moasser,J.Org.Chem.2014,79,7553–7563；A.Ying,Z.Li,J.Yang,S.Liu,S.Xu,H.Yan,C.Wu,J.Org.Chem.2014,79,6510–6516；Y.Zhang,V.Cesar,G.Storch,N.Lugan,G.Lavigne,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6482–6486)。
鉴于哌嗪的重要性，相继开发出了多种制备方法。在以三乙烯二胺为原料的合成方法中，通过三乙烯二胺与芳香卤代烷或对甲苯磺酸芳基酯高温环境下与硫化钠、硫代乙酸、硫醇硫酚发生开环反应可以制备γ-硫代哌嗪。该方法需要在很高的温度下进行，且溶剂为沸点较高，不易处理。(a)Q.Zhu,Q.Yuan,M.Chen,M.Guo,H.Huang,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,5101–5105；b)D.I.Bugaenko,M.A.Yurovskaya,A.V.Karchava,J.Org.Chem.2017,82,2136–2149；c)D.I.Bugaenko,M.A.Yurovskaya,A.V.Karchava,Org.Lett.2018,20,6389–6393；d)G.Min,J.Seo,and H.M.Ko,J.Org.Chem.2018,83,8417-8425.)。以三乙烯二胺与氯代噻二唑为原料，在亲核试剂的存在下也可以实现γ-氯代哌嗪的合成，然而氯代噻二唑原料的合成较为复杂，原料不易得到，影响了此方法的普遍性和制备成本。(M.Koyioni,M.Manoli,P.A.Koutentis,J.Org.Chem.2016,812,615–631.)。
通过以上可知，已报道的以三乙烯二胺为原料合成哌嗪类化合物的方法都是在苛刻的反应条件或以较为复杂的原料来合成哌嗪类化合物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种原料简单易得，且不需要繁琐的操作、适合大规模制备的一种哌嗪类化合物的制备方法。
本发明提供的一种哌嗪类化合物的制备方法，该方法采用简单易得的丁炔二酸酯类化合物、三乙烯二胺和三级胺盐酸盐为原料，在非过渡金属和敞口及较为温和的条件下有效合成哌嗪类化合物。具体技术方案包括：
一种哌嗪类化合物的制备方法，包括：
将三乙烯二胺、丁炔二酸酯类化合物溶于溶剂中，加入三级胺盐酸盐后室温下反应3-5h，旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色哌嗪类化合物；
所述的三乙烯二胺、丁炔二酸酯类化合物、三级胺盐酸盐的摩尔比为1：1：1；
所述的丁炔二酸酯类化合物的结构式为式2，所述的的三乙烯二胺结构式为式3，所述的哌嗪类化合物的结构式为式1；
Figure BDA0002338199860000021
Figure BDA0002338199860000031
上述反应式中：
R1，R2表示具有1～15个碳原子的烷基或芳基，其中的芳基为在其邻间对位含有烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基的芳基；芳基可以是骈环；R1、R2为相同或不同。
其中所述的烷基是指具有1～15个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。优选具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1～8个碳原子的直链或支链烷基。
所述的环烷基是指具有3～15个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
所述的环烷基烷基是指具有4～15个碳原子的环状烷基烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基。
所述的芳基是指具有6～15个碳原子的芳基。优选为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、取代萘基以及多烷基取代苯基、多卤素取代苯基和烷基、卤素、羟基、烷氧基随机组合多取代的苯基等。
所述的芳烷基是指具有7～15个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、取代萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基等。
所述的芳氧基是指具有7～15个碳原子的芳氧基。优选为苯氧基、邻甲基苯氧基、间甲基苯氧基、对甲基苯氧基、邻甲氧基苯氧基、间甲氧基苯氧基、对甲氧基苯氧基、邻氟苯氧基、间氟苯氧基、对氟苯氧基、邻氯苯氧基、间氯苯氧基、对氯苯氧基、邻硝基苯氧基、间硝基苯氧基、对硝基苯氧基、邻氰基苯氧基、间氰基苯氧基、对氰基苯氧基、联苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、取代萘氧基、苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯戊氧基等。
当R1和R2相同时，优选的R1＝R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苯甲基、邻甲基苯甲基、间甲基苯甲基、对甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、间甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻氟苯甲基、间氟苯甲基、对氟苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对氯苯甲基、邻硝基苯甲基、间硝基苯甲基、对硝基苯甲基、邻氰基苯甲基、间氰基苯甲基、对氰基苯甲基、联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯甲基、苯乙基、苯丙基。
当R1和R2不同时，优选的R1代表异丙基、叔丁基，R2代表甲基；R1代表异丙基，R2代表异丁基。由于非对称丁炔二酸酯制备分离较难，所以当R1和R2不同时，底物范围较小。
所制备的哌嗪类化合物，例如
1aa：R1＝R2＝Me；
1bb：R1＝R2＝Et；
1cc：R1＝R2＝iPr；
1dd：R1＝R2＝tBu；
1ee：R1＝R2＝Cyclopentyl；
1ff：R1＝R2＝4-Methylcyclohexyl；
1gg：R1＝R2＝Ph；
1hh：R1＝R2＝p-Tolyl；
1ii：R1＝R2＝4-Methoxyphenyl；
1ac:R1＝Me,R2＝iPr；
1ad:R1＝Me,R2＝tBu；
1bf:R1＝iBu,R2＝iPr；
上述的制备方法，所述的三级胺盐酸盐优选为三乙胺盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙烯二胺盐酸盐以及它们的混合物。上述的制备方法，所述的哌嗪类化合物的制备方法，所述的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混和物。
本发明哌嗪类化合物的制备方法的优点和积极效果：
本发明提供的制备方法，以简单易得的丁炔二酸酯类化合物、三乙烯二胺和三级胺盐酸盐为原料，其可以通过公开的商业市场渠道购买到。该方法操作简单，合成路线短，可以用于合成含有结构多样性的哌嗪类化合物，对于含有哌嗪骨架的化合物的合成及应用具有十分重要的意义。
本发明制备方法制备的哌嗪类化合物是一类非常重要的有机中间体，在药物化学和合成化学领域有着广泛用途，并表现出多种生物活性，如可作为镇静剂、抗癌、抗非典型精神病的药物等。
附图说明
图1是本发明哌嗪类化合物的制备方法的反应方程式。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。
本发明哌嗪类化合物的制备方法是将三乙烯二胺、丁炔二酸酯类化合物溶于溶剂中，加入三级胺盐酸盐后室温下反应3-5h，旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色哌嗪类化合物，反应结构式如图1所示；其中原料丁炔二酸酯原料可直接购买或按照文献方法制备，原料三乙烯二胺、三级胺盐酸盐可直接购买。
实施例一
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二甲酯1aa
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二甲酯(284mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体407mg,产率70％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.76(s,1H),3.83(s,3H),3.72(s,3H),3.64(t,J＝7.4Hz,2H),3.36(t,J＝5.2Hz,4H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.46(t,J＝5.2Hz,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,164.8,155.1,89.6,57.1,52.3,52.1,52.0,49.7,39.5。
实施例二
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二乙酯1bb
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二乙酯(340mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体414mg,产率65％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),4.17(q,J＝11.9Hz,4H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.3Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.3Hz,4H),1.28(t,J＝9.6Hz,3H),1.25(t,J＝9.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.0,166.1,152.1,93.8,61.5,61.1,57.1,52.3,49.7,39.5,14.7。
实施例三
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二异丙酯1cc
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二异丙酯(396mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体416mg,产率60％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(s,1H),4.86(hept,J＝11.2Hz,2H),3.63(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.3Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.3Hz,4H),1.11(d,J＝11.2Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.7,163.5,148.8,98.3,70.7,69.7,57.1,52.3,49.7,39.5,22.6。
实施例四
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二叔丁酯1dd
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二叔丁酯(452mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体381mg,产率51％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.3Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.4Hz,4H),1.42(s,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.9,166.0,146.3,102.0,82.4,82.0,57.1,52.3,49.7,39.5,28.3。
实施例五
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二环戊酯1ee
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二环戊酯(500mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体517mg,产率65％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),5.06–4.56(m,2H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.0Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.0Hz,4H),2.07–1.84(m,4H),1.79–1.45(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.5,164.9,148.8,98.3,81.0,79.6,57.1,52.3,49.7,39.6,33.7,24.1。
实施例六
双(4-甲基环己基)2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸酯1ff
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二-4-甲基环己酯(712mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体519mg,产率57％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(s,1H),4.57–4.44(m,2H),3.64(t,J＝14.6Hz,2H),3.35(t,J＝10.3Hz,4H),2.68(t,J＝14.6Hz,2H),2.45(t,J＝10.3Hz,4H),1.94(dt,J＝14.6,11.8Hz,4H),1.70(dt,J＝15.6,11.7Hz,4H),1.44–1.25(m,2H),1.20(dt,J＝14.6,11.8Hz,4H),0.96(dt,J＝15.6,11.7Hz,4H),0.88(d,J＝12.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.8,165.9,148.8,98.3,74.5,73.3,57.1,52.3,49.7,39.6,32.5,32.3,29.2,21.9。
实施例七
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二苯酯1gg
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二苯酯(533mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体440mg,产率53％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.36(m,4H),7.34–7.21(m,6H),5.81(s,1H),3.67(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.3Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.3Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.1,163.2,154.8,151.3，151.2,129.9,129.7,125.6,122.1,121.6,101.2,57.1,52.3,49.7,39.5。
实施例八
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸二对甲苯酯1hh
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二-4-甲基苯酯(588mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体514mg,产率58％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.11(m,8H),5.79(s,1H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.0Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.0Hz,4H),2.25(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,163.2,155.0,150.1,149.7,134.2,129.6,129.5,121.3,121.3,101.3,57.1,52.3,49.7,39.6,21.2。
实施例九
双(4-甲氧基苯基)2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸酯1ii
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)丁炔二酸二-4-甲氧基苯酯(652mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色液体580mg,产率61％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.12(m,4H),7.04–6.93(m,4H),5.79(s,1H),3.79(s,6H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.0Hz,4H),2.67(t,J＝14.7Hz,2H),2.46(t,J＝10.0Hz,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.2,163.2,156.8,155.0,145.1,145.1,123.4,123.1,114.8,114.6,101.3,57.1,56.1,52.3,49.6,39.5。
实施例十
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸-4-异丙基-1-甲酯1ac
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)1-异丙基-4-甲基丁-2-炔基酯(340mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到主要产物为棕色液体，459mg,产率72％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),4.87(hept,J＝11.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.3Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.3Hz,4H),1.11(d,J＝11.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.8,163.5,154.0,90.7,69.7,57.1,52.3,52.1,49.7,39.6,22.6。
实施例十一
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸-4-叔丁基-1-甲酯1ad
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)4-甲基丁-2-炔基-1-叔丁基(388mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到主要产物为棕色液体，460mg,产率69％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),3.71(s,3H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.3Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.3Hz,4H),1.42(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.0,164.8,153.4,91.7,82.0,57.1,52.3,52.1,49.7,39.6,28.3。
实施例十二
2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)马来酸-4-异丙基-1-异丁酯1bf
将三乙烯二胺(224mg,2.0mmol)1-异丁基-4-异丙基丁-2-炔二酸酯(424mg,2.0mmol)加入50mL圆底烧瓶并溶于20mL市售的溶剂二氯甲烷中，加入三乙胺盐酸盐(202mg,2.0mmol)后室温反应4h。旋除溶剂后经硅胶柱分离得到主要产物为棕色液体，475mg,产率66％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),4.87(hept,J＝11.3Hz,1H),3.77(d,J＝14.0Hz,2H),3.64(t,J＝14.8Hz,2H),3.36(t,J＝10.0Hz,4H),2.67(t,J＝14.8Hz,2H),2.46(t,J＝10.0Hz,4H),1.90–1.64(m,1H),1.11(d,J＝11.2Hz,6H),0.77(d,J＝12.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.6,163.5,151.3,94.7,72.5,69.7,57.1,52.3,49.7,39.6,27.8,22.6,19.7。

Claims (5)

1.一种哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将三乙烯二胺、丁炔二酸酯类化合物溶于溶剂中，加入三级胺盐酸盐后室温下反应3-5h，旋除溶剂后经硅胶柱分离得到棕色哌嗪类化合物；所述的三乙烯二胺、丁炔二酸酯类化合物、三乙胺盐酸盐的摩尔比为1：1：1；所述的三乙胺盐酸盐为三乙胺盐酸盐、三甲胺盐酸盐或三乙烯二胺盐酸盐；所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混和物；
所述的丁炔二酸酯类化合物的结构式为式2，所述的的三乙烯二胺结构式为式3，所述的哌嗪类化合物的结构式为式1；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：R1、R2为具有1～15个碳原子的烷基,或者R1、R2为具有1～15个碳原子的芳基,或者R1、R2为具有1～15个碳原子的取代芳基，其中的取代芳基为在其邻间对位含有烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、氟、氯、溴、氰基和硝基的取代芳基,或芳基骈环芳基；R1和R2为相同或不同。
2.如权利要求1所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1、R2是指具有1～12个碳原子的直链或支链烷基。
3.如权利要求1所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的环烷基为具有3～15个碳原子的环烷基。
4.如权利要求1所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的环烷基烷基是具有4～15个碳原子的环状烷基烷基。
5.如权利要求1所述的哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的芳氧基是具有7～15个碳原子的芳氧基。
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