CN104000844A - 一种铁基蒙脱石的颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种铁基蒙脱石的颗粒剂及其制备方法，涉及铁基蒙脱石的药用制剂，其由铁基蒙脱石和医药学上接受的辅料组成，辅料主要包括填充物、粘合剂、矫味剂，另加入抗氧化剂起抗氧化作用。该制剂制备的技术特征在于将前处理后的铁基蒙脱石与填充物、粘合剂、矫味剂和抗氧化剂按照一定比例混合，采用湿法制粒制成颗粒剂。用于治疗慢性肾衰血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症。具有性质稳定，服用方便，无吸潮、软化、结块、潮解等优点。

Description

一种铁基蒙脱石的颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及铁基蒙脱石的药物制剂，具体涉及铁基蒙脱石颗粒剂及其制备工艺，属于药品技术领域。

背景技术

近年来慢性肾脏病(CKD)的发病率与日剧增，在我国发病率已达10％左右。高磷血症是慢性肾脏病的常见并发症，是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素，与冠状动脉、心瓣膜钙化等严重心血管并发症密切相关。

西医对慢性肾衰的研究始自1840年，至今已有160年的历史。西医治疗慢性肾衰的目标比较明确，非透析疗法的主要目的是保护肾功能，推迟透析和肾移植的时间，到了肾衰终末期则需进行透析和肾移植治疗。但血液透析对磷的清除极为有限，高达80％的透析患者患有高磷酸盐血症。透析、肾移植等费用昂贵。中医对慢性肾衰有一定的治疗效果，但中医对终未期肾衰患者疗效尚不满意。

经研究发现，铁基蒙脱石药物在人体的胃、小肠、大肠及整个消化道内都有良好的去磷酸盐的作用，铁基蒙脱石(Fe-蒙脱石)在体内解离出游离的铁离子和蒙脱石，其中的铁离子与体内磷酸盐相结合形成不溶性的物质而排出体外，余下的铁离子被消化道吸收，起到治疗缺铁性贫血的作用。

但是，由于铁基蒙脱石中的铁为亚铁离子，众所周知，Fe²⁺易被氧化而生成Fe³⁺，极不稳定。Fe²⁺被氧化为Fe³⁺后丧失了治疗缺铁性贫血的功效。

基于上述问题，涉及发明一种新型的铁基蒙脱石制剂，是非常有必要的。

鉴于以上铁基蒙脱石对治疗慢性肾衰症和缺铁性贫血症的明显优势，经检索发现，铁基蒙脱石颗粒剂尚未得到开发，本发明就是针对铁基蒙脱石的进一步开发提供一种方法，实现铁基蒙脱石的药用价值。

发明内容

为了克服铁基蒙脱石在体内去除磷酸盐过程中所存在的问题，本发明旨在提供一种新的铁基蒙脱石剂型。该剂型为颗粒剂，是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，具有性能稳定、不易被氧化等优点。本发明提供一种铁基蒙脱石颗粒剂，用于治疗慢性肾衰血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：

一种铁基蒙脱石颗粒剂，由按重量份计的下述组分组成：

所述的铁基蒙脱石中含铁离子的重量百分比为5～7％，粒度为325目。

一种铁基蒙脱石颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制软材：取计量份的预胶化淀粉，加入70％的乙醇搅拌混合均匀；然后取计量份的铁基蒙脱石粉，加入计量份的果糖、阿斯巴甜以及维生素C、木糖醇、硫代葡萄糖混合均匀，随后加入70％的乙醇溶解的预胶化淀粉溶液搅拌均匀；

(2)制粒：采用挤出制粒法，将步骤(1)所制备的软材用机械挤压法过20或24目筛制得湿颗粒；

(3)干燥：将步骤(2)所制得湿颗粒置于50～60℃真空干燥箱中干燥；

(4)整粒与分级：将步骤(3)所制备的颗粒过18或20目筛，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后过65目筛，进行分级，除去粉末部分，即得到铁基蒙脱石颗粒剂；

所述的，步骤(1)中铁基蒙脱石粉与70％的乙醇的质量体积比为1g/ml；

所述的，所制备的铁基蒙脱石颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象；

所述的，所制备的铁基蒙脱石颗粒剂的溶化性照可溶性检查法应全部溶解或轻微浑浊，但不得有异物；

所述的，所制备的铁基蒙脱石颗粒剂含量在一个周期内应不发生变化；

所述的，所制备的铁基蒙脱石颗粒剂粒度照《2010年版药典IX E第二法双筛分法》检查，不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不得超过供试量的15％。

在本发明的配方中，铁基蒙脱石用量为45份，铁基蒙脱石作为主药，用量过高或过低都会影响药效的发挥，用量过低，达不到去除磷酸盐的效果；用量过高，Fe2+含量也增加，会导致心脏和肝脏疾病、糖尿病等，某些肿瘤的发生也与体内含铁量过高有关，所以选45份为最佳含量。

在本发明中选用了果糖作为填充剂，其用量为50份，果糖的甜味给人以愉悦的感觉，而且它的甜味纯正、稳定、回味良好。由于果糖有高热量，用量过高容易引发血糖升高、肥胖等问题；用量过低则不能起到很好的填充效果，所以选其含量50份为最佳值。

本发明中选用预胶化淀粉作为粘合剂，其用量为2.95份，预胶化淀粉为改性淀粉，将其作为粘合剂制成的制剂具有很好的流动性，且预胶化淀粉具有自润滑作用，所用含量过低，起不到这一效果，所用含量过高，则会影响药物的释放，延缓药物发挥效果的时间，起不到及时治疗的作用，所以选其最佳含量2.95份。

本发明中选用阿斯巴甜作为矫味剂，其用量为2.0份，阿斯巴甜甜味纯正，其甜度是果糖的180倍，却比果糖含更少的热量，与果糖混合使用具有协同作用，且其蛋白质成分可被人体自然吸收分解，其最佳含量为2.0份，含量偏高，会造成视网膜受损，过度刺激某些神经等副作用；含量偏低，则不能与果糖起到协同的作用，使得制成的颗粒剂没有良好的口感。

在本发明配方中，选用了维生素C、木糖醇、硫代葡萄糖作为抗氧剂使用，其用量为0.05份，维生素C、木糖醇、硫代葡萄糖可以使难以吸收利用的三价铁还原成二价铁，促进肠道对铁的吸收，提高肝脏对铁的利用率，有助于治疗缺铁性贫血。维生素C、木糖醇。硫代葡萄糖协同作用抗氧化效果最佳，用量过低，不能保证三价铁还原成二价铁的比例，达不到抗氧化的效果。

在本发明的制备过程中，步骤(1)中铁基蒙脱石粉与70％的乙醇的质量体积比为1g/ml，70％的乙醇充当制软材过程中的溶剂，制备软材的标准是“手握成团，轻压即散”，溶剂用的太少，会导致软材很干，无法手握成团；溶剂用的太多，又会导致软材湿度太大，同样无法成团。所以，选用最佳比例1∶1g/ml，最为合适。

综上所述，本发明提供了一种铁基蒙脱石颗粒剂，既确保了铁基蒙脱石去除磷酸盐的功效，又使得其治疗缺铁性贫血的功效不受影响，本发明将三种抗氧剂进行复配，使三种抗氧剂发挥协同作用，这提高了单独使用一种抗氧剂的抗氧化稳定性，具有重大的创新突破，市场前景良好。

附图说明

图1-1为磷酸盐浓度与吸光度标准曲线

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例中原辅料说明：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			铁基蒙脱石	山东司邦得制药有限公司	企业内部标准
果糖	江苏正大丰海制药有限公司	中国药典2010版二部
			预胶化淀粉	临沂恒源实业有限公司	中国药典2010版二部
阿司帕坦	湖北盛天恒创生物科技有限公司	中国药典2010版二部
			维生素C	济宁市旭力化工有限公司	中国药典2010版二部
木糖醇	郑州天乐化工产品有限公司	中国药典2010版二部
			硫代葡萄糖	上海紫一试剂厂	中国药典2010版二部

实施例1

本发明制剂配方由以下组分组成：

制成1000袋，每袋10g，每袋含亚铁离子0.225g

所述的铁基蒙脱石粉中铁离子的重量百分比为5％

(1)制软材：称取295g预胶化淀粉，加入4500ml70％的乙醇搅拌混合均匀，配制成预胶化淀粉浆；然后取4500g铁基蒙脱石粉，加入5000g果糖、200g阿斯巴甜以及3.0g维生素C、1.0g木糖醇、1.0g硫代葡萄糖混合均匀，随后加入预胶化淀粉浆搅拌均匀制软材；

(2)制粒：采用挤出制粒法，将步骤(1)所制备的软材用机械挤压法过20目筛制得湿颗粒；

(3)干燥：将步骤(2)所制得湿颗粒置于50℃真空干燥箱中干燥；

(4)整粒与分级：将步骤(3)所制备的颗粒过18目筛，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后过65目筛，进行分级，除去粉末部分，即得到铁基蒙脱石颗粒剂。

实施例2

本发明制剂配方由以下组分组成：

制成1000袋，每袋10g，每袋含亚铁离子0.315g

所述的铁基蒙脱石粉中铁离子的重量百分比为7％

(1)制软材：称取295g预胶化淀粉，加入4500ml70％的乙醇搅拌混合均匀，配制成预胶化淀粉浆；然后取4500g铁基蒙脱石粉，加入5000g果糖、200g阿斯巴甜以及3.0g维生素C、1.0g木糖醇、1.0g硫代葡萄糖混合均匀，随后加入预胶化淀粉浆搅拌均匀制软材；

(2)制粒：采用挤出制粒法，将步骤(1)所制备的软材用机械挤压法过24目筛制得湿颗粒；

(3)干燥：将步骤(2)所制得湿颗粒置于55℃真空干燥箱；

(4)整粒与分级：将步骤(3)所制备的颗粒过20目筛，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后过65目筛，进行分级，除去粉末部分，即得到铁基蒙脱石颗粒剂。

实施例3

本发明制剂配方由以下组分组成：

制成1000袋，每袋10g，每袋含亚铁离子0.270g

所述的铁基蒙脱石粉中铁离子的重量百分比为6％

(1)制软材：称取295g预胶化淀粉，加入4500ml70％的乙醇搅拌混合均匀，配制成预胶化淀粉浆；然后取4500g铁基蒙脱石粉，加入5000g果糖、200g阿斯巴甜以及3.0g维生素C、1.0g木糖醇、1.0g硫代葡萄糖混合均匀，随后加入预胶化淀粉浆搅拌均匀制软材；

(2)制粒：采用挤出制粒法，将步骤(1)所制备的软材用机械挤压法过20目筛制得湿颗粒；

(3)干燥：将步骤(2)所制得湿颗粒置于60℃真空干燥箱中干燥；

(4)整粒与分级：将步骤(3)所制备的颗粒过18目筛，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后过65目筛，进行分级，除去粉末部分，即得到铁基蒙脱石颗粒剂。

实验例

选取实施例1所制备的铁基蒙脱石颗粒剂为例，对其性质进行测试：

实验例1

现测定制备的铁基蒙脱石颗粒剂是否具有良好的去磷酸盐效果，具体步骤如下：

(1)首先绘制标准曲线；步骤如下：分别取0.00ml(空白)，1.00ml，2.00ml，3.00ml，4.00ml，5.00ml，6.00ml，7.00ml，8.00ml磷标准溶液(1ml含0.1mg磷酸根)于9个50ml容量瓶中，依次向各瓶中加入约25ml水、2.0ml钼酸铵溶液，3.0ml抗坏血酸溶液，用水稀释至刻度，摇匀，于室温下放置10min。在分光光度计710nm处，用1cm石英吸收池，以空白调零测吸光度，测试结果见表1-1。以测得的吸光度为纵坐标，相对应的磷酸盐浓度(mg/ml)为横坐标绘制工作曲线，见图1-1。

表1-1磷酸盐浓度与吸光度的关系

(2)测试颗粒剂的去磷酸盐效果，具体步骤如下：

配制试验溶液：取无水Na₂HPO₄1.2g溶解在1000ml蒸馏水中，混匀，待用。取实施例1制备的铁基蒙脱石颗粒剂3g，加入试验溶液中，在37℃条件下充分搅拌，过滤，采用比色法(附录IVA第四法)测其吸光度并计算去除率。室温下每隔5、10、15、20、25、30min，从试样中取20.00ml试验溶液，于50ml容量瓶中，加入2.0ml钼酸铵溶液，3.0ml抗坏血酸溶液，用水稀释至刻度，摇匀，在分光光度计710nm处，用1cm石英吸收池，以不加试验溶液的空白调零测吸光度。根据吸光度与浓度的关系公式，A＝1g1/T＝ECL，计算测试溶液中的磷酸根浓度，测试结果见表1-2。

式中A为吸光度；

T为透光率；

E为吸收系数，采用的表示方法是E^1％ _1cm，其物理意义为当溶液浓度为1％(g/ml)、液层厚度为1cm时的吸光度数值；

C为浓度/mg.ml^-1；

L为液层厚度，cm。

试验样品在不同时间下磷酸盐的吸光度并计算浓度及去除率

表1-2不同时间下吸光度、浓度及去除率的关系

时间	5	10	15	20	25	30
							吸光度	1.34	1.21	0.70	0.22	0.12	0.09
浓度(mg/ml)	0.0504	0.0460	0.0260	0.0204	0.0048	0.0036
							去除率(％)	95.8	96.2	97.8	98.3	99.6	99.7

由上表1-2数据可知，本发明所制备的铁基蒙脱石颗粒剂，具有较好的磷酸盐去除效果，而且去除磷酸盐迅速，在5min后，去除率达95％以上。

实验例2

本发明所制备的铁基蒙脱石颗粒剂中添加了抗氧剂，为验证抗氧剂对亚铁离子起到了很好的抗氧化效果，现进行试验验证，步骤如下：

取实验例1加入颗粒剂5min、10min、15min、20min、25min、30min后的滤液，作为测试样品，编号1-6。在测试样品中加入过量的EDTA标准溶液，调节pH为2～3，煮沸溶液，此时溶液的酸度较高，又有过量的EDTA存在，Fe³⁺不会形成多核羟络合物。煮沸则又加速了Fe³⁺与EDTA的络合反应。然后将溶液冷却，并调pH5～6，以保证Fe³⁺与EDTA络合反应定量进行。最后再加入磺基水杨酸指示剂，此时Fe³⁺已形成Fey络合物，过量的EDTA用Bi³⁺标准溶液进行反滴定，测得三价铁离子浓度。计算公式如下：C＝(C₀V₀-C₁V₁)/V

式中：C₀，V₀表示滴定V体积铁离子溶液时加入的EDTA浓度为C₀，体积为V₀；

C₁，V₁表示反滴EDTA的硝酸铋溶液浓度为C₁，体积为V₁。

试验结果如表2-1。

表2-1Fe³⁺浓度

由上表2-1测试结果可知，加入抗氧化剂的铁基蒙脱石颗粒剂比不加抗氧化剂的铁基蒙脱石颗粒剂具有更稳定的亚铁离子，加入抗氧化剂的铁基蒙脱石颗粒剂中几乎或全部是以二价铁的形式存在，在去除磷酸盐的同时治疗缺铁性贫血，从而可起到良好的治疗效果。

实验例3

本发明所制备的铁基蒙脱石颗粒剂中添加了维生素C、木糖醇、硫代葡萄糖作为抗氧剂，三种抗氧剂的协同抗氧化作用很好地保护了颗粒剂中的亚铁离子，为验证三种抗氧化剂的协同抗氧化效果更好，现进行实验如下：

利用本发明的配料比以及制备方法，制备不含抗氧剂的铁基蒙脱石颗粒剂(空白对照片)记为A，制备只含有单一抗氧剂的铁基蒙脱石颗粒剂，或只含有VC(记为B)，或只含有木糖醇(记为C)，或只含有硫代葡萄糖(记为D)，以及实施例1制备的颗粒剂，记为E；

根据实验例2所述的实验方法，对A、B、C、D、E的抗氧化效果进行测试，实验数据见表3-1。

表3-1测试结果

颗粒剂	1	2	3	4	5	6
							A	0.0051	0.0052	0.0055	0.0054	0.0055	0.0056
B	0.0005	0.0006	0.0005	0.0008	0.0009	0.0010
							C	0.0003	0.0005	0.0007	0.0008	0.0007	0.0008
D	0.0001	0.0002	0.0005	0.0003	0.0007	0.0006
							E	0.00001	0.00002	0.00003	0.00003	0.00005	0.00006

通过表3-1的数据显示，加了抗氧剂的颗粒剂明显具有较强的避免亚铁离子氧化为铁离子的能力，而单一抗氧剂的颗粒剂与三种抗氧剂复配的效果相比较，其抗氧化能力明显不如复配型抗氧剂，这说明三种不同类型的抗氧剂进行复配，达到了最佳的抗氧化效果。

实验例4

现对其含量均匀度进行试验

取100g铁基蒙脱石颗粒剂，置于10个10ml容量瓶中，编号1-10，每个容量瓶10g，加入体积分数70％的乙醇溶液适量，超声30min使其溶解，放至室温，并用乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，取溶液适量在100转/分钟条件下离心30min，取上清液，滤过，取过滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法进行测定。试验结果如下：

表4-1均匀性试验结果

样品	实施例1	实施例2	实施例3
				1	98.2	100.2	99.5
2	99.5	101.5	100.1
				3	100.1	98.1	101.3
4	101.3	99.4	98.2
				5	100.8	102.1	97.7
6	97.4	100.1	100.2
				7	96.2	100.4	96.6
8	99.7	98.5	98.8
				9	102.5	99.1	99.2
10	100.4	102.1	100.1
				平均值	99.61	100.15	99.17
A	0.39	0.15	0.83
				S	1.8	1.4	1.4
A+1.8S	3.6	2.7	3.3

由上表可知，全部实施例中A+1.8S均小于15.0，根据含量均匀度检查法(中国药典2010年版附录XE)中的有关规定进行判断，本发明方法制备的铁基蒙脱石颗粒剂活性组分的含量均匀。

实验例5

根据《中国药典》2010年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则，对铁基蒙脱石颗粒剂进行了稳定性考察，对其性状、溶化性、含量、粒度等重点项目进行考察。

加速稳定性试验

将实施例1制备的铁基蒙脱石颗粒剂置于40℃±2℃、RH75％±5％的恒温、恒湿箱中放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，检测各项质量指标。结果见表5-1。

长期稳定性试验

将实施例1制备的铁基蒙脱石颗粒剂置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置36个月，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，检测各项质量指标。结果见表5-2。

稳定性考察的结论

铁基蒙脱石颗粒剂经加速稳定性试验6个月，长期稳定性试验36个月，各项质量指标与0月比较均无明显变化。表明本品质量稳定，各项质量指标能够控制本品的质量，生产工艺适合本品的生产，直接接触药品的包装材料能够满足本品的质量要求。本品的长期稳定性试验仍在进行中。

有效期暂定为24个月。

表5-1铁基蒙脱石颗粒剂加速试验结果(RH75％40℃)

表5-2铁基蒙脱石颗粒剂长期试验结果

表5-1表明：本发明所制备的铁基蒙脱石颗粒剂在加速试验条件下放置6个月，各项质量指标与0月的同批样品测试结果相比，均无明显差异。

表5-2结果表明：本发明所制备的铁基蒙脱石颗粒剂在长期试验条件下放置36个月，各项质量指标与0月的同批样品测试结果相比，均无明显差异，符合规定。

综上所述，本发明所提供的铁基蒙脱石颗粒剂具有去除磷酸盐效率高、对亚铁离子保护性强、含量均匀及性质稳定等优点。其制备工艺简单，原材料成本较低，具有较大的市场开发前景。

Claims (2)

1.一种铁基蒙脱石的颗粒剂，其特征在于，由按重量份计的下述组分组成：

所述的铁基蒙脱石粉中铁离子的重量百分比为5～7％，粒度为325目。

2.如权利要求1所述铁基蒙脱石的颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制软材：取计量份的预胶化淀粉，加入70％的乙醇搅拌混合均匀；然后取计量份的铁基蒙脱石粉，加入计量份的果糖、阿斯巴甜以及维生素C、木糖醇、硫代葡萄糖混合均匀，随后加入70％的乙醇溶解的预胶化淀粉溶液搅拌均匀；(2)制粒：采用挤出制粒法，将步骤(1)所制备的软材用机械挤压法过20或24目筛制得湿颗粒；

(3)干燥：将步骤(2)所制得湿颗粒置于50～60℃真空干燥箱中干燥；

(4)整粒与分级：将步骤(3)所制备的颗粒过18或20目筛，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后过65目筛，进行分级，除去粉末部分，即得到铁基蒙脱石颗粒剂；

所述的，步骤(1)中铁基蒙脱石粉与70％的乙醇的质量体积比为1g/ml。