CN104024218A - 用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法 - Google Patents

用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的新方法，所述方法包括通过使用钌络合物作为催化剂进行β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原反应。

Description

用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的新方法，所述方法包括通过使用钌络合物作为催化剂进行β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原反应。
背景技术
光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯作为神经酰胺的合成中间体是重要的，该神经酰胺是角质层润湿作用的关键分子，并且是不仅可以用作药物以及类似物的中间体，而且可以用作用于生产化学工业以及类似工业中所必需的功能材料以及类似物的重要中间体的化合物。为此，迄今为止，生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法已经被研究和报告(见JP-H06-080617A或WO2008/041571A)。
JP-H06-080617A公开了一种方法，其中通过使用钌-光学活性膦络合物的催化不对称氢化反应选择性地合成了光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的顺式异构体，并且此外β-位的羟基被光学反转以得到反式异构体。
WO2008/041571A公开了一种方法，其中通过使用钌-光学活性的二胺络合物进行催化不对称氢转移反应选择性地得到了反式异构体。
同时，包括不对称还原的多种不对称反应已经被开发，并且多种不对称反应已经被报告，其中具有光学活性膦配体的不对称金属络合物被使用。此外，例如很多报告指出其中光学活性的氮化合物与过渡金属如钌、铑或铱络合的络合物作为用于不对称合成反应的催化剂具有优良的性能(见Chem Rev.，(1992)，1051页；J.Am.Chem.Soc.，117(1995)，7562页；J.Am.Chem.Soc.，118(1996)，2521页；和J.Am.Chem.Soc.，118(1996)，4916页)。
发明概述
然而，基于目前所报告的任何一种方法，在光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的生产中，多步之后才得到光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯。另外，即使当所述酯可以通过利用不对称还原反应被一步生产时，该生产具有此类问题：长的反应时间是必需的；立体选择性是低的；并且反应所需的大量的催化剂使得除去催化剂的操作变复杂。具体地，在专利文献1中公开的方法需要额外的步骤，因为顺式异构体被首先选择性地得到，且β位的羟基必须被光学反转以得到反式异构体。此外，虽然在专利文献2所公开的方法中反式异构体可以选择性地得到，但是在这种方法中的反应所需要的时间长达几天，并且如果反应时间被缩短，催化剂的量就增加。因此，从工业的角度看，该方法是不利的。
本发明的一个目的是要解决这些问题。
为了解决上述问题，本发明人进行了认真的研究。结果，本发明人已经发现，使用以下的钌络合物作为催化剂，使得通过β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原、在温和条件下、以反式异构体选择性的方式有效地生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯成为可能。具体地，钌络合物使得芳族化合物(芳烃)部分被配位到钌原子，而且杂原子如氧原子或硫原子被引入到连接芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分的链部分，或芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分通过碳链彼此连接。此外，钌络合物具有三齿配体，其中的二胺配体中的两个氮原子通过共价键或配位键被键合到钌原子，并且其中与二胺相连接的芳族化合物(芳烃)部分也配位到钌原子上。另外，在钌络合物中，杂原子如氧原子或硫原子被引入到连接芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分的链部分，或连接芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分的链部分通过碳链彼此连接。这个发现导致了本发明的完成。
具体地，本发明包含以下内容。
(1)一种用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法，包括在钌络合物和氢供体的存在下进行β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原反应，其中
所述钌络合物由以下通式(1)或(1)’表示：
(其中
R1代表具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、10-樟脑基、可以被一个或两个具有1到10个碳原子的烷基取代的氨基、或芳基(条件是该芳基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、卤素原子、氰基(-CN)、氨基、烷基氨基(-NR20R21)、5元或6元的环状氨基、酰胺基(-NH-CO-R20)、羟基、烷氧基(-OR20)、酰基(-CO-R20)、羧基、烷氧羰基(-COOR20)、苯氧羰基、巯基、烷基硫代基团(-SR20)、甲硅烷基(-SiR20R21R22)和硝基(-NO2)中的一个或多个取代)；
R20、R21和R22各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基，或具有3到10个碳原子的环烷基；
Y代表氢原子；
X代表三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氢原子、或卤素原子；
Qθ代表抗衡阴离子；
j和k各自代表0或1，条件是j+k＝1的情况被排除；
R2和R3各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、苯基(条件是该苯基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的烷氧基和卤素原子中的一个或多个取代)、或具有3到8个碳原子的环烷基，或者R2和R3可以一起形成环；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基或具有1到10个碳原子的烷氧基；
R16、R17、R18和R19各自独立地代表氢原子、羟基、具有1到10个碳原子的烷基或具有1到10个碳原子的烷氧基，或者R16、R17与R16和R17所键合的碳原子和/或R18、R19与R18和R19所键合的碳原子可以形成羰基；
Z代表氧原子、硫原子、或亚甲基；
n1代表1或2，并且n2代表1到3中的任意整数，并且
每个*表示不对称碳原子(条件是当R2和/或R3是氢原子时，该氢原子所键合的碳原子不是不对称碳原子))，
所述β-酮基-α-氨基羧酸酯由以下通式(2)表示：
(其中
R23代表具有11到21个碳原子并且可以被一个或多个羟基取代的烃基；
R24代表氢原子或具有1到10个碳原子的烃基；并且
R25和R26可以相同或不同，各自代表氢原子、具有1到10个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的烷基、具有1到24个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的酰基、或氨基保护基团，或者R25和R26可以与邻近的氮原子一起形成可以被一个或多个羟基取代的杂环)，并且
所述光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯由以下通式(3)或(4)表示：
(其中
每个*表示不对称碳原子，并且
R23、R24、R25和R26与以上所描述的那些相同)。
在一个优选的实施方案中，光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的主要产物是由通式(4)代表的(2R，3R)异构体，
形成比(2R，3R)异构体：(2S，3R)异构体是85∶15到100∶0；并且
反应在10小时的反应时间内完成。
在另一优选实施方案中，光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的主要产物是由通式(4)代表的(2R，3R)异构体，
形成比(2R，3R)异构体：(2S，3R)异构体是85∶15到100∶0；并且
当由通式(1)代表的钌络合物与由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯的摩尔比为1/500至1/10000时，反应在20小时的反应时间内完成。
本发明提供了一种用于通过简单步骤和低成本生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法，光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯作为神经酰胺、药物、农用化学品以及类似物的合成中间体是重要的。
本发明的钌络合物具有被引入到连接芳族化合物(芳烃)部分和与钌络合的二胺部分的链部分的杂原子，具有极高的催化活性，并且作为各种氢化作用如酯基团的还原的催化剂是有用的。此外，本发明的钌络合物具有光学活性的配体，并且因此能够实现优良的立体选择性和高的对映体过量。在用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法中本发明的该钌络合物的使用使得比常规情况更简便地和高效地以高光学纯度和以高收率来合成光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的反式异构体成为可能。
实施方案的描述
在下文中，本发明将被进一步地详细描述。
在本发明中，光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯是通过在钌络合物和氢供体的存在下进行β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原反应来生产的，其中
所述钌络合物由以下通式(1)或(1)’表示：
(其中
R1代表具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、10-樟脑基、可以被一个或两个具有1到10个碳原子的烷基取代的氨基、或芳基(条件是该芳基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、卤素原子、氰基(-CN)、氨基、烷基氨基(-NR20R21)、5元或6元的环状氨基、酰胺基(-NH-CO-R20)、羟基、烷氧基(-OR20)、酰基(-CO-R20)、羧基、烷氧羰基(-COOR20)、苯氧羰基、巯基、烷基硫代基团(-SR20)、甲硅烷基(-SiR20R21R22)和硝基(-NO2)中的一个或多个取代)；
R20、R21和R22各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基，或具有3到10个碳原子的环烷基；
Y代表氢原子；
X代表三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氢原子、或卤素原子；
Qθ代表抗衡阴离子；
j和k各自代表0或1，条件是j+k＝1的情况被排除；
R2和R3各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、苯基(条件是该苯基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的烷氧基和卤素原子中的一个或多个取代)、或具有3到8个碳原子的环烷基，或者R2和R3可以一起形成环；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基或具有1到10个碳原子的烷氧基；
R16、R17、R18和R19各自独立地代表氢原子、羟基、具有1到10个碳原子的烷基或具有1到10个碳原子的烷氧基，或者R16、R17与R16和R17所键合的碳原子和/或R18、R19与R18和R19所键合的碳原子可以形成羰基；
Z代表氧原子、硫原子、或亚甲基；
n1代表1或2，并且n2代表1到3中的任意整数，并且
每个*表示不对称碳原子(条件是当R2和/或R3是氢原子时，该氢原子所键合的碳原子不是不对称碳原子))，
所述β-酮基-α-氨基羧酸酯由以下通式(2)表示：
(其中
R23代表具有11到21个碳原子并且可以被一个或多个羟基取代的烃基；
R24代表氢原子或具有1到10个碳原子的烃基；并且
R25和R26可以相同或不同，各自代表氢原子、具有1到10个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的烷基、具有1到24个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的酰基、或氨基保护基团，或者R25和R26可以与邻近的氮原子一起形成可以被一个或多个羟基取代的杂环)，并且
所述光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯由以下通式(3)或(4)表示：
(其中
每个*表示不对称碳原子，并且
R23、R24、R25和R26与以上所描述的那些相同)。
在下文中，首先描述了由通式(1)代表的钌络合物以及用于合成钌络合物的方法。随后，给出了由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯和由通式(3)和(4)代表的β-羟基-α-氨基羧酸酯的描述。然后，给出了通过使用由通式(1)代表的钌络合物作为催化剂进行由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原反应来生产由通式(3)和(4)代表的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法的描述。
＜钌络合物＞
由通式(1)代表的钌络合物使得芳族化合物(芳烃)部分被配位到钌原子，而且杂原子如氧原子或硫原子被引入到连接芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分的链部分，或芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分通过碳链彼此连接。
此外，由通式(1)代表的钌络合物具有三齿配体，其中的二胺配体中的两个氮原子通过共价键或配位键被键合到钌原子，并且其中与二胺相连接的芳族化合物(芳烃)部分也配位到钌原子上。另外，在钌络合物中，杂原子如氧原子或硫原子被引入到连接芳族化合物(芳烃)部分和二胺部分的链部分。
通式(1)中的每个符号*表示该符号*连接的碳原子可能是不对称碳原子。当该碳原子是不对称碳原子时，依据该不对称碳原子，所述钌络合物可能是光学活性的化合物、光学活性的化合物的混合物、或外消旋混合物(包括外消旋化合物)。在本发明的优选模式中，当这些碳原子中的任何一个是不对称碳原子时，所述钌络合物是光学活性的化合物。
然而，如同稍后所描述的，当R2和/或R3是氢原子时，该氢原子所键合的碳原子不是不对称碳原子。
在本发明的通式(1)中，R1代表：
具有1到10个碳原子的烷基；
具有1到10个碳原子的卤代烷基；
10-樟脑基；
可以被一个或两个具有1到10个碳原子的烷基取代的氨基；或
芳基(条件是该芳基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、卤素原子、氰基(-CN)、氨基、烷基氨基(-NR20R21)、5元或6元的环状氨基、酰胺基(-NH-CO-R20)、羟基、烷氧基(-OR20)、酰基(-CO-R20)、羧基、烷氧羰基(-COOR20)、苯氧羰基、巯基、烷基硫代基团(-SR20)、甲硅烷基(-SiR20R21R22)和硝基(-NO2)中的一个或多个取代)。
在本发明的通式(1)中，由R1代表的具有1到10个碳原子的烷基的实例包括具有1到10个碳原子并且优选地1到5个碳原子的直链的或支链的烷基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基以及类似基团。
在本发明的通式(1)中，由R1代表的具有1到10个碳原子的卤代烷基的实例包括与以上所描述的直链的或支链的烷基相同的具有1到10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和正己基，除了该烷基被一个或多个卤素原子例如氟原子、氯原子和溴原子取代之外。卤代烷基的实例包括全氟烷基例如三氟甲基、五氟乙基和七氟丙基。
在本发明的通式(1)中，由R1代表的具有1到10个碳原子并且可以被包括在氨基中的烷基的实例包括具有1到10个碳原子并且优选地1到5个碳原子的直链的或支链的烷基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在本发明的通式(1)中，芳基(条件是该芳基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、卤素原子、氰基(-CN)、氨基、烷基氨基(-NR20R21)、5元或6元的环状氨基、酰胺基(-NH-CO-R20)、羟基、烷氧基(-OR20)、酰基(-CO-R20)、羧基、烷氧羰基(-COOR20)、苯氧羰基、巯基、烷基硫代基团(-SR20)、甲硅烷基(-SiR20R21R22)和硝基(-NO2)中的一个或多个取代)的实例包括具有1到20个碳原子并且优选地6到12个碳原子的单环的、多环的、或稠环的芳基，例如苯基和萘基。
芳基的实例包括苯基、邻甲苯基、间甲苯基和对甲苯基、邻乙苯基、间乙苯基和对乙苯基、邻异丙基苯基、间异丙基苯基和对异丙基苯基、邻叔丁基苯基、间叔丁基苯基和对叔丁基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二甲苯基、2，4，6-三异丙基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基和对三氟甲基苯基、邻、间和对氟苯基、邻、间和对氯苯基、五氟苯基以及类似基团。
要注意的是，R20、R21和R22各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基。R20、R21和R22稍后被描述。
在下文中给出了可以被选作芳基中的取代基的具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、卤素原子、烷基氨基(-NR20R21)、5元或6元的环状氨基、酰胺基(-NH-CO-R20)、烷氧基(-OR20)、酰基(-CO-R20)、烷氧羰基(-COOR20)、烷基硫代基团(-SR20)和甲硅烷基(-SiR20R21R22)的进一步的描述。
可以被选作芳基中的取代基的具有1到10个碳原子的烷基的实例包括以上所描述的烷基。可以被选作芳基中的取代基的具有1到10个碳原子的卤代烷基的实例包括以上所描述的卤代烷基，并且其中的一个实例是全氟烷基。
可以被选作芳基中的取代基的卤素原子的实例包括氟原子、氯原子以及类似原子。
可以被选作芳基中的取代基并且由-NR20R21(其中R20和R21各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的烷基氨基的实例包括单烷基氨基和二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二异丙基氨基和N-环己基氨基。
可以被选作芳基中的取代基的五元或六元的环状氨基的实例包括具有一个或两个氮原子的五元或六元的不饱和的或饱和的杂环基团，例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
可以被选作芳基中的取代基并且由-NH-CO-R20(其中R20代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的酰基氨基的实例包括甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、新戊酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基以及类似基团。
可以被选作芳基中的取代基并且由-OR20(其中R20代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、5-甲基戊氧基、环己氧基以及类似基团。
可以被选作芳基中的取代基并且由-CO-R20(其中R20代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、戊酰基、己酰基以及类似基团。
可以被选作芳基中的取代基并且由-COOR20(其中R20代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、2-乙基己氧羰基以及类似基团。
可以被选作芳基中的取代基并且由-SR20(其中R20代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的烷基硫代基团的实例包括甲基硫代基团、乙基硫代基团、正丙基硫代基团、异丙基硫代基团、正丁基硫代基团、仲丁基硫代基团、异丁基硫代基团、叔丁基硫代基团、戊基硫代基团、己基硫代基团、环己基硫代基团以及类似基团。
可以被选作芳基中的取代基并且由-SiR20R21R22(其中R20、R21和R22各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、或具有3到10个碳原子的环烷基)代表的甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基以及类似基团。
这里，在每个以上所描述的R20、R21和R22的定义中的具有1到10个碳原子的烷基的实例包括以上所描述的烷基。在每个以上所描述的R20、R21和R22的定义中的具有3到10个碳原子的环烷基的实例包括具有3到10个碳原子的单环的、多环的、或稠环的、饱和的或不饱和的3到7元的环烷基。
在本发明的通式(1)中，Y代表氢原子，并且X代表三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氢原子、卤素原子，并且优选卤素原子。X的具体的优选的实例是氯原子。
式(1)’中的Qθ代表抗衡阴离子。抗衡阴离子的具体实例包括硼酸盐离子例如四氟硼酸盐离子(BF4 -)、四苯基硼酸盐离子(B(C6F5)4 -)和BArF离子(B(3，5-(CF3)2C6F3)4 -)，以及诸如SbF6 -、CF3COO-、CH3COO-、PF6 -、NO3 -、ClO4 -、SCN-、OCN-、ReO4 -和MoO4 -的离子。
由通式(1)中Y和X中的每个代表的氢原子不仅可以是普通的氢原子，而且可以是氢的同位素原子。优选的同位素原子是氘原子。
在通式(1)中，k和j各自代表0或1的整数，条件是j+k＝1的情况被排除。换句话说，当k是1时，j也是1，反之当k是0时，j也是0。
同时，本发明的通式(1)中的R2和R3各自独立地代表：
氢原子；
具有1到10个碳原子的烷基；
苯基(条件是该苯基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的烷氧基和卤素原子中的一个或多个取代)；或
具有3到8个碳原子的环烷基。
可选择地，R2和R3可以一起形成环。
由本发明的通式(1)中的R2和R3中的每个代表的具有1到10个碳原子的烷基的实例包括具有1到10个碳原子并且优选地1到5个碳原子的直链的或支链的烷基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基以及类似基团。
由本发明的通式(1)中的R2和R3中的每个代表的苯基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的烷氧基和卤素原子中的一个或多个取代。具有1到10个碳原子的烷基的实例包括以上所描述的烷基。具有1到10个碳原子的烷氧基的实例包括具有1到10个碳原子并且优选地1到5个碳原子的直链的或支链的烷氧基。烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基以及类似基团。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。
由本发明的通式(1)中的R2和R3中的每个代表的具有3到8个碳原子的环烷基的实例包括具有3到8个碳原子且优选5到8个碳原子的单环的、多环的、或交联的环烷基。环烷基的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基以及类似基团。这些环烷基可以被烷基或类似基团取代，例如甲基、异丙基和叔丁基。
此外，当本发明通式(1)中的R2和R3一起形成环时，R2和R3一起代表具有2到10个碳原子并且优选3到10个碳原子的直链的或支链的烯烃基团，并且该烯烃基团与邻近的碳原子一起形成4到8元的，优选5到8元的环烷烃环。环烷烃环的优选实例包括环戊烷环、环己烷环和环庚烷环。这些环可以具有作为取代基的烷基以及类似基团，例如甲基、异丙基和叔丁基。
在本发明中，由通式(1)代表的芳烃部分中的R11、R12、R13、R14和R15各自独立地代表
氢原子；
具有1到10个碳原子的烷基；或
具有1到10个碳原子的烷氧基。
具有1到10个碳原子的烷基的实例包括以上所描述的烷基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基以及类似基团。
具有1到10个碳原子的烷氧基的实例包括以上所描述的直链的或支链的烷氧基。烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基以及类似基团。
代表被引入到通式(1)中连接芳烃部分和二胺部分的链部分中的碳原子的取代基的R16、R17、R18和R19各自独立地代表：
氢原子；
羟基；
具有1到10个碳原子的烷基；或
具有1到10个碳原子的烷氧基。
具有1到10个碳原子的烷基的实例包括以上所描述的烷基。烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基以及类似基团。
具有1到10个碳原子的烷氧基的实例包括以上所描述的直链的或支链的烷氧基。烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基以及类似基团。
-(-C(R16)R17-)n1-基团的优选实例包括-CH2-基团、-CH(CH3)-基团、-CO-基团以及类似基团，但是-(-C(R16)R17-)n1-基团不限定于这些基团。
-(-C(R18)R19-)n2-基团的优选实例包括-CH2-基团、-CH(CH3)-基团、-CO-基团以及类似基团，但是-(-C(R18)R19-)n2-基团不限定于这些基团。
通式(1)中的Z是氧原子(-O-)、硫原子(-S-)或亚甲基(-CH2-)。
此外，n1代表1或2，并且优选1，而n2代表1到3的任一整数，并且优选2。
＜用于合成钌络合物的方法＞
以上所描述的钌络合物可以例如通过以下方案1所示的方法来合成：
方案1
在方案1中，R1、R2、R3、R11到R15、和R16到R19代表以上所描述的取代基，Y代表氢原子或氘原子，且Z代表氧原子、硫原子或亚甲基。在钌芳烃二聚体(a)中，W代表卤素原子、可以被一个或更多卤素原子取代的烷基磺酰氧基、或可以被烷烃取代的芳烃磺酰氧基，并且V代表卤素原子。n1代表1或2，且n2代表1到3的任一整数。
正如方案1所显示的，通过在适当的碱的存在下，使芳烃上取代基的末端处具有卤素原子或类似物的钌芳烃二聚体(a)与没有键合磺酰基的氮原子所键合的链部分的末端处具有羟基或巯基的二胺(b)进行反应而与络合反应同时进行硫醚形成反应或醚形成反应。因此，作为目标络合物的钌-二胺络合物(d)可以直接合成或经过酰胺络合物(c)合成。当合成是经过酰胺络合物(c)进行时，可以通过向酰胺络合物(c)添加适当的酸使酰胺络合物(c)转变成二胺络合物(d)。
在钌芳烃二聚体(a)中由W代表的卤素原子、可以被一个或多个卤素原子取代的烷烃磺酰氧基和可以被烷烃取代的芳烃磺酰氧基的实例包括氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基以及类似基团。此外，由V代表的卤素原子各自代表氯原子、溴原子和碘原子中的任何一种，并且所有的V可以是相同的卤素原子或V可以是不同卤素原子的组合。
在二胺(b)中，Z是氧原子、硫原子、或亚甲基，并且Y代表氢原子。
用于合成酰胺络合物(c)的碱的实例包括无机碱例如LiOH、NaOH、KOH、K2CO3和Cs2CO3，和金属醇盐例如甲醇钠和甲醇钾。所加入的碱的量相对于1mol的钌原子是2mol或更多。这种情况下所使用的溶剂没有特别限定，并且溶剂的优选实例包括醚类例如乙醚和四氢呋喃、芳族烃类例如甲苯和二甲苯、含卤素的烃溶剂例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷、非质子极性溶剂例如乙腈和N，N-二甲基甲酰胺以及类似物，并且溶剂的特别优选的实例包括二氯甲烷和甲苯。此外，水可被用作另一种溶剂，并且该反应可以作为水与有机溶剂的两相体系的反应来进行。这种情况下，通过使用相转移催化剂来进行反应是优选的。这里所使用的相转移催化剂的实例包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基苄基碘化铵以及类似物。
用于从酰胺络合物(c)转变成二胺络合物(d)的酸(X-Y)的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸以及类似物。
在其中进行该反应的溶剂没有被特别地限定。在酰胺络合物(c)的合成之后，没有分离酰胺络合物(c)，从酰胺络合物(c)转变成二胺络合物(d)可以通过在同样的溶剂的存在下在同一体系中直接进行反应来实现。可选择地，转变成二胺络合物(d)可以通过分离酰胺络合物(c)并且然后使用适当的不同的溶剂来进行的反应来实现。
用于二胺络合物(d)的直接合成的碱的优选实例包括有机叔胺例如三甲胺、三乙胺、三异丙胺和二异丙基乙胺，并且其特别优选的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺。在这种情况下，添加的碱的量相对于钌原子为等摩尔或更多。
在这种情况下所用的溶剂并没有被特别地限定。溶剂的优选实例包括醚类例如乙醚和四氢呋喃；醇类例如甲醇、乙醇和异丙醇；芳族烃类例如甲苯和二甲苯；含卤素的溶剂例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；非质子极性溶剂例如乙腈和N，N-二甲基甲酰胺以及类似物，并且溶剂的特别优选的实例包括二氯甲烷和异丙醇。
可选择地，在合成本发明的络合物的另一种方法中，在芳烃的取代基的末端处具有羟基或硫醇基的钌芳烃二聚体(e)和在没有键合磺酰基的氮原子所键合的链部分的末端处具有卤素原子或类似物的二胺(f)还可以用作原料，如以下方案2所示。
方案2
(在方案2中，每个符号具有与方案1中的符号相同的含义。)
在方案2中，羟基或硫醇基和离去基团例如卤素原子的位置的组合与方案1中的组合相比被倒转。同样在这种情况下，通过在适当的碱的存在下，使这些物质发生反应而与络合反应同时进行硫醚形成反应或醚形成反应。因此，作为目标络合物的钌-二胺络合物(d)或阳离子二胺络合物(g)，可以同样被直接地合成或经过酰胺络合物(c)来合成。当合成是经过酰胺络合物(c)进行时，可以通过向酰胺络合物(c)添加适当的酸使该酰胺络合物(c)转变成二胺络合物(d)或(g)。在该反应中使用的碱、溶剂以及类似物与以上所描述的那些相同。
此外，本发明的络合物还可以通过以下方案3所示的方法来生产。
方案3
(I)通过狄尔斯-阿德耳反应来合成具有1，4-环己二烯骨架的化合物(h)。
(II)通过(I)中所得到的化合物(h)的对甲苯磺酰化或类似的，合成其末端具有离去基团的化合物(i)。
(III)通过化合物(i)与TsDPEN(N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺)的反应，合成具有环己二烯骨架的二胺(j)。
(IV)通过所得到的二胺(j)与三氯化钌的经过钌二聚体(k)的反应可以获得目标单体络合物。
通过这种方法，可以生产由通式(1)代表的钌络合物。
此类钌络合物作为催化剂的使用使得以高收率、高催化效率、高选择性生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯成为可能。
要注意的是，本发明的钌络合物的制备通常在120℃或以下进行，并且优选100℃或以下进行。
另外，关于以下所描述的不对称还原反应，该反应可以通过使用分离的酰胺络合物(c)或二胺络合物(d)作为催化剂来进行，或该反应可以通过使用络合物制备的反应液体来进行，而实际上没有分离络合物(原位方法)。
<β-酮基-α-氨基羧酸酯>
在由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯中，R23代表可以被一个或多个羟基取代并且具有11到21个碳原子、优选11到18个碳原子且进一步优选11到15个碳原子的烃基。烃基(可以被一个或多个羟基取代)可以是无环的或环状的。当烃基是无环的时，烃基可以是直链的或支链的饱和烃基或直链的或支链的不饱和烃基，并且优选是直链的饱和烃基。当烃基是环状的时，烃基可以同样地是饱和的环状烃基或不饱和的环状烃基，并且优选是饱和的环状烃基。例如，R23优选地是具有11到15个碳原子的直链的饱和的脂肪酸基团。具体地，R23优选地是十五烷基、1-羟基十五烷基或十二烷基。从化合物(2)的有用性的角度看，R23特别优选地是十五烷基或1-羟基十五烷基。
在由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯中，R24代表氢原子或具有1到10个碳原子的烃基，优选地氢原子或具有1到5个碳原子的烃基，并且进一步优选地具有1到4个碳原子的烃基。烃基可以是无环的或环状的。当烃基是无环的时，烃基可以是直链的或支链的饱和烃基或直链的或支链的不饱和烃基，并且优选是直链的饱和烃基。当烃基是环状的时，烃基可以同样地是饱和的环状烃基或不饱和的环状烃基，并且优选是饱和的环状烃基。R24优选地是具有1到4个碳原子的饱和烃基。具体地，R24优选地是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。从原料的合成的容易性的角度来看，R24进一步优选地是甲基、乙基或丙基，并且特别优选地是甲基。
在由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯中，R25和R26可以相同或不同，并且优选地是彼此不同。R25和R26各自代表氢原子、具有1到10个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的烷基、具有1到24个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的酰基、或氨基保护基团。
当R25和R26中的任何一个是具有1到10个碳原子的烷基(其可以被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基取代)时，具有1到5个碳原子并且特别优选1到3个碳原子的烷基被优选选作所述烷基。此外，烷基可以是直链的或支链的，并且优选是直链的。烷基的具体实例包括如以上描述的具有1到10个碳原子的烷基的具体实例所描述的那些。
当R25和R26中的任何一个是具有1到24个碳原子的酰基(其可以被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基取代)时，优选地具有1到21个碳原子并且特别优选地1到18个碳原子的酰基被选作所述酰基。此外，酰基可以是饱和的酰基或不饱和的酰基，并且优选地是饱和的酰基。酰基的具体的优选实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、单氯乙酰基、苯甲酰基、十八酰基、2-羟基十八酰基和2-氧代十八酰基。
当R25和R26中的任何一个是氨基保护基团时，例如，在ProtectiveGroups in Organic Synthesis第三版(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编辑，Wiley-Interscience：New York，1999)中描述的基团可以被选作氨基保护基团。氨基保护基团的具体的优选实例包括烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基，以及磺酰基如对硝基苯磺酰基。
在由通式(2)代表的所述β-酮基-α-氨基羧酸酯中，R25和R26可以与邻近的氮原子一起形成可以被一个或多个羟基取代的杂环。当杂环形成时，比如，邻苯二甲酰基被选作R25和R26，并且与邻近的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺基团。
关于R25和R26，优选的是，R25和R26中的一个是具有1到24个碳原子并且可以具有取代基的酰基，而另一个是氢，或R25和R26与邻近的氮原子一起形成杂环。
更优选地，R25和R26中的一个是具有1到24个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的酰基，而另一个是氢。在这种情况下，从脱保护的容易性的角度来看，具有1到24个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的酰基优选地是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、或十八酰基。
关于生产化合物(2)的方法，化合物(2)可以通过已知的方法来生产，例如用亚硝酸钠处理β-酮基酯、随后在α位肟化、并且然后通过仅仅肟的还原来形成氨基的方法。
＜光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯＞
在由通式(3)或(4)代表的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯中，R23、R24、R25和R26的定义与以上所描述的那些相同。
在通式(3)和(4)中，每个*表示不对称碳原子。由于化合物(3)或(4)具有两个不对称碳原子，所以存在两种非对映异构体。具有与化合物(3)或(4)的构型相对的构型的化合物被称为反式对映体。另一种非对映异构体被称为顺式异构体，并且由下面的通式(5)或(6)代表：
(其中每个*表示不对称碳原子，并且R23、R24、R25和R26与以上所描述的那些相同)
本发明涉及一种获得光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯，特别是由通式(3)或(4)代表的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的反式异构体的方法。特别期望选择性地获得反式异构体中的通式(4)的反式异构体，因为通式(4)的反式异构体是可用作化妆品组分的光学活性的神经酰胺的重要中间体。
＜用于生产β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法＞
本发明涉及一种用于生产由通式(3)或通式(4)代表的化合物的方法，所述方法包括通过使用由通式(1)代表的钌络合物(在下文中也简称为钌络合物)作为催化剂进行由通式(2)代表的化合物的不对称还原反应。要注意的是，本发明使得更有选择地生产反式异构体中的由通式(4)代表的化合物成为可能，因为由通式(4)代表的化合物是可用作化妆品组分的具有天然存在的构型的光学活性的神经酰胺的重要中间体。在本发明的生产方法中，由通式(3)或通式(4)代表的化合物可以通过不对称还原反应来获得，该不对称还原反应是通过制备含有由通式(1)代表的钌络合物、由通式(2)代表的化合物和氢供体的反应溶液并且然后通过例如加热该反应溶液或其它程序来允许它们之间的反应发生来进行的。要注意的是，在制备反应溶液中，这些材料可以以任意的顺序添加到反应溶液中。此外，在生产方法中，反应可以通过一次添加氢供体、或通过连续地或间歇地添加氢供体来进行。此外，除了由通式(1)代表的钌络合物外，视情况而定，可以包含常用的催化剂。
此外，在由通式(3)和通式(4)代表的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯中，作为本发明的生产方法中的主要产物的由通式(4)代表的(2R，3R)异构体被容易地获得。而且，可以实现85∶15到100∶0，更优选地95∶5到100∶0的形成比(2R，3R)异构体：(2S，3R)异构体。换句话说，该生产方法使得以高立体选择性获得光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的反式异构体成为可能。
下面描述详细的条件。
本发明的生产方法中使用的钌络合物的量根据相对于由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯的摩尔比，通常是1到1/100000。然而，即使当摩尔比是1/250到1/10000、或进一步地1/500到1/10000时，以上所述的反应在本发明中可以充分地并且容易地完成。
在本发明的生产方法中使用的氢供体没有被限定，只要该氢供体能够在反应期间向由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯给予氢。这里，可用的氢供体的实例包括金属氢化物如硼氢化物化合物，和在氢转移还原反应中通常被用作氢供体的那些，例如甲酸、它的盐、以及异丙醇。可用氢供体的具体实例包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；甲酸；甲酸钠；甲酸铵；氢；以及类似物。所使用的氢供体的量可以是任意的，只要该量按氢化物计与催化剂等摩尔量或更多。此外，氢气还可用作氢供体。考虑到反应性，氢气的量优选地是相对于β-酮基-α-氨基羧酸酯，1到100当量并且特别地1到10当量。此外，由于操作的容易性，甲酸或氢被优选使用，并且甲酸最优选地被使用。
反应压力没有特别地限定，并且反应通常在0.05到0.2MPa，并且优选正常压力下进行。
同时，当氢气被用作氢供体时，压力通常优选是5MPa或更小。
在本发明的生产方法中，反应优选地在碱的共存中进行。可以被添加用于该反应的碱的实例包括无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾；醇盐类例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠；以及诸如氨水和具有3到30个碳原子的有机胺的碱。由于操作的容易性，优选地添加具有3到30个碳原子并且优选地6到24个碳原子的有机胺。有机胺的具体实例包括三乙胺、三丁胺(如正三丁胺)、二异丙基乙胺、异丙基二甲胺、三甲胺、正三辛胺、异三辛胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷以及类似物。它们的优选实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、正三辛胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、2，6-二甲基吡啶、吗啉、1-乙基哌啶、1-甲基哌啶、二环己基甲胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等等，且它们的更优选的实例包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和二环己基甲胺。共存的碱的量没有特别地限定，并且是相对于由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯，1到100当量并且优选1到10当量。此外，可以使用多种碱的混合物。在这种情况下，混合比率没有特别地限定。
当氢供体是甲酸时，在以上所述的氢供体和以上所述的碱的组合中，特别优选使用有机胺作为碱。在这种情况下，甲酸和胺分别地添加到反应系统，或使用预先制备的甲酸和有机胺的共沸物。甲酸和有机胺的共沸物的优选实例包括甲酸和三乙胺(5∶2)的共沸物以及类似物。
在该生产方法中，反应温度是-20℃到180℃，优选地0℃到120℃，并且进一步优选地30℃到100℃。太低的反应温度导致不经济的结果，因为完成该反应的时间可能增加，或在某些情况下未反应的原料可能剩下。同时，太高的反应温度是不可取的，因为在某些情况下可能发生原料、催化剂或类似物的分解。因此，在本发明的生产方法中可以视情况加热反应溶液。通过将反应溶液的温度设定为0℃到120℃，不对称还原反应可以在30分钟到72小时内完成。特别地，通过将反应溶液的温度设定为30℃到100℃，不对称还原反应可以在2小时到48小时内完成。加热温度和反应时间可以根据所要获得的光活性化合物来调整。更特别地，通过适当地设定反应条件，反应时间可以是20小时或更短，特别地10小时或更短。
通常，当氢供体是液体时，该氢供体通常可以被用作反应的反应溶剂。还可以使用非供氢溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和二氯甲烷中的一种或其混合物作为辅助溶剂，以便于溶解原料。在使用甲酸盐的情况或类似的情况下，还可以通过使用水作为辅助溶剂以与有机溶剂组合来溶解甲酸盐，进行两层体系的反应。在这种情况下，相转移催化剂可以组合地被使用以加速反应。此外，当氢气被使用时，溶剂优选地是醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、或六氟-2-丙醇。
反应溶剂没有特别地限定，只要该溶剂不抑制反应。反应溶剂的具体实例包括烃类如戊烷、己烷、庚烷和环己烷；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳族烃类如苯、甲苯和二甲苯；腈类如乙腈；醚类如乙醚、二异丙醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃和二氧六环；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；二甲亚砜；和卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、氯苯和1，2-二氯乙烷。反应溶剂优选地是庚烷、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯苯，并且更优选地是四氢呋喃、二氧六环、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
当这些溶剂中的两种或更多种的混合物溶剂被使用时，混合比率没有特别地限定。所使用的溶剂的量视情况根据反应条件以及类似物来选择。如有必要，反应伴随搅拌进行。
此外，为了增加本反应的反式：顺式比率，向催化剂的溶液中长时间逐滴加入底物溶液是有效的。在这种情况下，溶解催化剂的溶剂可以与以上所提到的溶剂相同。此外，被用在该反应中的甲酸和胺类可以预先加到催化剂的溶液中。同样，甲酸和胺类可以与底物的溶液混合以便逐滴将底物连同甲酸和胺类加入到催化剂的溶液中。逐滴加入底物所需要的时间，即反应完成所需要的时间，是但不限于从1小时到60小时优选从5小时到15小时。
由通式(2)代表的β-酮基-α-氨基羧酸酯在反应溶液中的浓度是，例如100％到0.1％(w/v)，并且优选地100％到10％(w/v)，但没有特别地限定。此外，浓度可以视情况根据使用的反应溶剂而改变。
在反应完成后，目标β-羟基-α-氨基羧酸酯可以通过常用的纯化方法如萃取、过滤、结晶、蒸馏以及各种色谱法中的一种或适当的组合来获得。
需要注意的是，在不对称还原反应完成后，目标钌络合物可以通过普通的结晶技术如浓缩反应液体或加入不良溶剂来分离。此外，当在上述制备中氢卤化物盐是副产物时，如有必要，可以进行用水洗涤的操作。在这种情况下，该操作可以容易地进行，因为由通式(1)代表并且在本发明中使用的钌络合物的量是非常少的。
实施例
在下文中，将基于实施例详细地描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。
要注意的是，在以下的实施例以及类似物中用于络合物的鉴定和纯度测定的NMR光谱是用由Varian Technologies Japan Ltd.制造的MercuryPlus3004n模型装置或Bruker BioSpin Advance III500系统测量的。同时，气相色谱分析通过使用Chirasil-DEX CB(0.25mm×25m，0.25μm)(由Varian，Inc.制造)或InertCapPure-WAX(0.25mmx30m，0.25μm)(由GLSciences Inc.制造)来进行。HPLC分析通过使用CHIRALCEL OJ-H(0.46mm×25cm)(由Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)、ODS-3V(4.6mm×25cm，5μm)(GL Sciences Inc.)、或CHIRALPAK AD(4.6mm×25cm)来进行。
要注意的是，在实施例中的缩写具有以下含义。
TsDPEN：N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺；
TIPPsDPEN：N-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺
o-TFTsDPEN：N-(2-三氟甲基甲基苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺
MESsDPEN：N-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-1，2二苯基乙二胺
TsCYDN：N-(对甲苯磺酰基)-1，2-环己二胺
DIPEA：二异丙基乙胺
DPPE：二苯基膦基乙烷
要注意的是，在络合物中的二胺代表从其消除一个或两个氢原子的那些。
S/C代表底物的摩尔数/催化剂的摩尔数的值。
下面的合成1至合成9显示了获得由通式(1)代表的钌络合物的合成方法。
[合成1]
N-((1R，2R)-1，2-二苯基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺的生产
目标化合物(B)通过以下反应来生产。
在50ml的Schlenk管中，将5.0g(13.65mmol)的(R，R)-TsDPEN和2.85g(2.07ml)(13.65mmol)的烷基溴(A)在10ml DMSO中彼此混合，并且使反应在60℃下继续进行29小时。然后，将50ml的二氯甲烷和50ml的NaHCO3的饱和水溶液加入到反应混合物中。搅拌后，将有机层分离，并进一步地用50ml的NaHCO3的饱和水溶液洗涤两次。二氯甲烷被回收，并且残余物通过硅胶柱色谱法纯化。因此，获得4.94g的目标化合物(B)。收率：72％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：
1.43-1.80(m，6H)，2.32(s，3H)，2.42-2.70(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，3.77(d，1H)，4.30(m，1H)，4.45(d，1H)，6.93-7.38(m，14H)。
[合成2]
N-((1R，2R)-2-(2-羟基乙基氨基)-1，2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺的生产
目标二胺(C)通过以下反应来生产。
向5.69g的在合成1中得到的上述化合物(B)中，加入135ml乙醇和34.5ml的1M HCl水溶液，并让反应在40℃下进行2小时。然后，通过向其加入3.45g的NaHCO3将反应混合物中和。然后，75ml水和150ml乙醚被加入到溶液中并进行相分离。然后，将50ml水加入其中，并用蒸发器除去乙醚。结果，沉淀出了白色晶体。该混合物被冰冷后，将晶体过滤、用水洗涤、且然后在70℃下减压干燥。因此，获得4.33g的目标二胺(C)。收率：92％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：
2.31(s，3H)，2.50-2.62(m，2H)，3.58-3.75(m，2H)，3.79(d，1H)，4.40(d，1H)，6.82-7.41(m，14H)。
[合成3]
(4-甲基环己-1，4-二烯基)甲醇的生产
目标化合物(F)通过以下反应来生产。
将1.73g(7.93mmol)的CoBr2、8.4g(26.3mmol)的ZnI2、3.47g(8.8mmol)的DPPE和370ml的二氯甲烷放置在500ml的四颈烧瓶中。氮气置换后，将混合物在30℃下搅拌30分钟。然后，将78ml(53.1g，780mmol)的异戊二烯、41ml(39.3g，701mmol)的炔丙醇和2.2g(8.53mmol)的Bu4NBH4加入其中，并且使反应在30℃下进行7小时。然后，将二氯甲烷溶液回收，并将残余物在160℃减压蒸馏。因此，获得了27.7g的目标二烯混合物(F)(32％收率)。根据气相色谱法(GC)，目标二烯在该混合物中的纯度是约98％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：
1.67(s，3H)，2.55-2.70(m，4H)，4.02(s，2H)，5.44(m，1H)，5.68(m，1H)。
[合成4]
[RuCl2(1-(溴甲基)-4-甲基苯)]2的生产
目标络合物化合物(G)通过以下反应来生产。
将4.75g(38.2mmol)的在合成3获得的上述二烯(F)、2.0g(7.65mmol)的三氯化钌三水合物、和0.643g(7.65mmol)的NaHCO3溶解在40ml的2-甲氧基乙醇和4ml水中，并让反应在130℃下进行1.5小时。在这之后，将溶剂用蒸发器通过蒸馏除去。向残余物中，加入52ml的浓氢溴酸水溶液和4ml浓硫酸，随后在100℃下搅拌4小时。反应之后，二氯甲烷、水和2-甲氧基乙醇加入到溶液中。将混合物搅拌，并静置。然后，将沉淀出的晶体过滤。因此，获得1.9g的目标络合物(G)。收率：79％。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：
2.23(s，3H)，4.40(s，2H)，5.84(d，2H)，6.15(d，2H)。
[合成5]
RuCl((R,R)-O-HT-TsDPEN)的生产
目标络合物RuCl((R,R)-O-HT-TsDPEN)通过以下反应来生产。
在合成4中获得的上述芳烃二聚体(G)(1.6g，2.24mmol)、1.53g(3.73mmol)的在合成2中生产的二胺(C)、1.19g(3.73mmol)的三乙基苯基碘化铵(Et3BnNI)、52.8ml的二氯甲烷和52.8ml的水彼此混合，并在35℃下搅拌。向此混合物中，加入1.78g(26.9mmol)的KOH，并让反应进行3小时。有机层转变成紫色溶液。将混合物静置后，除去水层。向有机层中加入50ml的水。搅拌该混合物，并静置，随后相分离。该相分离操作进行三次。此后，将65ml0.1M的HCl水溶液加入其中，随后搅拌30分钟。然后，通过加入0.034g的NaHCO3中和溶液，并将混合物静置。分离出单独的二氯甲烷层，并蒸发至干。将残余物用硅胶柱(洗脱液：CHCl3/MeOH＝20/1)纯化。因此，获得1.1g的目标络合物RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)。收率：45％(基于液相色谱法(HPLC)的纯度为约95％)。
1H-NMR(CD2Cl2，300MHz)δ：
2.25(s，3H)，2.52(s，3H)，3.13(m，1H)，3.60(m，1H)，3.80-4.00(m，4H)，4.48(d，J＝15.0Hz，1H)，4.52(brs，1H)，4.95(d，J＝15.0Hz，1H)，5.45(d，J＝5.2Hz，1H)，5.75(d，J＝6.2Hz，1H)，6.05(d，J＝5.2Hz，1H)，6.60(d，J＝6.9Hz，2H)，6.65-6.70(m，4H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08-7.18(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)。
HRMS(ESI)：
[M-Cl]+对C31H33N2O3RuS的计算值：615.1258；实测值：615.1258。
[合成6]
2-((4-甲基环己-1,4-二烯基)甲氧基)乙醇和2-((5-甲基环己-1，4-二烯基)甲氧基)乙醇的生产
将7.74g(0.019mol)的1，2-双(二苯基膦基)乙烷、4.05g(0.019mol)的溴化钴、11.82g(0.037mol)的碘化锌和2.42g(0.037mol)的锌溶解在460ml的THF中，并且将混合物在70℃搅拌15分钟。冷却至室温后，将74.89g(1.10mol)的异戊二烯加入其中，并且然后在水浴的冷却下缓慢逐滴加入92.70g(0.93mol)的炔醇。在35℃下搅拌1小时后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入460ml的甲苯和460ml的水(搅拌：10分钟；静置：10分钟)。在氮气氛下，通过硅藻土进行过滤，并且然后将所得到的溶液相分离。通过在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的粗产物通过Claisen蒸馏(101-113℃/3托)进行纯化。因此，获得106.6g的无色油状物质形式的二烯醇。收率：68.5％(1，4-类型/1，5-类型＝91/9)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：
1.68(s，3H)，2.31(brs，1H)，2.64(brs，4H)，3.48-3.52(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，3.93(s，2H)，5.43-5.45(m，1H)，5.70-5.71(m，1H)；
HRMS(ESI)：
[M+H]+对C10H16O2的计算值：167.1430；实测值：167.1432
[合成7]
2-((4-甲基环己-1,4-二烯基)甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯和2-((5-甲基环己-1,4-二烯基)甲氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯的生产
将100.00g(0.59mol)的在合成6中获得的二烯醇、90.29g(0.89mol)的三乙胺、73.20g(0.89mol)的1-甲基咪唑溶解在400ml的甲苯中。向在冰浴中冷却的该溶液，缓慢地逐滴加入130.33g(0.68mol)的对甲苯磺酰氯的甲苯溶液(400ml)，随后在室温下搅拌1小时。向其中加入水，并进行相分离。将所得到的有机层依次用15％硫酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过在减压下蒸馏除去溶剂。因此，获得188.01g的无色油状物质形式的目标甲苯磺酸酯。收率：98.1％(1，4-类型/1，5-类型＝91/9)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：
1.67(s，3H)，2.44(s，3H)，2.58(brs，4H)，3.58-3.55(m，2H)，3.84(s，2H)，4.18-4.14(m，2H)，5.41-5.40(m，1H)，5.64-5.63(m，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)；
HRMS(ESI)：
[M+H]+对C17H22O4S的计算值：323.1312；实测值：323.1325。
[合成8]
2，4，6-三异丙基-N-((1R，2R)-2-(2-((4-甲基环己-1，4-二烯基)甲氧基)乙基氨基)-1，2-二苯基乙基)苯磺酰胺的生产
将6.03g(18.82mmol)的在合成7中得到的上述甲苯磺酸酯溶解在25ml的甲苯中。向此溶液中，加入2.43g(18.82mmol)的DIPEA和9.00g(18.80mmol)的(R,R)-TIPPsDPEN，随后在135℃下搅拌13小时。在此之后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝20/1→15/1)纯化。因而，获得了10.53g的无色油状物质形式的目标化合物。收率：89.0％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：
1.06(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.87(brs，1H)，1.68(s，3H)，2.60(brs，4H)，2.71-2.48(m，2H)，3.52-3.34(m，2H)，3.55(d，J＝8.9Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.95(七重峰，J＝6.7Hz，3H)，4.40(d，J＝8.9Hz，1H)，5.44(m，1H)，5.64(m，1H)，6.52(brs，1H)，6.74-7.28(m，12H)；
HRMS(ESI)：
[M+H]+对C39H53N2O3S的计算值：629.3771；实测值：629.3771。
[合成9]
RuCl((R,R)-O-HT-TIPPsDPEN)的生产
将2.02g(3.21mmol)的在合成8中得到的上述磺酰胺溶解在8ml甲醇中。在冰冷却下，将0.67g(6.42mmol)的在甲醇中的1M盐酸溶液加入其中，随后在室温下搅拌20分钟。然后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残余物溶解在30ml的3-甲氧基丙醇和18ml的水中。向此溶液，加入0.72g(2.75mmol)的三氯化钌三水合物，随后在120℃下搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残余物中，加入35ml的IPA和0.72g(7.15mmol)的三乙胺，随后在60℃下搅拌1小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝97/3→20/1)纯化。因此，获得1.28g的目标钌络合物。收率：52.3％。1H-NMR(CD2Cl2，500MHz)δ：
1.0-1.2(m，18H)，1.70(m，1H)，2.41(s，3H)，2.60(m，1H)，3.05(m，1H)，3.35(m，1H)，3.68(m，1H)，3.75(t，1H)，3.85(m，2H)，4.18(d，1H)，4.25(d，1H)，4.85(brs，1H)，5.02(d，1H)，5.30(d，1H)，5.48(d，1H)，5.63(d，1H)，6.35(d，1H)，6.40-6.70(m，10H)，6.90-7.05(m，3H)；
HRMS(ESI)：
[M+H]+对C39H50N2O3SClRu的计算值：763.2269；实测值：763.2257。
[合成10]
N-((1R，2R)-2-(2-((4-甲基环己-1，4-二烯基)甲氧基)乙基氨基)-1，2-二苯基乙基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐的生产
将8.07g(26.1mmol)的在合成7中获得的上述甲苯磺酸酯溶解在31.6ml甲苯中。向此溶液中，加入3.38g(26.2mmol)的DIPEA、10.00g(23.8mmol)的(R，R)-o-TFTsDPEN和4.34g(26.2mmol)的碘化钾，随后在135℃下搅拌6小时。将反应溶液浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化得到10.1g的二胺(收率：74.5％)。然后将110ml的二氯甲烷和65.3ml的HCl的甲醇溶液(1N)加入到10.1g(17.7mmol)的二胺中，随后搅拌0.5小时，并除去溶剂得到11.1g的目标二胺盐酸盐。收率：93.9％
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：
1.62(m，3H)，2.60(s，3H)，2.78-3.12(m，2H)，3.52-3.70(m，2H)，3.86(s，2H)，4.75(m，1H)，4.92(m，1H)，5.40(m，1H)，5.68(m，1H)，6.75-7.35(m，10H)，7.40(t，1H)，7.50(t，1H)，7.60(d，1H)，7.75(d，1H)，8.90(m，1H)，8.98(brd，1H)，9.92(brd，1H)；
19F-NMR(DMSO)δ：
-57.16；
HRMS(ESI)：
[M-Cl]+对C31H33N2O3F3S·HCl的计算值：571.2237；实测值：571.2244。
[合成11]
RuCl((R，R)-O-HT-o-TFTs-DPEN)的生产
将5.0g(8.25mmol)的在合成10中得到的二胺盐酸盐溶解在66ml的3-甲氧基丙醇和22ml的水中。在这之后，向溶液中，加入1.79g(6.86mmol)的氯化钌三水合物和0.58g(6.86mmol)的碳酸氢钠，随后在120℃下搅拌2小时。从溶液中收集了50ml的3-甲氧基丙醇后，向该溶液中加入75ml的MIBK和2.78g(27.45mmol)的三乙胺，随后在60℃下搅拌1小时。然后，将0.3M的盐酸加入到该溶液中，并进行相分离，随后用水洗涤所得到的有机相两次。在收集了约60ml溶剂后，加入85ml的庚烷，并进行沉淀。将沉淀出的晶体过滤，并且然后得到4.60g的目标钌络合物。收率：95.2％。
1H-NMR(CD2Cl2，300MHz)δ：
2.50(s，3H)，3.15-3.20(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，4.00(m，2H)，4.15(m，1H)，4.40(m，1H)，4.80(m，1H)，5.10(d，1H)，5.45(d，1H)，5.62(d，1H)，5.70(d，1H)，6.38(d，1H)，6.50-7.50(m，14H)；
19F-NMR(DMSO)δ：
-58.45
HRMS(ESI)：
[M+H]+对C31H30ClN2O3F3RuS的计算值：705.7034；实测值：705.0758.
[合成12]
2，4，6-三甲基-N-((1R，2R)-2-(2-((4-甲基环己-1，4-二烯基)甲氧基)乙基氨基)-1，2-二苯基乙基)苯磺酰胺的生产
将1.0g(3.0mmol)的在合成7中获得的上述甲苯磺酸酯溶解在5ml甲苯中。向此溶液，加入0.39g(3.0mmol)的DIPEA和1.3g(3.3mmol)的(R，R)-MESsDPEN，随后在120℃下搅拌8小时。在此之后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝4/1)纯化。因此，获得了0.71g的无色油状物质形式的目标化合物。收率：44.7％。
[合成13]
RuCl((R，R)-O-HT-MESs-DPEN)的生产
将0.67g(1.2mmol)的在合成12中获得的上述磺酰胺溶解在5ml的甲醇中。在冰冷却下，将0.25g(2.4mmol)的在甲醇中的1M盐酸溶液加入其中，随后在室温下搅拌20分钟。然后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶解在20ml的2-甲氧基乙醇、2ml的水和0.09g(1.2mmol)的碳酸氢钠中。向该溶液中，加入0.36g(1.35mmol)的氯化钌三水合物，随后在120℃下搅拌3小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入40ml的乙醇、0.5g(4.94mmol)的三乙胺，随后在80℃下搅拌2小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)纯化。因此，获得0.13g的目标钌络合物。收率16.0％。
1H-NMR(CD2Cl2，500MHz)δ：
1.95(s，3H)，2.45(s，6H)，2.46(s，3H)，3.05(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(d，1H)，3.85(m，2H)，3.95(d，1H)，4.25(d，1H)，4.75(m，1H)，5.00(d，1H)，5.40(d，1H)，5.50(d，1H)，5.60(d，1H)，6.30(s，2H)，6.53(d，1H)，6.40-7.00(m，10H)；
HRMS(ESI)：
[M+H]+对C33H37ClN2O3RuS的计算值：679.1335；实测值：679.1327。
[合成14]
4-甲基-N-((1R，2R)-2-(2-((4-甲基环己-1，4-二烯基)甲氧基)乙基氨基)环己基)苯磺酰胺盐酸盐的生产
将5.06g(16.4mmol)的在合成7中获得的上述甲苯磺酸酯溶解在26ml的甲苯中。向此溶液，加入2.12g(16.4mmol)的DIPEA、4.00g(14.9mmol)的(R，R)-TsCYDN和2.72g(16.4mmol)的碘化钾，随后在135℃下搅拌20小时。将反应溶液浓缩并用硅胶柱纯化得到2.9g的二胺(收率：46.9％)。然后，42ml的二氯甲烷和24.6ml的HCl的甲醇溶液(1N)加入到2.8g(6.69mmol)的二胺中，随后搅拌0.5小时，并除去溶剂得到2.9g的目标二胺盐酸盐。收率：94.7％。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：
0.95-1.30(m，4H)，1.50(m，2H)，1.63(s，3H)，2.10(m，2H)，2.40(s，3H)，2.60(m，2H)，2.95(brd，1H)，3.18(m，2H)，3.60(m，2H)，3.90(s，2H)，5.40(m，1H)，5.70(m，1H)，7.40(d，1H)，7.75(d，1H)，8.15(d，1H)，8.23(brd，1H)，9.10(brd，1H)
HRMS(ESI)：
[M-Cl]+对C23H34N2O3S的计算值：419.2363；实测值：419.2365。
[合成15]
RuCl((R，R)-O-HT-Ts-cydn)的生产
将0.5g(1.1mmol)的在合成14中获得的二胺盐酸盐溶解在15ml的3-甲氧基丙醇和3ml的水中。在此之后，向该溶液中，加入0.25g(0.96mmol)的氯化钌三水合物和0.08g(0.96mmol)的碳酸氢钠，随后在120℃下搅拌1小时。从该溶液中收集12ml的3-甲氧基丙醇后，向该溶液中，加入13ml的MIBK和0.39g(3.82mmol)的三乙胺，随后在60℃下搅拌1小时。然后，将0.3M盐酸加入到该溶液中，并进行相分离，随后用水洗涤所得到的有机相两次。在收集约10ml的溶剂后，加入15ml的庚烷，进行沉淀。将沉淀出的晶体过滤，并且然后得到0.24g的目标钌络合物。收率：45.5％。
1H-NMR(CD2Cl2，500MHz)δ：
0.65-1.05(m，4H)，1.90(m，1H)，1.15(m，1H)，2.08(m，1H)，2.70(m，1H)，2.75(s，1H)，2.77(s，1H)，2.60(m，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.25(m，1H)，4.35(d，1H)，4.92(d，1H)，5.25(d，1H)，5.50(d，1H)，5.67(d，1H)，5.83(d，1H)，7.20(d，1H)，7.80(d，1H)；
HRMS(ESI)：
[M-Cl]+对C23H31N2O3RuS的计算值：517.1093；实测值：517.1101。
[实施例1]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(6.5mg，0.01mmol)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(0.93g，2.50mmol)在1，4-二氧六环(4.6ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.758g，7.5mmol)和甲酸(0.345g，7.5mmol)。然后，将混合物加热至90℃，并继续搅拌6小时。将样品取出，并用HPLC分析。结果是，转化率为99％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝90.5∶9.5。
冷却至20℃后，反应液用水洗涤并经过硫酸镁干燥。将溶剂在减压下回收。由此，得到目标化合物。将得到的粗产物通过与标准物质进行比较来分析。结果是，目标化合物的含量为0.88g并且其收率为95％。此外，反式异构体的光学纯度为97％ee。
[实施例2]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成9中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TIPPsDPEN)(7.6mg，0.01mmol)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(0.93g，2.50mmol)在1，4-二氧六环(4.6ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.758g，7.5mmol)和甲酸(0.345g，7.5mmol)。将混合物加热至90℃，并继续搅拌6小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为70％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝92.5∶7.5。此外，该反式异构体的光学纯度为97％ee。
[比较实施例]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向RuCl[(R，R)TsDPEN)](对伞花烃)络合物(6.4mg，0.01mmol)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(0.93g，2.50mmol)在1，4-二氧六环(4.6ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.758g，7.5mmol)和甲酸(0.345g，7.5mmol)。将混合物加热至90℃，并继续搅拌6小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为65％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝81.5∶18.5。此外，该反式异构体的光学纯度为97％ee。
表1 显示出了实施例1和2以及比较实施例的结果。
表1
此处，本说明书中的De表示(反式异构体-顺式异构体)/(反式异构体+顺式异构体)的质量比率。
从实施例1和2以及比较实施例的内容中，发现当反应条件(s/c、温度以及反应时间)相同时，通过选择用于本申请的发明中的钌络合物而显著地增加了转化率。此外，还发现，反式异构体是以高立体选择性获得的。
[实施例3-5]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
将不同的胺分别加入到各自在四氢呋喃(4.6ml)中含有合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(6.5mg，0.01mmol)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(0.93g，2.50mmol)的溶液中。然后，甲酸(0.345g，7.5mmol)再加入到该混合物中，并在30℃继续搅拌20小时。
表2 显示出结果。
表2
Et3N：三乙胺
nBu3N：三正丁胺
EtN(iPr)2：二异丙基乙胺
实施例3-5表明有机叔胺的使用使得甚至在温和的温度条件(30℃)下在相对短的反应时间(20小时)内完成该反应并且获得高的反式：顺式比率成为可能。
[实施例6-15]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
将不同的胺分别加入到各自在四氢呋喃(14.8ml)中含有合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(5.2mg，0.008mmol)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)的溶液中。然后，甲酸(0.552g，12.0mmol)再加入到此混合物中，并在60℃继续搅拌20小时。
表3  显示出结果。
表3
1-Me-吡咯烷：1-甲基吡咯烷
(i-Oct)3N：三异辛基胺
iPrMe2N：异丙基二甲胺
1-Et-哌啶：1-乙基哌啶
1-Me-哌啶：1-甲基哌啶
Cy2MeN：二环己基甲胺
从实施例6-15的结果，发现，即使催化剂的量是少的(底物∶催化剂(S∶C)比率为500)，有机伯胺、有机仲胺或有机叔胺的使用使得通过比实施例3-5稍微更高的温度条件(60℃)在相对短的反应时间(20小时)内完成该反应并且获得相对高的反式∶顺式比率成为可能。
[实施例16]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(2.6mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)在乙酸乙酯(14.8ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.21g，12.0mmol)。此外，将甲酸(0.552g，12.0mmol)加入到该溶液中，并在60℃继续搅拌20小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为97％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝88.3∶11.7。
[实施例17]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(2.6mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)在乙酸甲酯(14.8ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.21g，12.0mmol)。此外，将甲酸(0.552g，12.0mmol)加入到该溶液中，并在60℃继续搅拌20小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为94％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝88.5∶11.5。
从实施例16和17的结果，发现，即使在催化剂的量是非常少的条件下(底物∶催化剂(S/C)比率为1000)，适当的溶剂如乙酸乙酯和乙酸甲酯的使用使得通过60℃的温度条件在相对短的反应时间(20小时)内完成该反应并且获得相对高的反式∶顺式比率成为可能。
[实施例18]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(2.6mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)在乙酸乙酯(14.8ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.55g，12.0mmol)。此外，将甲酸(0.552g，12.0mmol)加入到该溶液中，并在60℃继续搅拌20小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为100％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝87.8∶12.2(75.7％de)。
[实施例19]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
合成5中产生的RuCl((R，R)-O-HT-TsDPEN)(2.6mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和二异丙基乙胺(1.55g，12.0mmol)在乙酸乙酯(14.8ml)中的溶液被加热到60℃并且搅拌，然后，在10小时内向该溶液中逐滴加入2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)和甲酸(0.552g，12.0mmol)在5ml THF中的溶液，并且继续搅拌10小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为100％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝91.7∶8.3(83.3％de)。
回顾实施例18和实施例19，发现，与从一开始所有底物就与催化剂的溶液混合的实施例18中的反应相比，在实施例19的反应中将底物溶液缓慢地逐滴加入催化剂溶液中使得进一步地增加反式∶顺式比率成为可能。
[实施例20]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成11中产生的RuCl((R，R)-O-HT-o-TFTs-DPEN)(2.8mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)在乙酸甲酯(14.8ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.55g，12.0mmol)。此外，将甲酸(0.552g，12.0mmol)加入到该溶液中，并在60℃继续搅拌20小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为92％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝91.0∶9.0(82.0％de)。
[实施例21]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成13中产生的RuCl((R，R)-O-HT-MESs-DPEN)(2.7mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)在乙酸甲酯(14.8ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.55g，12.0mmol)。此外，将甲酸(0.552g，12.0mmol)加入到该溶液中，并在60℃继续搅拌20小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为95％。然后，另外继续搅拌20小时，且再将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为100％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体∶顺式异构体＝91.6∶8.4(83.3％de)。
[实施例22]
(2R，3R)-2-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯的生产
向合成15中产生的RuCl((R，R)-O-HT-Ts-cydn)(2.7mg，0.004mmol)(S/C＝1000)和2-乙酰氨基-3-氧代十八烷酸甲酯(1.48g，4.00mmol)在乙酸甲酯(14.8ml)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(1.55g，12.0mmol)。此外，将甲酸(0.552g，12.0mmol)加入到该溶液中，并在60℃继续搅拌20小时。将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为89％。然后，另外继续搅拌20小时，且再将样品取出，并通过HPLC分析。结果是，转化率为98％。此外，反式异构体((2R，3R)异构体)与顺式异构体((2S，3R)异构体)之间的比如下：反式异构体：顺式异构体＝89.0∶11.0(78.1％de)。
选择性地生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯是可以的，光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯可用作用于生产药物和功能性材料的原料以及用作类似物。

Claims (8)

1.一种用于生产光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的方法，包括在钌络合物和氢供体的存在下进行β-酮基-α-氨基羧酸酯的不对称还原反应，其中
所述钌络合物由以下通式(1)或(1)’表示：
(其中
R1代表具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、10-樟脑基、可以被一个或两个具有1到10个碳原子的烷基取代的氨基、或芳基(条件是该芳基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的卤代烷基、卤素原子、氰基(-CN)、氨基、烷基氨基(-NR20R21)、5元或6元的环状氨基、酰胺基(-NH-CO-R20)、羟基、烷氧基(-OR20)、酰基(-CO-R20)、羧基、烷氧羰基(-COOR20)、苯氧羰基、巯基、烷基硫代基团(-SR20)、甲硅烷基(-SiR20R21R22)和硝基(-NO2)中的一个或多个取代)；
R20、R21和R22各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基，或具有3到10个碳原子的环烷基；
Y代表氢原子；
X代表三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氢原子、或卤素原子；
Qθ代表抗衡阴离子；
j和k各自代表0或1，条件是j+k＝1的情况被排除；
R2和R3各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基、苯基(条件是该苯基可以被选自具有1到10个碳原子的烷基、具有1到10个碳原子的烷氧基和卤素原子中的一个或多个取代)、或具有3到8个碳原子的环烷基，或R2和R3可以一起形成环；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、具有1到10个碳原子的烷基或具有1到10个碳原子的烷氧基；
R16、R17、R18和R19各自独立地代表氢原子、羟基、具有1到10个碳原子的烷基或具有1到10个碳原子的烷氧基，或者R16、R17与R16和R17所键合的碳原子和/或R18、R19与R18和R19所键合的碳原子可以形成羰基；
Z代表氧原子、硫原子、或亚甲基；
n1代表1或2，并且n2代表1到3中的任意整数，并且
每个*表示不对称碳原子(条件是当R2和/或R3是氢原子时，该氢原子所键合的碳原子不是不对称碳原子))，
所述β-酮基-α-氨基羧酸酯由以下通式(2)表示：
(其中
R23代表具有11到21个碳原子并且可以被一个或多个羟基取代的烃基；
R24代表氢原子或具有1到10个碳原子的烃基；并且
R25和R26可以相同或不同，各自代表氢原子、具有1到10个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的烷基、具有1到24个碳原子并且可以被选自卤素原子和羟基中的一个或多个取代的酰基、或氨基保护基团，或者R25和R26可以与邻近的氮原子一起形成可以被一个或多个羟基取代的杂环)，并且
所述光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯由以下通式(3)或(4)表示：
(其中
每个*表示不对称碳原子，并且
R23、R24、R25和R26与以上所描述的那些相同)。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其中甲酸被用作所述氢供体。
3.根据权利要求1或2所述的生产方法，其中所述反应是在碱的共存下进行的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的生产方法，其中被用于进行所述不对称还原反应的所述碱是具有3到30个碳原子的有机胺。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的生产方法，其中所述光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的主要产物是由通式(4)代表的(2R，3R)异构体，
形成比(2R，3R)异构体∶(2S，3R)异构体为85∶15至100∶0；并且
所述反应在10小时的反应时间内完成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的生产方法，其中所述光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸酯的主要产物是由通式(4)代表的(2R，3R)异构体，
形成比(2R，3R)异构体∶(2S，3R)异构体为85∶15至100∶0；并且
当由通式(1)代表的所述钌络合物与由通式(2)代表的所述β-酮基-α-氨基羧酸酯的摩尔比为1/500至1/10000时，所述反应在20小时的反应时间内完成。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的生产方法，其中由通式(1)代表的所述钌络合物与由通式(2)代表的所述β-酮基-α-氨基羧酸酯的摩尔比是1/250至1/10000。
8.根据权利要求4至6中任一项所述的生产方法，其中三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺中的至少一种被用作所述有机胺。
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