CN104013614A - 一种金钱松内酯h的制备方法及应用 - Google Patents
一种金钱松内酯h的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了金钱松种子中成分金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品及药物中的应用，所述的金钱松内酯H是由如下方法制备得到的：将金钱松种子粉碎后，先用溶剂A提取，滤渣再用溶剂B提取，两次提取的提取液浓缩干燥后合并得到总粗提物，将总粗提物分散于低级醇的水溶液中，用石油醚提取脱脂，弃去石油醚相，将萃余液浓缩干燥即得金钱松种子三萜提取物，进一步采用卤代甲烷和丙酮混合溶液为溶剂，对三萜提取物进行重结晶，获得金钱松内酯H；本发明制备方法工艺简单，操作方便，能耗小，适宜大规模从金钱松种子中提取生产金钱松内酯H。
Description
(一)技术领域
本发明涉及金钱松种子中成分金钱松内酯H(pseudolarolide H)在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，及金钱松内酯H的制备方法，属于医药技术领域。
(二)背景技术
随着世界经济的快速发展和人口的老龄化，糖尿病(Diatetesmellitus)已成为肆虐全球的一种流行性非传染病，它与癌症、心血管疾病并称世界性三大疾病。糖尿病是以糖代谢紊乱为主要表现的内分泌，代谢障碍疾病。它是一组由于胰岛素分泌缺陷，或胰岛素作用缺陷，或者两者兼而有之引起的高血糖代谢为特征的代谢疾病。糖尿病的慢性高血糖带来氧化应激增加，引起多脏器的长期损害，功能减退和衰竭，尤其是眼、肾脏、神经、心脏和血管，危害健康。近年来糖尿病发病率逐年上升，据WHO估计，全世界约有1.5亿糖尿病患者，发达国家中，糖尿病发病率为3％～5％。据世界卫生组织估计，到2025年，患糖尿病的人数将比现在翻一番，将突破3亿，严重威胁着人类健康。
糖尿病是慢性终身性疾病，一旦催患需终身治疗。西医目前治疗糖尿病的口服药主要有：磺酰脲类(如格列美脲)、双胍类(如二甲双胍)等，它们大多为合成类药物，可促进胰岛素分泌、减少肝糖元的输出或增加对胰岛素的敏感性，但容易引起低血糖或乳酸中毒，并且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，具有其它作用机制的新型糖尿病药物研究取得进展，并有不少己应用于临床：α-葡萄糖甙酶抑制剂类(如阿卡波糖)，可抑制小肠上段的α-糖甙酶，阻断碳水化合物分解而进入小肠中下段再分解吸收，从而使血糖平稳地维持在一定水平，缓解餐后血糖的升高，但该类药物会产生腹部不适、胀气等消化道不良反应。醛糖还原酶抑制剂类(如依帕司他)，可通过抑制聚醇代谢通路达到预防和延缓糖尿病并发症的目的，但该类药物毒副作用较大且疗效不很理想，大大限制了其应用。另外，还有糖元异生抑制剂、胰岛素增敏剂等，应用范围也不是很广。因而，继续寻找具有良好疗效、副作用小的新药，依然是当前糖尿病研究领域的一个重点。
天然药物具有资源丰富、毒副作用小、易于接受和长期服用的优点，越来越受到重视。近年来，随着化学分析方法和药理实验技术的长足发展，有关天然药物降血糖作用的研究不断深入、从中发现了多种疗效确实而显著的活性成分，为开发治疗糖尿病的新药探明了方向。
(三)发明内容
本发明所述的金钱松内酯H具有糖苷酶抑制活性和降血糖作用，可用于制备治疗临床常见的糖尿病及相关代谢性疾病的功能食品与药物，并且本发明还提供了一种金钱松种子中成分金钱松内酯H的制备方法。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法按如下步骤进行：
(1)将金钱松种子粉碎后，用溶剂A提取，分离固液相得滤渣A和提取液A，将所得提取液A浓缩干燥得到粗提物A；所述溶剂A选自氯仿或二氯甲烷；
(2)将步骤(1)中所得滤渣A用溶剂B提取，分离固液相得滤渣B和提取液B，将所得提取液B浓缩干燥得到粗提物B；所述溶剂B选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮中的一种或者是其中两种以上任意比例的混合溶剂；
(3)合并步骤(1)和步骤(2)中所得的粗提物A和粗提物B得总粗提物，将所述的总粗提物分散于醇水溶液中，再用石油醚提取脱脂，弃去石油醚相，将萃余液浓缩干燥即得金钱松种子三萜提取物；所述的醇水溶液是由醇与水按体积比1:0.1～10混合配制而成的，其中所述的醇为C1～C4的醇；
(4)将步骤(3)所得的金钱松种子三萜提取物在40～50℃下溶于卤代甲烷与丙酮的混合溶液，自然冷却至室温或制冷冷却至2～7℃促进结晶，过滤获得晶体粗品；进一步将所述的晶体粗品在40～50℃下溶于卤代甲烷与丙酮的混合溶液，冷却重结晶，过滤获得晶体产品，所述的晶体产品干燥后即为金钱松内酯H；所述卤代甲烷与丙酮的混合溶液中，卤代甲烷与丙酮的体积比为1:3～5，优选为1:4。本发明方法制备的金钱松内酯H液相测得含量达90％以上，金钱松内酯H产品量约占金钱松三萜提取物的24wt％左右。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(1)中，优选所述溶剂A的体积用量以金钱松种子的质量计为3～10mL/g；优选所述的溶剂A为二氯甲烷。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(2)中，优选所述溶剂B的体积用量以金钱松种子的质量计为3～10mL/g；优选所述的溶剂B为乙酸乙酯。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(1)和步骤(2)中，所述提取的方法可选择下述两种方法之一：①采用索氏回流提取6～24h；②采用浸渍提取方式，浸提2次，每次5～7天。。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(3)中，优选所述醇水溶液的体积用量以总粗提物的质量计为3～10mL/g；所述醇水溶液中的醇优选为甲醇或乙醇。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(3)中，所述的石油醚提取脱脂可以采用如下方法：将总粗提物分散于醇水溶液中后，加入石油醚萃取1～3次，弃去萃取液，将萃余液浓缩干燥即得金钱松种子三萜提取物；优选所述石油醚的体积用量以总粗提物的质量计为3～10mL/g；优选所述的石油醚与醇水溶液的用量体积比为1:1。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(4)中，所述的金钱松种子三萜提取物在用卤代甲烷与丙酮混合溶液重结晶获得晶体粗品的过程中，优选所述卤代甲烷与丙酮混合溶液的质量用量是金钱松种子三萜提取物质量的5～7倍，特别优选为6倍。
本发明所述的金钱松内酯H的制备方法步骤(4)中，所述的卤代甲烷优选为二氯甲烷或三氯甲烷，特别优选二氯甲烷。
本发明所述的金钱松内酯H可用于制备治疗糖尿病的功能食品和药物。所述的金钱松内酯H可通过添加常规药用辅料，按照药学领域中熟知的方法进一步制备成胶囊、片剂、颗粒或其他口服制剂。
本发明所述的金钱松内酯H制备方法的优点在于：结合了粉碎-浸提-萃取-结晶-重结晶的方式，对金钱松种子中金钱松内酯H进行提取。通过采用将浸膏分散于乙醇水溶液中，再用石油醚脱脂的方式，分离脱除了金钱松种子中大量的油脂类成分，使提取物中杂质含量降低，有利于后面结晶工艺的进行。进一步结晶制备金钱松内酯H的工艺简单，操作方便，能耗小。前期调研表明，金钱松种子中存在大量的三萜类化合物，这些化合物缺乏制备及活性报道。本发明主要采用溶剂萃取，结合溶剂重结晶的方式，高效制备了具有降血糖活性的金钱松内酯H。其中
1、操作步骤(3)中，针对金钱松种子中油脂含量高的特点，采用了浸膏分散于乙醇水溶液中，石油醚脱脂的方式，除去油脂类成分，有利于结晶进行。
2、操作步骤(4)中的冷却结晶，于室温冷却结晶较慢但可以形成较大晶体，提高晶体均匀度。处理量大时可强制制冷冷却结晶，加快生产效率。
3、操作步骤(4)中金钱松种子三萜提取物重结晶获得的母液可以反复利用，继续用来加热溶解三萜提取物。充分利用8次以上，对产品质量无影响。
化合物金钱松内酯H的碳谱数据如下：
金钱松内酯H：13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:146.2(C-1),119.3(C-2),166.1(C-3),84.2(C-4),54.4(C-5),27.6(C-6),27.9(C-7),52.1(C-8),87.5(C-9),86.2(C-10),27.5(C-11),29.7(C-12),43.4(C-13),47.7(C-14),40.5(C-15),77.0(C-16),55.2(C-17),17.9(C-18),59.4(C-19),30.1(C-20),19.2(C-21),44.2(C-22),107.2(C-23),42.7(C-24),34.2(C-25),179.6(C-26),15.0(C-27),21.9(C-28),30.7(C-29),21.3(C-30)。
结构式如下：
本发明所述的金钱松三萜提取物中三萜类成分含量的测量方法：采用紫外分光光度法测定金钱松三萜提取物中三萜类成分的含量：精密量取金钱松种子中金钱松内酯H(液相蒸发光检测器检测含量大于99％)对照品30mg以丙酮定容于10mL容量瓶中。精密量取金钱松种子中金钱松内酯H的丙酮溶液0.05，0.1，0.15，0.2，0.25，0.3mL，分别置于6个10mL容量瓶中。分别准确加入5％香草醛-冰醋酸溶液0.4mL，再加入1.4mL高氯酸，置于60℃水浴20min，用冷水冷却至室温，丙酮定容，摇匀，放置40min。在560nm处测定吸光度值，画出金钱松种子中金钱松内酯H的紫外吸收标准曲线。精密称取金钱松种子三萜提取物10mg，以丙酮溶于10mL容量瓶中，分别准确加入5％香草醛-冰醋酸溶液0.4mL，再加入1.4mL高氯酸，置于60℃水浴20min，用冷水冷却至室温，丙酮定容，摇匀。检测吸光度，按以上标准曲线计算出相关浓度以及含量。
本发明方法制备得到的金钱松内酯H含量的液相测量方法：
金钱松内酯H标准液：精密称取金钱松内酯H标准品10.2mg，置于50mL容量瓶中，用乙腈/水(50/50,v/v)充分溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度为204.0μg/mL的标准储备液。分别移取0.10、0.20、0.40、0.80、1.60、3.20、6.40、12.50mL标准储备液于25mL容量瓶中，用30wt％乙腈的水溶液稀释至刻度，摇匀，得浓度为0.82、1.63、3.26、6.53、13.06、26.11、52.22、102.0μg/mL的标准溶液。
液相条件：采用Eclipse XDB-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm)；流动相混合溶剂A(乙腈)和溶剂B(水)梯度洗脱条件：35wt％A(6min)，35wt％～65wt％A(7-15min)，65wt％～35wt％A(16-20min)；蒸发光散射检测器(ELSD)参数：漂移管温度为75.0℃，载气流速为1.5L·min-1；流速1.0mL/min；柱温30℃；进样量10μL。
以液相条件分析标准溶液，获得样品分析标准曲线，以此曲线分析获得样品浓度，进一步计算出产品中金钱松内酯H含量。
本发明所述金钱松内酯H的生物活性及用途分析方法：经体外糖苷酶抑制活性测试及动物体内降血糖效果试验考察验证，结果表明金钱松内酯H具有明显的糖苷酶抑制活性和降血糖效果，可用于制备治疗糖尿病及其相关代谢性疾病的药物。
(四)附图说明
附图是金钱松内酯H制备方法的工艺流程图。
(五)具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步具体描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：金钱松内酯H的制备
金钱松种子12公斤粉碎后，用50升二氯甲烷于60℃回流提取12h，静置后，过滤得二氯甲烷溶液和金钱松种子原料粉末(滤出物)，将所得二氯甲烷溶液浓缩干燥得到浓缩浸膏A备用，再将滤出的金钱松种子原料粉末以50升乙酸乙酯在80℃进行回流提取12h，过滤获得乙酸乙酯溶液，将乙酸乙酯溶液浓缩干燥得到浓缩浸膏B备用。将前述所得浓缩浸膏A和浓缩浸膏B混合，并分散于45升甲醇-水(体积比5:1)混合溶液中，用45升石油醚萃取脱脂两次，萃余液浓缩干燥，获得金钱松种子三萜提取物45g，紫外分光光度法测得其中三萜类成分的含量为61.4％。将金钱松种子三萜提取物用270g二氯甲烷与丙酮混合溶液(二氯甲烷/丙酮：1/5，v/v)于40℃溶解，自然冷却至室温，过滤获得粗晶体21g。进一步将粗晶体在40℃下溶于190g二氯甲烷与丙酮混合溶液(二氯甲烷/丙酮：1/3，v/v)，再次冷却至室温重结晶，过滤出晶体并干燥获得产品12g。液相检测金钱松内酯H含量为92％。
实施例2：金钱松内酯H的制备
金钱松种子100公斤粉碎后，用300升三氯甲烷于60℃回流提取12h，静置后，过滤得三氯甲烷溶液和金钱松种子原料粉末(滤出物)，将所得三氯甲烷溶液浓缩干燥得到浓缩浸膏A备用，再将滤出的金钱松种子原料粉末以300升丙酮在60℃进行回流提取12h，过滤获得丙酮溶液，将丙酮溶液浓缩干燥得到浓缩浸膏B备用。将前述所得浓缩浸膏A和浓缩浸膏B混合，并分散于300升甲醇-水(体积比10:1)混合溶液中，用300升石油醚萃取脱脂两次，萃余液浓缩干燥，获得金钱松种子三萜提取物351g，紫外分光光度法测得其中三萜类成分的含量为58.1％。将金钱松种子三萜提取物用2kg二氯甲烷与丙酮混合溶液(二氯甲烷/丙酮：1/3.5，v/v)于47℃溶解，自然冷却至室温，过滤获得粗晶体181g。进一步将粗晶体在40℃下溶于10kg二氯甲烷与丙酮混合溶液(二氯甲烷/丙酮：1/3，v/v)，再次冷却至室温重结晶，过滤出晶体并干燥获得产品85g。液相检测金钱松内酯H含量为90％。
实施例3：金钱松种子中三萜提取物及其成分金钱松内酯H的α-葡萄糖苷酶抑制活性测试
利用α-葡萄糖苷酶催化水解对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷，通过测定释放出来的对硝基苯酚的量确定α-葡萄糖苷酶活性。以一定时间内反应体系中对硝基苯酚的含量变化来计算提取物的酶抑制活性，具体结果见表1。结果表明：金钱松种子三萜提取物在体外对α-葡萄糖苷酶具有显著抑制活性，活性与阿卡波糖相近，而金钱松内酯H降血糖效果优于阿卡波糖。
表1金钱松种子三萜提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性
实施例4：金钱松内酯H的动物体内降血糖效果试验
本发明实施例1制得的金钱松内酯H作为试验药品，选浙江省实验动物中心提供的健康、成熟、体重24～26g的ICR种雌性小鼠70只，分成模型对照组(腹腔注射2wt％的四氧嘧啶水溶液，小鼠每kg体重的注射量为220mg；7d后生理盐水灌胃，每天灌胃一次，每次0.4mL，连续灌胃6w)、低剂量组(腹腔注射2wt％的四氧嘧啶水溶液，小鼠每kg体重的注射量为220mg；7d后给药，小鼠每kg体重的给药量为2.5mg，将金钱松内酯H，加入少许吐温80助溶，用生理盐水配成6.25mg/mL稳定的乳液，给药方式为灌胃，每天灌胃一次，连续灌胃6w)、中剂量组(腹腔注射2wt％的四氧嘧啶水溶液，小鼠每kg体重的注射量为220mg；7d后给药，小鼠每kg体重的给药量为5.0mg，将金钱松内酯H，加入少许吐温80助溶，用生理盐水配成12.50mg/mL稳定的乳液，给药方式为灌胃，每天灌胃一次，连续灌胃6w)、高剂量组(腹腔注射2wt％的四氧嘧啶水溶液，小鼠每kg体重的注射量为220mg；7d后给药，小鼠每kg体重的给药量为10.0mg，将金钱松内酯H，加入少许吐温80助溶，用生理盐水配成25.00mg/mL稳定的乳液，给药方式为灌胃，每天灌胃一次，连续灌胃6w)、正常对照组(同步生理盐水灌胃，每天灌胃一次，每次0.4mL，连续灌胃6w)。
金钱松内酯H对糖尿病小鼠血糖值的影响：实验期间，模型对照组小鼠空腹血糖值继续升高，与给药前比较均有非常显著性差异(P<0.01)，并在实验第4W末达到最高值。低剂量组小鼠在给药2W末、4W末血糖值继续升高，与给药前比较均有显著性差异(P<0.01)；但在实验6W末血糖值明显回落，且与模型对照组比较其差异有非常显著性意义(P<0.01)。中剂量组小鼠在给药2W末、4W末血糖值略有升高，但与给药前比较均无有显著性差异；在实验6W末血糖值明显降低，且在实验4W和6W末，与模型对照组比较其差异均有非常显著性意义(P<0.01)。高剂量组小鼠，随着实验进程，其血糖值逐渐降低，且在实验6W末明显低于给药前水平(P<0.01)；在实验2W、4W和6W末，与模型对照组比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)；而且，在实验6W末，与正常对照组比较无显著性差异。表明金钱松内酯H具有明显控制糖尿病小鼠空腹血糖值升高、降低其血糖值的作用，并存在一定的剂量-反应关系。详细结果见表2。
表2金钱松内酯H对糖尿病小鼠血糖值的影响(mmol/l,)
注：A/a与模型对照组比较，p<0.05/p<0.01。B/b与给药前比较，p<0.05/p<0.01。
金钱松内酯H对糖尿病小鼠糖代谢的影响，详细结果见表3。模型对照组小鼠血清胰岛素、肝糖元含量和肝己糖激酶活力均明显低于正常对照组(P<0.01)。高剂量组小鼠血清胰岛素含量明显高于模型对照组，其差异有显著性意义(P<0.05)，而与正常对照组比较，其差异无显著性意义。三个剂量组小鼠肝糖元含量均高于模型对照组，并且，高剂量组与模型对照组比较，其差异均有非常显著性意义(P<0.01)，而与正常对照组比较，其差异均无显著性意义。三个剂量组小鼠肝己糖激酶活力均高于模型对照组，且高剂量组与模型对照组比较，其差异有非常显著性意义(P<0.01)，而与正常对照组比较，其差异无显著性意义。各组之间肝丙酮酸激酶活力均无显著性差异。表明四氧嘧啶糖尿病小鼠血清胰岛素、肝己糖激酶的分泌和肝糖元的合成明显减少，金钱松内酯H具有促进其血清胰岛素、肝己糖激酶的分泌和肝糖元的合成等作用，而对肝丙酮酸激酶的作用影响不大。
表3金钱松内酯H对糖尿病小鼠糖代谢的影响
注：A/a，与模型对照组比较，p<0.05/p<0.01。b，与正常对照组比较，p<0.01。
总体来看实验结果表明金钱松种子中的成分金钱松内酯H通过提高肝SOD活力、降低MDA含量，以达到提高四氧嘧啶糖尿病小鼠抗氧化能力，促进胰岛β细胞修复，使胰岛素分泌增加，同时提高肝己糖激酶活力等综合作用，促使血糖进入肝细胞，使肝糖元合成增加，葡萄糖氧化分解加快，从而达到调节糖代谢，降低血糖，改善糖尿病症状的作用。
Claims (10)
1.金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用。
2.如权利要求1所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于所述的金钱松内酯H是按如下步骤制备得到的：
(1)将金钱松种子粉碎后，用溶剂A提取，分离固液相得滤渣A和提取液A，将所得提取液A浓缩干燥得到粗提物A；所述溶剂A选自氯仿或二氯甲烷；
(2)将步骤(1)中所得滤渣A用溶剂B提取，分离固液相得滤渣B和提取液B，将所得提取液B浓缩干燥得到粗提物B；所述溶剂B选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮中的一种或者是其中两种以上任意比例的混合溶剂；
(3)合并步骤(1)和步骤(2)中所得的粗提物A和粗提物B得总粗提物，将所述的总粗提物分散于醇水溶液中，再用石油醚提取脱脂，弃去石油醚相，将萃余液浓缩干燥即得金钱松种子三萜提取物；所述的醇水溶液是由醇与水按体积比1:0.1～10混合配制而成的，其中所述的醇为C1～C4的醇；
(4)将步骤(3)所得的金钱松种子三萜提取物在40～50℃下溶于卤代甲烷与丙酮的混合溶液，自然冷却至室温或制冷冷却至2～7℃促进结晶，过滤获得晶体粗品，进一步将所述的晶体粗品在40～50℃下溶于卤代甲烷与丙酮的混合溶液，冷却重结晶，过滤获得晶体产品，所述的晶体产品干燥后即为金钱松内酯H；所述卤代甲烷与丙酮的混合溶液中，卤代甲烷与丙酮的体积比为1:3～5。
3.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(1)中，所述溶剂A的体积用量以金钱松种子的质量计为3～10mL/g；所述的溶剂A为二氯甲烷。
4.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(2)中，所述溶剂B的体积用量以金钱松种子的质量计为3～10mL/g；所述的溶剂B为乙酸乙酯。
5.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(1)和步骤(2)中，所述提取的方法为：采用索氏回流提取6～24h；或采用浸渍提取方式，浸提2次，每次5～7天。
6.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(3)中，所述醇水溶液的体积用量以总粗提物的质量计为3～10mL/g。
7.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(3)中，所述醇水溶液中的醇选自甲醇或乙醇。
8.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(3)中，所述石油醚提取脱脂的方法为：将总粗提物分散于醇水溶液中后，加入石油醚萃取1～3次，弃去萃取液，将萃余液浓缩干燥即得金钱松种子三萜提取物；所述石油醚的体积用量以总粗提物的质量计为3～10mL/g；所述的石油醚与醇水溶液的用量体积比为1:1。
9.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(4)中，所述的金钱松种子三萜提取物在用卤代甲烷与丙酮的混合溶液重结晶获得晶体粗品的过程中，所述卤代甲烷与丙酮混合溶液的质量用量是金钱松种子三萜提取物质量的5～7倍。
10.如权利要求2所述的金钱松内酯H在制备治疗糖尿病的功能食品和药物中的应用，其特征在于金钱松内酯H的制备方法步骤(4)中，所述的卤代甲烷选自二氯甲烷或三氯甲烷。
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