CN106237268B - 一种治疗精神分裂症的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗精神分裂症的药物组合物，所述药物组合物是由下列重量份的原料药组成：莪术油1‑5份、赤芍500‑1000份、生大黄500‑1000份。本发明的药物组合物与利培酮联合使用治疗精神分裂症患者，能有效改善患者临床症状，尤其在阴性症状方面，疗效显著优于安慰剂组。在不良反应方面，本发明的药物组合物在便秘、口干和体重增加方面发生率远少于安慰剂组。本发明的药物对于以阴性症状为主的精神分裂症患者疗效显著，并且安全性高、值得临床推广应用。

Description

一种治疗精神分裂症的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种治疗精神分裂症的药物组合物及其应用。

背景技术

美国精神病学家Crow在上世纪80年代便提出精神分裂症分为阳性症状和阴性症状两种。阴性症状主要表现为思维贫乏、情感淡漠、生活疏懒等，多数患者预后不良。在中医范畴中，精神分裂多属于“癫症”、“狂症”。中医的癫症属阴证，以表情淡漠、沉默痴呆、静而少动为特征，与西医的阴性症状为主的精神分裂在症状上是基本相同的。并且中医学认为精神病的发生与“储血”和“气血凝滞”密切相关，使脑气与脏腑之气不相接续而成。利培酮作为第二代抗精神病药物(Second-generationantipsychotics,SGAs)中的代表，其对于阳性症状的疗效得到一致的认可，但是不能从根本上改善精神分裂症的阴性症状和阻止社会功能的衰退。而且利培酮在治疗中出现锥体外系及代谢方面存在较大不良反应，使临床治疗的安全性和依从性受到影响。因此，目前较多的研究者将目光投向传统医学。传统医学的治疗理念正逐渐为世界所接受。在精神科方面，越来越多的研究者采用中西医结合治疗精神分裂症，获得了较好的疗效。根据中医理论，达营片有化瘀通窍，调畅气血之效，对于精神病尤其是“气血瘀滞型”有一定效果。

现有技术中公开了多种治疗精神分裂症的中药组合物，如专利2014107585938，公开了一种治疗偏执型精神分裂症的中药混合物，由以下重量组份的中药原料制成：枳实10-30份，半夏10-30份，茯苓10-30份，浮海石15-40份，川贝母10-30份，陈皮10-30份，矾郁金20-45份，丹参10-35份，桃仁10-30份，红花5-15份，蒲黄5-15份，莪术10-30份，黄芩10-30份，栀子10-30份，黄连10-30份，苦参15-40份，白芷10-30份，薄荷10-30份，连翘5-15份，竹叶3-10份，甘草5-20份，大黄20-45份，朱砂0.3-1份，琥珀3-10份。专利2014107476080，公开了一种治疗精神分裂症的中药组合物，由下述原料制备而成：胆南星，藿香，党参，郁金，乌药，木香，半夏，莪术，钩藤，石膏，夜交藤，青黛，厚朴，鸡血藤，木香，枳实，干姜，黄柏，黄芩，苦参，牡蛎，甘草，大枣。然而现有技术中，关于本发明治疗精神分裂症的药物组合物，目前还未见报道。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗精神分裂症的药物组合物。

本发明的第二个目的是，提供如上所述药物组合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗精神分裂症的药物组合物，所述药物组合物是由下列原料药组成：莪术、赤芍、生大黄。

进一步，所述药物组合物是由下列原料药组成：莪术油、赤芍、生大黄。

进一步，所述药物组合物是由下列重量份的原料药组成：莪术油1-5份、赤芍500-1000份、生大黄500-1000份。

进一步，所述药物组合物是由下列重量份的原料药组成：莪术油2-3份、赤芍700-1000份、生大黄700-1000份。

进一步，所述药物组合物是由下列重量份的原料药组成：莪术油2.5份、赤芍1000份、生大黄1000份。

进一步，所述药物组合物还包含利培酮。

进一步，所述利培酮与莪术油、赤芍、生大黄的总量的重量比例为1:5-20。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的药物组合物在制备治疗精神分裂症的药物中的应用。

进一步，所述药物还包括药学上允许的辅料。

进一步，所述药物根据需要加入药物可接受的载体制备成任何药用剂型。

进一步，所述药物可接受的载体或辅料包括：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。

进一步，所述药物的剂型是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。

本发明优点在于：

本发明的药物组合物通过中西医结合疗法，对于精神分裂症患者采用达营片合并利培酮治疗，能有效改善患者临床症状，尤其在阴性症状方面，疗效显著优于安慰剂组。在不良反应方面，本发明的药物组合物在便秘、口干和体重增加方面发生率远少于安慰剂组。本发明的药物对于以阴性症状为主的精神分裂症患者有较好的疗效，并且安全性高、值得临床推广应用。

附图说明

附图1为实施例13中达营片组和安慰剂组治疗后不良反应的发生率统计结果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1本发明治疗精神分裂症药物的制备(一)

按比例配置原料药：莪术油2.5ml、赤芍1000g、生大黄1000g。

实施例2本发明治疗精神分裂症药物的制备(二)

按比例配置原料药：莪术油1ml、赤芍500g、生大黄500g。

实施例3本发明治疗精神分裂症药物的制备(三)

按比例配置原料药：莪术油5ml、赤芍1000g、生大黄1000g。

实施例4本发明治疗精神分裂症药物的制备(四)

按比例配置原料药：莪术油5ml、赤芍500g、生大黄500g。

实施例5本发明治疗精神分裂症药物的制备(五)

按比例配置原料药：莪术油5ml、赤芍1000g、生大黄500g。

实施例6本发明治疗精神分裂症药物的制备(六)

按比例配置原料药：莪术油2ml、赤芍700、生大黄700g。

实施例7本发明治疗精神分裂症药物的制备(七)

按比例配置原料药：莪术油3ml、赤芍1000、生大黄700g。

实施例8本发明治疗精神分裂症药物的制备(八)

按比例配置原料药：莪术油3ml、赤芍700、生大黄700g。

实施例9本发明治疗精神分裂症药物的制备(九)

按比例配置原料药：莪术油3ml、赤芍1000、生大黄1000g。

实施例10本发明治疗精神分裂症药物合剂/口服液/糖浆剂的制备

取实施例1-9任一所述的药物，将赤芍与生大黄粉碎混合均匀，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料及莪术油，制成合剂、口服液或糖浆剂。

实施例11本发明治疗精神分裂症药物颗粒的制备

取实施例1-9任一所述的药物，将赤芍与生大黄粉碎混合均匀，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料及莪术油，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例12本发明治疗精神分裂症药物片剂/胶囊的制备

取实施例1-9任一所述的药物，赤芍与生大黄粉碎混合均匀，加8-12倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料及莪术油，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

注上述实施例12的药物，还可以与利培酮混合，或者制备成有利于服用的混合包装，所述利培酮与莪术油、赤芍、生大黄的总量的重量比例为1:5-20。

实施例13本发明治疗精神分裂症药物临床疗效

1资料与方法

1.1研究对象：研究样本来源于2013年11月-2015年3月在上海市精神卫生中心收治住院的首发或复发的精神分裂症患者。

1.1.1入组标准：符合ICD-10精神分裂症诊断标准；中医诊断标准依据国家中医药管理局行业标准中的《中医内科病症诊断标准》癫狂中痰火扰神、气血瘀滞型；年龄在18-60岁，性别不限；阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)总分在基线时≥60分，阴性症状因子分≥25分，且阴性症状已经持续存在6周以上；体格检查和辅助检查(血常规，电解质，肝、肾功能，心电图)无明显异常；入组前由受试者本人或法定监护人签署本研究的知情同意书。

1.1.2排除标准：排除符合ICD-10酒精、药物依赖、器质性精神障碍及智能障碍诊断标准的患者；排除有严重的躯体疾病或可能影响试验评价疾病患者；排除妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者。

1.1.3中止和退出临床试验的标准：出现严重不良事件或严重不良反应者；不能坚持治疗者；病情恶化必须采取紧急处理措施者；未严格按照试验方案用药者。

1.2研究方法：采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法，评价利培酮合并达营养片组和利培酮合并安慰剂组对于精神分裂症阴性症状的的疗效和安全性。利培酮合并达营片组：服用制剂达营片，每次8-10片，每日3次。另口服利培酮片，利培酮剂量1mg/d开始，逐渐加量，1周内增至2-4mg/d。利培酮合并安慰剂组：服用安慰剂组，每次8-10片，每日3次。另口服利培酮片，利培酮剂量1mg/d开始，逐渐加量，1周内增至2-4mg/d。治疗疗程12周。达营片有莪术油2.5ml、赤芍1000g、生大黄1000g共制成1000片。安慰剂制作与中药治疗组包装、颜色、气味和口味基本相同，且无害。治疗期间有严重失眠可合并使用中短效苯二氮卓类药物。上述研究药物由药房专人负责提供。

1.3临床评估：治疗前对精神分裂症患者一般人口学资料进行收集和整理。基线时，入组后第4周、8周、12周末，分别由两位经过正规培训的临床医生予阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床疗效总体量表(Clinical global impression,CGI)以及副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)评估临床疗效及不良反应，所有研究人员进行诊断工具以及症状评估工具的统一培训，完成一致性检验。

1.4数据统计：将所有数据建立数据库，根据数据分布特点，运用描述性统计分析、t检验、2检验以及重复测量方差分析等统计学方法，采用SPSS17.0统计软件对资料进行统计分析。

2结果

2.1一般资料比较

收集120例上海市精神卫生中心住院首发或复发的精神分裂症患者，采用SPSS17.0统计软件将120例患者随机分为利培酮合并达营片组58例，利培酮合并安慰剂组62例。研究过程中，治疗组有一例因患者失访而脱落，治疗组和安慰剂组各有一例因精神症状分别在入组2、4周后合并使用其它抗精神病药物而剔除研究，最终117例研究患者纳入分析。两组病人在一般情况，如年龄、性别、本次发病持续时间、婚姻状况、职业以及基线PANSS评分等方面比较无统计学差异(P〉0.05)。(见表1)

表1两组一般资料比较(mean±SD)

2.2治疗前后两组间阴性症状比较

采用PANSS-N量表在基线、治疗后4周、8周、12周评定两组精神分裂症患者阴性症状。PANSS量表球形检验结果显示χ²＝212.55，P＝0.000，不满足重复测量球形检验的要求，说明4次重复测量间存在相关性，时间因素对结果产生影响，故采用重复测量方差分析法，发现治疗因素和时间因素对PANSS存在交互作用(p＜0.01)；时间因素对PANSS存在主效应(p＜0.01)；治疗因素对PANSS存在主效应(p＜0.05)，即随着时间的进展，两组阴性症状评分均下降，利培酮合并达营片组下降更为明显，两者之间具有统计学差异。(见表2)

表2治疗前后两组间PANSS量表阴性症状因子比较(mean±SD)

注：#p＜0.05，##p＜0.01

2.3治疗前后两组间总体疗效比较

CGI量表最先有WHO设计，之后于1976年由美国国立精神卫生研究所(NIMH)修订，常用于精神科治疗的疗效评定。该量表共分为病情严重程度(severity ofillness,SI)、疗效总评(global improvement,GI)和疗效指数(efficacy index,EI)三项，但通常以SI量表作为主要评价疗效方法。因此，本研究同样用CGI-SI量表在治疗后4、8和12周末评定患者精神症状，采用重复测量方差分析法，发现治疗因素和时间因素对CGI-SI量表均存在交互作用(p＜0.01)，治疗因素对CGI-SI量表均存在主效应(p＜0.05)；时间因素对CGI-SI量表存在主效应(p＜0.01)；提示随着治疗的进行，两组CGI-SI量表评分均较治疗前有所下降，研究组下降更为明显，两者之间具有统计学差异。(见表3)

表3治疗前后两组间CGI-SI量表比较(mean±SD)

注：*p＜0.05，**p＜0.01

2.4治疗前后两组不良反应比较

副反应量表于1973年由美国NIMH编制而成，一直以来是同类量表中项目最全，覆盖面最广的量表，适用于精神科医师评定各种精神药物引起副作用的成年病人。治疗后，从总体分析，两组均有便秘、流涎、口干、体重增加、震颤、肝功能异常等不良反应，但未发现两组不良反应差异存在显著性(P＝0.724)。具体来说，从图1中可以看出达营片组和安慰剂组分别有14.3％和34.4％的患者出现便秘(p＝0.012)，有3.3％和19.6％的患者出现口干(p＝0.005)，有3.6％和18％的患者出现体重增加(p＝0.013)，治疗组较安慰剂组上述三项不良反应的发生率显著下降，差异具有统计学意义。除此之外，两组研究对象都能出现流涎、嗜睡、心电图异常、震颤等不良反应，两者之间的差异无统计学意义(p〉0.05)但两组病人不良反应程度较轻，发生率较低，予心得安、苯海索等治疗后多可缓解。

3.讨论

精神分裂症的阴性症状是慢性精神分裂症的主要表现，严重影响了患者的个人和社会功能。抗精神病药物治疗能有效减少精神病理症状、降低复发率，但对阴性症状疗效欠佳，并且由于药物副作用等原因，导致患者依从性差，不能坚持服药而复发。因此，近年来有学者采用中医治疗方法改善患者阴性症状取得一定的成绩。

本研究采用达营片治疗精神分裂症患者，对两组入组对象予以精神病理症状，药物安全性等方面的评估。结果显示，随着治疗的进行，两组CGI-SI评分均有下降，研究组下降更为明显，提示研究组总体疗效优于安慰剂组。从PANSS-N量表分析，两组研究对象评分也均有下降，提示阴性症状均得到改善，但达营片合并利培酮组较安慰剂组下降更为显著，疗效优于安慰剂联合利培酮组，与李勇的研究结果一致(李勇.达营汤治疗精神分裂症阴性症状临床观察)。这可能与达营片中的有效成分大黄有关，有研究表明大黄具有对中枢多巴胺神经系统和5-羟色胺(5-HT)系统有调节作用，而以阴性症状为主的精神分裂症患者存在多巴胺和5-HT等系统功能失调，故达营片联合利培酮治疗，能起到增效作用。

在不良反应方面，研究组和对照组两者均有便秘、流涎、口干、体重增加、震颤、肝功能异常等不良反应。经TESS评分可见两者总体不良反应相当；从个别指标分析，研究组在便秘、口干、体重增加这3方面发生率远少于对照组。目前临床上用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，其代谢方面的不良反应(如体重增加、甘油三酯和胆固醇增加等)未得到有效的遏制。中医药治疗精神疾病有其独特之处，本研究使用的达营片含有生大黄、莪术油、赤芍等成分，能起到活血祛瘀，泻下通便、降血脂等功效，能有效缓解便秘，体重增加等不良反应。

综上所述，本研究通过中西医结合疗法，对于精神分裂症患者采用达营片合并利培酮治疗，能有效改善患者临床症状，尤其在阴性症状方面，疗效显著优于安慰剂组。在不良反应方面，研究组在便秘、口干和体重增加方面发生率远少于安慰剂组。因此，本大麦中西医结合疗法能为精神分裂症的治疗开辟一条新的途径。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种治疗精神分裂症阴性症状及改善利培酮不良反应的药物组合物，所述不良反应是指便秘、口干、体重增加，其特征在于，所述药物组合物是由下列原料药组成：莪术油2.5ml、赤芍1000g、生大黄1000g与利培酮；莪术油2.5ml、赤芍1000g、生大黄1000g共制成达营片1000片，每次8-10片，每日3次；利培酮剂量从1mg/d开始，逐渐加量，1周内增至2-4mg/d。

2.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗精神分裂症阴性症状及改善利培酮不良反应的药物中的应用，所述不良反应是指便秘、口干、体重增加。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上允许的辅料。