CN104027457B - 一种增加个体血红素浓度的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具相乘功效的治疗贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的组合物，其主要由包含当归、川芎、白芍及熟地黄这四种物质的萃取物，同时以甘胺酸亚铁为活性成分。该四物萃取物与甘胺酸亚铁之间以可产生具相乘功效的比例组合成本发明的组合物。本发明组合物尤其针对患有缺铁性贫血的女性，能够提供促进其铁吸收而提高血红素浓度的相乘功效，并减缓其经期疼痛。
Description
技术领域
本发明涉及一种具相乘功效的治疗贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的组合物。具体而言，本发明涉及一种具有相乘功效的组合物，其提供较佳的促进铁吸收、血红素生成及治疗贫血的功效，并具有减缓经期疼痛的效果。
背景技术
贫血可粗分为三类：(1)骨髓制造的功能异常，例如再生不良性贫血、恶性肿瘤侵犯骨髓，例如白血病；(2)红血球的成熟有障碍，例如维他命B12缺乏导致的恶性贫血、缺铁性贫血；以及(3)血液流失或破坏，例如受伤导致的出血、缺铁性贫血或是因为各种原因导致的红血球破坏。
贫血者以缺铁性贫血居多，因为身体内的铁质储存量耗竭，而造成贫血的结果。缺铁性贫血者通常其红血球数量减少、变小或是血小板数量增多，血球素浓度低。由于铁是血球素的重要元素，因此缺铁终会导致贫血，铁缺乏会影响红血球的成熟，另外，出血的病人因血液流失也会流失铁。一般而言，女性较男性容易发生铁缺乏的问题，主要的原因包括了生理与饮食因素。自青春期开始，女性经由生理期失血而流失的平均铁量，约为每天0.5mg，比男性高出了50％。
无论贫血与否，缺铁本身即会影响学习及工作表现。美国NHANESIII调查中证实，六至十六岁儿童青少年中，铁缺乏者的数学得分，与健康者相较为低，风险比例(oddsratio)为正常的2.3倍。显示儿童与青少年的铁缺乏与贫血症状，都会影响其认知学习能力。
然而饮食供应的铁量，通常较人体实际需要量高，但因为受到化学形式、食物组合与生理状况的影响，铁的吸收率通常偏低。饮食富含红肉及动物性来源食品的族群，其铁利用率达18％，但亚洲地区的饮食习惯以白肉为主，饮食铁利用率约为10％，在没有营养强化的政策下，族群中出现缺铁症状者较为普遍，因此慎选铁利用率高的食品，或适度的补充铁质来解决缺铁或贫血的问题。
铁剂是用来治疗缺铁性贫血或补充铁质的主要药品，市面上常用的铁剂有硫酸亚铁、葡萄糖酸铁及焦磷酸铁等，但服用铁剂可能会引发某些副作用，轻微者会有肠胃不适出现恶心、胃痛、便秘或腹泻等情况；严重者会导致肠黏膜出血、血氧过少、代谢性酸中毒或肾功能衰竭等病症。
在现有技术中，通常使用的铁剂为硫酸亚铁，因主要活性成分是二价铁，吸收率较高，且价格便宜，常作为国际上生物铁利用率的指针。然而，硫酸亚铁可能会引发如肠胃不适等副作用。
四物汤是传统中医流传下来的药方，主要含有当归、川芎、白芍及熟地黄四种中药材，为常用的固有成方。一般认为具有调经的效果，经科学证实四物汤的确有减缓经痛的功效(Yeh et al.,A randomised placebo-controlled trial of a traditional Chineseherbal formula in the treatment of primary dysmenorrhoea.PLoS One.2(8),e719,2007)。但并无科学文献曾报导四物汤有增加铁吸收或促进血红素生成的功效，又科学数据显示四物汤或四物萃取物并无促进血红素生成的功效。市面上虽有含当归、川芎、白芍、熟地黄、桂圆、黑枣及其他中药材与铁剂组合的产品，但并无任一文献或科学报导四物与铁吸收的关系。
迄今仍有开发效果更佳而无副作用的补充铁质药品或食品的需求。
发明内容
鉴于上述，本发明的目的为提供一种提供具相乘功效的治疗贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的组合物，其不产生或产生极低程度的副作用。特别地，其具有更佳的促进血红素生成功效，相较于单一成分其产生相乘性的功效。
因此，一方面，本发明提供一种具相乘功效的治疗贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的组合物，其主要由包含当归、川芎、白芍及熟地黄这四种物质的萃取物(简称“四物萃取物”)以及甘胺酸亚铁，其中甘胺酸亚铁作为活性成分，这四种物质与甘胺酸亚铁之间以可产生具相乘功效的比例组合。
根据本发明的实施例，该四物萃取物中当归、川芎、白芍及熟地黄用量的重量比为1～10：1～10：0.3～3：0.3～3，较佳为1～6：1～6：0.3～2：0.3～2。根据本发明的一特定实施例，当归、川芎、白芍及熟地黄用量的重量比为3：3：1：1。
根据本发明，该四物萃取物与甘胺酸亚铁可使用任何可产生相乘功效的组合比例。例如，相对于该组合物总重，甘胺酸亚铁的重量百分比为1％或以上可达相乘功效的效果。具体实施例中为使用甘胺酸亚铁的重量百分比1％～30％，一特定实施例为1％～10％，例如，约5％～10％。
另一方面，本发明提供一种治疗人类贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的医药组合物，其包含治疗有效量的本发明组合物，以及医药上可接受的载剂。
再一方面，本发明提供本发明组合物在制备贫血治疗剂中的用途。
根据本发明的实施例，本发明组合物可用于治疗缺铁性贫血，尤其是女性贫血患者。因服用本发明组合物后可增加其血红素浓度、红血球体积、血铁蛋白浓度、血清铁浓度、血球容积比及降低运铁蛋白与血铁蛋白比值而达治疗效果，并发现可减缓经期疼痛。
本发明的这些及其他方面，可通过以下的较佳具体实施例的描述以及图式，得以更为明晰；即便其中可能会有变化或修饰，但皆不背离本发明所揭露的新颖观念的精神及范畴。
附图说明
图1为缺铁性贫血患者因服用本发明组合物而提高其血红素浓度的结果。
其中图1(A)显示用药前、用药阶段(第2、4、8、12周)及用药后阶段(第16周)的受试者的平均血红素浓度；图1(B)显示用药前、用药阶段(第2、4、8、12周)及用药后阶段(第16周)的受试者的平均血红素浓度相对于用药前平均血红素浓度的变化。
图2为实验周期图。
具体实施方式
除非另有定义，所有本文所用的技术性及科学性术语，对于本领域技术人员而言，皆具有与其所习知者相同意义。
除非文中有清楚指明者，于本文中所使用的单数形式「一」、「一种」、及「该」的涵义均为包括「至少一种」的复数形式。因此，例如，当提及「一成分」时，包括复数个这样的成分及本领域技术人员所知的同等物。
本发明提供一种具相乘功效的治疗贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的组合物，其主要由包含当归、川芎、白芍及熟地黄这四种物质的萃取物(简称“四物萃取物”)以及甘胺酸亚铁，其中甘胺酸亚铁作为活性成分，这四种物质与甘胺酸亚铁之间以可产生具相乘功效的比例组合。
本文所使用的「四物」一词，是指传统中医流传下来的药方，其使用当归、川芎、白芍及熟地黄等四种中药材。根据本发明，该四物萃取物包含：当归、川芎、白芍及熟地黄。为达成本发明目的，可使用任何已知的四物汤配方或四物配方，以一般常用或惯用的已知的方法制备成萃取物。为制备该四物萃取物，使用当归、川芎、白芍及熟地黄的重量比可为1～10：1～10：0.3～3：0.3～3，较佳为1～6：1～6：0.3～2：0.3～2。根据本发明的另一实施例，当归、川芎、白芍及熟地黄用量的重量比为3：3：1：1。
本文中使用的「甘胺酸亚铁」一词，为两分子甘胺酸与亚铁离子形成的异环结构错合物，其结构与性质有别于其他铁，许多研究证实甘胺酸亚铁的吸收利用率优于硫酸亚铁，具有改善铁营养的效益。本发明可使用一般商业可购得的甘胺酸亚铁或以习知的标准方法步骤制得。
如实施例1证实，单独服用四物萃取物并不会产生促进血红素生成的功效，但以四物萃取物与甘胺酸亚铁组成的组合物，相较四物萃取物或甘胺酸亚铁单一成分，具有不可预期的相乘功效，可增加铁吸收且促进血红素生成，进而有效的治疗贫血及补充铁质。
根据本发明，该四物萃取物与甘胺酸亚铁可使用任何可产生相乘功效的组合比例。例如，相对于该组合物总重，甘胺酸亚铁的重量百分比为1％或以上可达相乘功效之效。具体实施例中为使用甘胺酸亚铁的重量百分比1％～50％，较佳为1％～30％，一特定实施例为1％～10％，例如，约5％～10％。
根据本发明的具体实施例，本发明组合物的相乘功效是以促进血红素生成的效果展现，利用量测服用前后血红素浓度变化量得知其对于促进血红素生成的功效。由本发明组合物的临床试验结果显示，本发明组合物可利用于治疗女性贫血患者，经服用后发现能够患者的血红素浓度、红血球体积、血铁蛋白浓度、血清铁浓度、血球容积比、以及降低运铁蛋白与血铁蛋白比值，并可减缓经期疼痛。因此，本发明提供该组合物于制备贫血治疗剂的用途。
针对减缓经期疼痛的测试，本文所使用的「疼痛视觉模拟量表VAS(Visual AnalogScale)」，为一种自陈式工具，用来评估受试者对于疼痛的主观感受。此表是以水平或垂直的10公分连续线呈现，由左至右或由下到上，左端或下端的0公分处标记「不痛」；右端或上端的10公分处标记「极度疼痛」，每一公分代表疼痛分数一分。评量时请受试者依其所感疼痛的程度标记疼痛的强度。
本发明组合物可调制成食品或药品的形式。可依任何已知技术配合常用的食品赋形剂或填充剂等，或医药上可接受的载剂，及视需要的添加物混和调制而成食品或药品形式的产品。在本发明的一个具体实施例中，本发明组合物产品为液态剂型。
因此，本发明亦提供一种治疗人类贫血、补充铁质或减缓经期疼痛的医药组合物，其包含治疗有效量的如前述的具相乘功效的治疗贫血或补充铁质的组合物，以及医药上可接受的载剂。可依一般医药上常用的技术或方法，以治疗有效量的本发明组合物，佐以医药上可接受的载剂调制成。
本文所使用的「治疗有效量」乙词是指可有效治疗、预防或治疗贫血或补充铁质的剂量，其可依照施予的方式及治疗的情况，包括年龄、体重、症状、治疗效果、施用方式及治疗时间调整。
以上述发明说明以及下列实施例用以说明本发明，但并非用以限制本发明的范围。
实施例1、动物实验
A.实验动物：雄性威斯达大鼠(Wistar rat)
B.生化及化学试剂：
1.AIN93G饲料(如表1)：
表1 AIN93G缺铁饲料配方
2.四物萃取物粉末：
使用重量比3：3：1：1的当归、川芎、白芍及熟地黄四种药材，制成四物萃取物，并加以干燥制成粉末。
3.甘胺酸亚铁粉末：
将甘胺酸亚铁研磨成粉末。
C.动物实验设计：
动物实验分为缺铁期以及再生期两阶段进行。
1.缺铁期
以不加铁的AIN93G饲料喂饲大鼠，采自由摄食，记录其饲料摄取量，约二至四周，使大鼠达到所需的缺铁贫血程度，期间进行尾巴采血以监测血红素降低状况。
2.再生期
将已贫血的大鼠平均分3组，每组6只，第一组为甘胺酸亚铁加四物萃取物(以下简称四物)组，第二组为甘胺酸亚铁组，第三组为四物组；饲料的组成以AIN93G配方为基础，因应第一、二及三组的需求分别依不同的铁补充形式加入甘胺酸亚铁加四物粉末、甘胺酸亚铁粉末、四物粉末作为铁源(称为含铁源粉末)；三组使用的铁来源及含量如表2所示。
表2、再生期实验饲料的铁来源及含量
其中甘胺酸亚铁加四物组(即第一组)与甘胺酸亚铁组(即第二组)，含铁浓度均为12ppm；甘胺酸亚铁加四物组(即第一组)中，相对于甘胺酸亚铁与四物萃取物的总重，甘胺酸亚铁的重量百分比为约5～10％，而四物组(即第三组)则几乎不含铁；而甘胺酸亚铁加四物组(即第一组)与四物组(即第三组)则含相同剂量的四物萃取物粉末。
实验为期两周，采自由摄食，纪录其饲料摄食量，并秤量体重，观察其生长状况。再生期结束时，先进行尾巴采血以测量血红素，然后以二氧化碳安乐死。实验周期如图2所示：
利用cyano-methemoglobin法，以Drabkin’s reagent2.5ml与10μl的血液样本混合均匀，于室温下反应10分钟，以波长540nm测吸光值。根据比尔定律(Beer’s Law)，吸光值正比于通过介质浓度与吸收物种的光径，其关系式可表示成A＝εbc，其中A为吸光值、ε为莫耳吸收系数(molar absorptivity)、c为浓度、b则是吸收物种的光径。而Hb-CN的莫耳吸收系数为11.0cm-1mM-1Hb subunit，血红素分子的当量为16114，本实验所稀释的倍数为251倍，依此进行血红素浓度的定量。
表3 再生期不同铁源食品对大鼠血色素浓度的影响
*数值代表「平均值+-标准差」；以students't test检定p＜0.05代表具有显著差异；同栏数据若有上标英文符号不同者，代表有显著差异。
如表3所示，缺铁贫血大鼠的血红素浓度约为6g/dL上下，三组之间并无差异。但服用不同的含铁源粉末组合物两周后，三组大鼠的平均血红素浓度出现显著的差异，其结果显示四物组(即第三组)并无促进血红素生成之效，而甘胺酸亚铁组(即第二组)虽有促进血红素生成之效，但甘胺酸亚铁加四物组(即第一组)相对于甘胺酸亚铁组(即第二组)及四物组(即第三组)均具显著鹅差异(p<0.05)，显示甘胺酸亚铁加上不具功效的四物会产生不可预期的相乘性功效。
实施例2、人体临床试验
A.受试者：
年满12岁以上且未停经的女性，其患有缺铁性贫血，同时血液检查显示血红素介于8～12g/dL，其血清铁低于12μg/L，且这些受试者在加入临床试验期间必须是未怀孕的状态。
B.药物：
根据本发明的甘胺酸亚铁粉末加四物萃取物粉末(简称为「本发明组合物」)水溶液50ml，其中含393.75mg当归、393.75mg川芎、131.25mg白芍及131.25mg熟地黄(即四种药材的重量比为3：3：1：1)制成的萃取物粉末，以及50mg的甘胺酸亚铁，相对于甘胺酸亚铁与四物萃取物的总重，甘胺酸亚铁的重量百分比为约5％～10％，例如约10％。
C.实验设计
1.用药阶段
对受试者施以为期12周的用药，受试者每日饮用2瓶各50ml的本发明组合物水溶液，并于用药前及用药期间(第2、4、8、12周)抽血检查血红素浓度、红血球体积、血铁蛋白浓度、血清铁浓度、血球容积比及运铁蛋白与血铁蛋白比值等数值，及使用疼痛视觉模拟量表来评估疼痛的程度。
2.用药后阶段
接续用药阶段及停止用药，并于4周后(第16周)抽血检查血红素浓度、红血球体积、血铁蛋白浓度、血清铁浓度、血球容积比及运铁蛋白与血铁蛋白比值等数值，及使用疼痛视觉模拟量表来评估疼痛的程度。
D.实验结果
由图1的实验结果可得知，于12周的用药期间，血红素的浓度随药物使用时间增加，图1(A)显示受试者服用本发明组合物水溶液后每2周所测得受试者的平均血红素浓度，分别与用药前相较，均具统计上显著的差异；即使是用药12周后停止用药阶段，亦维持相当高量的血红素浓度。图1(B)则显示以每2周所测平均血红素浓度相对于用药前的平均血红素浓度变化的比较，其差异更见明显(*显示p<0.05；**显示p<0.001；***显示p<0.0001)。由表4的其它检查项目可发现，红血球体积、血铁蛋白浓度、血清铁浓度及血球容积比的数值在用药阶段结束(12周)及用药后阶段结束(16周)皆较用药前上升，且运铁蛋白与血铁蛋白比值在用药阶段结束(12周)及用药后阶段结束(16周)皆较用药前下降，数值都具有显著差异(p<0.0001)。以上结果足以证实本发明组合物具有治疗贫血(尤其是缺铁性贫血)的功效。另外由表4的疼痛强度项目可发现，与用药前比较，用药12周之后，临床上感受到的疼痛强度得到显著改善，且使用前后的差异达到统计上显著意义(p＝0.0004)。
表4、人体临床试验结果
对于本领域技术人员而言，基于本文中所提供的说明，且不需进一步阐述，即可将本发明应用至其最广泛的范畴。因此，所提供的发明说明、实施例及权利要求，应可被理解仅用于示例的目的，而不应以任何方式来局限本发明的范畴。
Claims (8)
1.一种增加个体血红素浓度的组合物，其特征在于该组合物是甘胺酸亚铁粉末加四物萃取物粉末的水溶液50 ml，其中四物萃取物粉末是393.75 mg当归、393.75 mg川芎、131.25 mg白芍及131.25 mg熟地黄制成的萃取物粉末，以及甘胺酸亚铁为50 mg，相对于甘胺酸亚铁与四物萃取物的总重，甘胺酸亚铁的重量百分比为5%～10%。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于其为液态剂型。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该个体为贫血患者。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该个体为女性贫血患者。
5.一种增加个体血红素浓度的组合物，其特征在于该组合物由如权利要求1或2所述的组合物和医药上可接受的载剂所组成。
6.一种如权利要求1或2所述的组合物在制备增加个体血红素浓度的药物中的用途。
7.如权利要求6的用途，其特征在于该个体为贫血患者。
8.如权利要求6的用途，其特征在于该个体为女性贫血患者。
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