CN104017033B - 一种制备糖苷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及糖苷合成技术领域，特别涉及一种制备糖苷的方法：向经过Fisher糖苷化反应后分离出目标糖苷的结晶母液中加入酸的醇溶液，回流反应，反应液中产生目标糖苷，对目标糖苷进行分离。Fisher糖苷化反应为D‑核糖在氯化氢的催化下回流反应，目标糖苷为1‑甲基‑β‑D‑吡喃核糖苷。通过将结晶后的母液重新转化，使1‑甲基‑α‑D‑呋喃核糖苷、1‑甲基‑β‑D‑呋喃核糖苷、1‑甲基‑α‑D‑吡喃核糖苷部分转化为1‑甲基‑β‑D‑吡喃核糖苷，提高了1‑甲基‑β‑D‑吡喃核糖苷的收率，更大程度的提高的原料的利用率降低生产成本；操作简单，收率高，重复性强，易于工业化生产。

Description

一种制备糖苷的方法

技术领域

本发明涉及糖苷合成技术领域，特别涉及一种制备糖苷的方法。

背景技术

1-甲基-β-D-吡喃核糖苷的制备方法一般采用经典的费舍尔糖苷化方法。即在酸性催化剂作用下，糖与过量甲醇反应得到。但在此条件下，得到的产物组份十分复杂，共有1-甲基-α-D-呋喃核糖苷，1-甲基-β-D-呋喃核糖苷，1-甲基-α-D-吡喃核糖苷，1-甲基-β-D-吡喃核糖苷四种组分。

在室温条件下主要得到1-甲基-α-D-呋喃核糖苷，1-甲基-β-D-呋喃核糖苷的混合物。在参考文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters14 (2004) 3357–3360中，N.F.Zakirova报道了采用核糖，在乙酰氯催化下，室温反应制备α-甲基-呋喃-核糖苷和β-甲基-呋喃核糖苷的混合物糖浆，产率90%。

在回流条件下主要组分为1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，1-甲基-β-D-吡喃核糖苷的混合物。在参考文献 Journal of the American Chemical Society; vol. 63; (1941); p.1229 中，ERNEST L. JACKSON AND C. S. HUDSON首次报道了用D-核糖为原料制备β-甲基-D-核糖苷的方法，他们采用高氯酸作催化剂，甲醇回流条件下制备β-甲基-D-核糖苷，重结晶溶剂采用乙酸乙酯，收率33%。在参考文献Journal of the Chemical Society; (1954);p 2151-2153中，D. A. BROWN and M. J. S. DEWAR描述了采用纤维素柱层析分离四种核糖甲苷异构体的方法。在参考文献Carbohydrate Research 343 (2008) 2299–2307中，Katarzyna Paradowska描述了采用阳离子树脂IR120为催化剂制备β-甲基-D-核糖苷的方法，但仅得到糖浆，未提及结晶方法和产率。在参考文献Journal of CarbohydrateChemistry,27:300–307, 2008中，Dipak K.Roy描述采用微波和montmorilloniteK-10催化制备β-甲基-D-核糖苷的方法，但未进行纯化，仅是检测其含量，且微波方法还未真正实现工业化生产。在参考文献The Chemistry of Ribose and its Derivatives. PartIII.The Separation of Anomeric Methyl Ribosides.中，G. R. BARKE报道了采用色谱方法分离β-甲基-D-核糖苷和α-甲基-D-核糖苷的方法。

由于四种混合糖苷性质接近，很难获得纯的结晶β产物，或者能得到但收率很低，目前为止还没有适合工业化制备1-甲基-β-D-吡喃核糖苷结晶的方法。

发明内容

为了解决以上现有技术中没有适合工业化制备1-甲基-β-D-吡喃核糖苷结晶的方法的问题，本发明提供了一种收率高、纯度高、适合工业化生产的制备糖苷的方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种制备糖苷的方法，向经过Fisher糖苷化反应后分离出目标糖苷的结晶母液中加入酸的醇溶液，回流反应，反应液中产生目标糖苷，对目标糖苷进行分离。

所述的方法，优选Fisher糖苷化反应为D-核糖在氯化氢的催化下回流反应，目标糖苷为1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。

所述的方法，优选结晶母液是通过以下步骤得到的：

将经过Fisher糖苷化反应的反应液温度降至室温，调节pH至中性，过滤，滤液在减压浓缩为醇含量为5-60%的糖浆，向该糖浆中加入1-10倍糖浆重量的惰性溶剂，搅拌结晶，过滤掉目标糖苷晶体后的液体即为结晶母液。

所述的方法，优选结晶母液中加入酸的醇溶液后反应，反应液温度降至室温，调节pH至中性，过滤，滤液在减压浓缩为醇含量为5-60%的糖浆，向该糖浆中加入1-10倍糖浆重量的惰性溶剂，搅拌结晶，即得目标糖苷。

所述的方法，优选惰性溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或甲基叔丁基醚。

所述的方法，优选将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出后，向其中加入酸的醇溶液。

所述的方法，优选Fisher糖苷化和结晶母液中加入的酸的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液。

所述的方法，优选回流温度为40-65℃，反应5-10小时。

所述的方法，优选氯化氢与D-核糖的重量比为0.015:1 ~0.3：1,氯化氢与浓缩至无溶剂蒸出后的的重量比为0.015:1~0.3：1。

所述的方法，优选糖浆的浓度为5-60%。

本专利采用传统的Fisher糖苷化方法，以氯化氢为催化剂得到α，β-甲基-D-核糖苷混合物。其中1-甲基-α-D-呋喃核糖苷与1-甲基-β-D-呋喃核糖苷占总含量的15%，1-甲基-α-D-吡喃核糖苷占总量的25%，1-甲基-β-D-吡喃核糖苷占总量的60%。然后我们采用碱性试剂中和酸性催化剂，过滤除去无机盐。然后减压浓缩除去部分甲醇。然后采用惰性溶剂如乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚等进行重结晶。得到纯度大于98%的1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。尽管采用了优选的催化剂，这样得到1-甲基-β-D-吡喃核糖苷的收率仅为50%。因为1-甲基-β-D-吡喃核糖苷在重结晶前的含量仅60%。剩余的母液我们又重新加入酸性催化剂，我们发现1-甲基-α-D-呋喃核糖苷、1-甲基-β-D-呋喃核糖苷、1-甲基-α-D-吡喃核糖苷，部分转化为1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。四种糖苷重新在新体系下达到平衡。即1-甲基-β-D-吡喃核糖苷得含量又提高到总量的60%。然后重新进行中和、除盐、重结晶两次得到1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。这样总的收率提高到75%。

本发明的有益效果：

1、通过采用合适的催化剂、合适的反应条件得到1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量较高的反应物；

2、通过选择合适的重结晶溶剂，即得到纯度98%的产物，且收率较高；

3、通过将结晶后的母液重新转化，使1-甲基-α-D-呋喃核糖苷、1-甲基-β-D-呋喃核糖苷、1-甲基-α-D-吡喃核糖苷部分转化为1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，提高了1-甲基-β-D-吡喃核糖苷的收率，更大程度的提高的原料的利用率降低生产成本；

4、操作简单，收率高，重复性强，易于工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。

实施例1

向2L带回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有0.1%氯化氢的甲醇溶液，搅拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖，D-核糖溶解后，将三口瓶内温度升至63-65℃，回流冷凝管开始出现回流，继续在此温度下搅拌反应5小时。将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠调节pH至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约30%的糖浆，向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤，过滤所得晶体干燥得到55.6g1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率50.8%，过滤后所得液体为结晶母液。

将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出得到40g，加入120g含有0.5%氯化氢的甲醇溶液，升温至63-65度，回流反应5小时，将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠中和至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约60%的糖浆。向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤、干燥得到25.1g1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率22.9%，总收率73.7%。

实施例2

向2L带回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有2%氯化氢的甲醇溶液。搅拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖。D-核糖溶解后，将三口瓶内温度升至40℃，回流冷凝管开始出现回流。继续在此温度下搅拌反应10小时。将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠调节pH至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约30%的糖浆，向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤，过滤所得晶体干燥得到58.5g 1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率53.5%，过滤后所得液体为结晶母液。

将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出，得到30g，加入0.3kg含有3%氯化氢的甲醇溶液，升温至40度，反应10小时，将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠, 中和至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约60%的糖浆。向该糖浆中加入10倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤、干燥得到28g 1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率25.6%，总收率79.1%。

实施例3

向2L带回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有1%氯化氢的甲醇溶液，搅拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖，D-核糖溶解后，将三口瓶内温度升至50-55℃，继续在此温度下搅拌反应5小时，将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠调节pH至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约5%的糖浆，向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤，过滤所得晶体干燥得到55.6g1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率50.8%，过滤后所得液体为结晶母液。

将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出，得到约35g，加入1.05kg含有0.5%氯化氢的甲醇溶液，升温至63-65度，回流反应5小时，将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠调节至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约60%的糖浆。向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤、干燥得到25.1g1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率22.9%，总收率73.7%。

对比实施例1

向2L带回流冷凝管的三口瓶中加入1.5kg含有1%硫酸的甲醇溶液，搅拌下向上述三口瓶中加入100g D-核糖，D-核糖溶解后，将三口瓶内温度升至50-55℃，继续在此温度下搅拌反应5小时，将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠调节pH至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约5%的糖浆，向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤，过滤所得晶体干燥得到45g1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率41.1%，过滤后所得液体为结晶母液。

将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出，得到约55g，加入1.05kg含有0.5%硫酸甲醇溶液，升温至63-65度，回流反应5小时，将反应液温度降至20-25度，向反应液中加入粉状碳酸氢钠调节至中性，过滤，滤液在40-50度减压浓缩至1-甲基-β-D-吡喃核糖苷含量约30%的糖浆。向该糖浆中加入5倍糖浆重量的无水异丙醇，搅拌结晶，过滤、干燥得到15g 1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，收率13.6%，总收率54.7%。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备糖苷的方法，其特征在于向经过Fisher糖苷化反应后分离出目标糖苷的结晶母液中加入酸的醇溶液，回流反应，反应液中产生目标糖苷，对目标糖苷进行分离;

Fisher糖苷化反应为D-核糖在氯化氢的催化下回流反应，目标糖苷为1-甲基-β-D-吡喃核糖苷;

Fisher糖苷化和结晶母液中加入的酸的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液;

回流温度为40-65℃，反应5-10小时。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于结晶母液是通过以下步骤得到的：

将经过Fisher糖苷化反应的反应液温度降至室温，调节pH至中性，过滤，滤液减压浓缩为醇含量为5-60%的糖浆，向该糖浆中加入1-10倍糖浆重量的惰性溶剂，搅拌结晶，过滤掉目标糖苷晶体后的液体即为结晶母液。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于结晶母液中加入酸的醇溶液后反应，反应液温度降至室温，调节pH至中性，过滤，滤液在减压浓缩为醇含量为5-60%的糖浆，向该糖浆中加入1-10倍糖浆重量的惰性溶剂，搅拌结晶，即得目标糖苷。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于惰性溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于惰性溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或甲基叔丁基醚。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出后，向其中加入酸的醇溶液。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于将结晶母液浓缩至无溶剂蒸出后，向其中加入酸的醇溶液。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于氯化氢与D-核糖的重量比为0.015~0.3:1，氯化氢与浓缩至无溶剂蒸出后的结晶母液的重量比为0.015~0.3:1。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于氯化氢与D-核糖的重量比为0.015~0.3:1，氯化氢与浓缩至无溶剂蒸出后的结晶母液的重量比为0.015~0.3:1。