CN103998430A - 制备n-氧基受阻胺抑制剂的改进方法 - Google Patents

制备n-氧基受阻胺抑制剂的改进方法 Download PDF

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CN103998430A CN201280062611.8A CN201280062611A CN103998430A CN 103998430 A CN103998430 A CN 103998430A CN 201280062611 A CN201280062611 A CN 201280062611A CN 103998430 A CN103998430 A CN 103998430A
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R·威尔克兹恩斯基
M·萨蒂奥萨特哈姆
J·J·朱丽叶
L·T·P·H·阮
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Abstract

本发明提供了制备N-氧基受阻胺酯的组合物和方法，其通过将式(I)的化合物，其中R1和R2独立地是烷基，在催化剂和溶剂存在下，与式(II)的化合物接触，其中R3和R4独立地是烷基，并且n是3至10的整数，其中所述催化剂包含锡、锂、锆和铪中的至少一种。

Description

制备N-氧基受阻胺抑制剂的改进方法
技术领域
本公开涉及制备受阻胺酯的N-氧基衍生物的改进方法。
背景技术
N-氧基化合物的制备通常通过在氧化物催化剂存在下用氢过氧化物氧化受阻胺而进行。例如，美国专利5,218,116公开了通过过氧化氢和钛催化剂氧化受阻胺而产生N-氧基衍生物。
俄罗斯专利No.1,168,556公开了制备羧酸的1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基酯，其通过相应的4-羟基化合物与羧酸的低级烷基酯在四烷基原钛酸酯酯交换催化剂存在下在二甲苯中反应。
美国专利5,574,163公开了通过在四烷基原钛酸酯或三烷氧基氯化钛酯交换催化剂和脂族烃溶剂存在下使N-氧基化合物反应来制备N-氧基受阻胺酯。
对于以较高的收率、较低的成本和较短的反应时间制备N-氧基受阻胺抑制剂的改进方法，存在着需求。
发明内容
在一种实施方式中，本公开提供了制备式III的受阻胺抑制剂的方法：
其中n是3至10的整数，R1和R2独立地是烷基，所述方法包括：
将式I的化合物：
其中R1和R2独立地是烷基，
在催化剂和溶剂存在下，与式II的化合物接触，
其中R3和R4独立地是烷基，并且n是3至10的整数，
其中所述催化剂包含锡、锂、锆和铪中的至少一种。
在一种实施方式中，本公开提供了组合物，其包含：
a)式I的化合物
其中R1和R2独立地是甲基或乙基；
b)式II的化合物
其中R3和R4独立地是甲基或乙基，并且n是3至10的整数，
c)包含锡、锂、锆和铪中至少一种的催化剂；和
d)溶剂。
具体描述
定义
本公开内容中的数值范围是近似的，因此可以包括在范围之外的值，除非另外说明。数值范围包括从下限值至上限值以一个单位递增的所有值并包括所述上限值和上限值，条件是在任何下限值和上限值之间有至少两个单位的间隔。例如，如果组成、物理或其他性质，如分子量等，是从100至1,000，则全部个别值例如100、101、102等和子范围例如100至144、155至170、197至200等都被明确列举。对于含有小于1的值或含有大于1的小数(例如1.1、1.5等)的范围而言，一个单位被认为是0.0001、0.001、0.01或0.1，视情况而定。对于含有小于十的个位数的范围(例如1至5)，一个单位通常被认为是0.1。这些只是具体想到的例子，而所列举的最低值和最高值之间数值的所有可能的组合将被认为在本公开中被明确说明。
方法
本公开涉及制备N-氧基受阻胺的改进方法。所述方法包括将式I的化合物：
其中R1和R2独立地是烷基，例如甲基或乙基，与式II的化合物
其中R3和R4独立地是烷基，例如甲基或乙基，并且n是3至10的整数，在包含锡、锂、锆和铪中至少一种的催化剂以及溶剂存在下接触。在一种实施方式中，对每一当量的式II化合物使用两当量的式I化合物。在一种实施方式中，使式I化合物与式II化合物接触产生式III的N-氧基受阻胺，其中n、R1和R2在上文定义。
在一种实施方式中，所述组合物可以包括式I与II化合物的摩尔比范围从1:1(制造N-氧基受阻胺与癸二酸酯的半酯)直到3:1(其中过量的式I的N-氧基受阻胺将在最终产物中保持未反应，但是不会对式III化合物的性能有害)。
所述组合物的催化剂可以包括钡、镁、锶、钙、锂、锡、锆和铪化合物。这样的催化剂的例子包括二烷基锡氧化物(例如二丁基氧化锡)、锂盐(例如LiOH、LiCl)、锆和铪盐。所述锆和铪盐包括但不限于反离子，例如乙酰基丙酮酸根、乙酸根、丙烯酸根、甲基丙烯酸根、酚根、卤根(例如氯根、溴根和碘根)、和硝酸根阴离子。在一种实施方式中，所述催化剂包括氧化钡、氧化镁、氧化锶、氧化钙、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)和碱性离子交换树脂(例如Amberlyst A26氢氧化物形式或Amberlyst A21游离碱)。
所述各种催化剂的优点包括某些催化剂可以在比常规钛酸酯催化剂低的浓度下使用，某些催化剂的成本低于常规钛酸酯催化剂，和某些催化剂可以比常规钛酸酯催化剂更具活性并产生更快的反应速率。
合适的溶剂包括烷烃和环烷烃，例如庚烷和环己烷。在一种实施方式中，所述溶剂是芳族溶剂例如甲苯。
基于组合物总重量，溶剂在所述组合物中可以5wt％至50wt％存在。
在一种实施方式中，所述组合物包括吸收剂。可以添加吸收剂(例如，分子筛，例如3A和4A分子筛)以在接近反应结束时除去甲醇而加速转化。吸收剂水平可以从1wt％至50wt％。
在一种实施方式中，式I和式II化合物与溶剂合并，起初被加热到水/溶剂共沸混合物在大气压或较低压力例如从70mmHg至50mmHg下的沸点。所述溶剂可以通过任何合适的蒸馏装置进行蒸馏以有效地使所述反应混合物脱水。在一种实施方式中，使用的蒸馏装置是Dean Stark装置，它将上层溶剂返回到反应中达30-60分钟。Dean Stark接收器中的底部水层经由底部排泄阀除去。在所述脱水蒸馏步骤之后，可以向反应混合物添加基于所述受限反应剂(limited reagent)为0.5至5摩尔％(mol％)的催化剂。反应混合物被加热到在Dean stark接收器中收到的馏出物是所述溶剂和来自酯交换反应的甲醇副产物之间的共沸混合物的温度范围。反应混合物的准确温度取决于使用的溶剂，但是通常是从80℃至135℃。甲醇在Dean stark收集容器中形成分离的下层，而上部溶剂层返回到反应相。甲醇可以除去并测量反应转化率。
甲醇可溶于甲苯并微溶于庚烷。因此，当甲苯是溶剂时，通常在反应的所有阶段期间需要回流分流器，而当庚烷用作溶剂时，在反应的后期阶段期间需要所述回流分流器。所述甲醇副产物在酯交换反应的前60-70％期间，通常与庚烷一起形成分离层。然而，在反应的后期阶段期间，少量水平的返回甲醇可妨碍进一步的完全反应，所述Dean Stark装置需要用设置在高回流比下的直馏(straight lead)蒸馏装置替换。该后期步骤允许有效去除剩余的甲醇量以帮助驱动反应完成。
在2到8小时之后，反应混合物可以冷却到60℃至70℃、或更冷(例如室温)，并且除去Dean Stark装置并用配备有回流分流器的蒸馏塔替换，所述回流分流器设置回流与馏出物比率为从75-99至25-1，例如99:1。另一份0.5至5mol％的催化剂(相对于起始限制反应剂(limitingreagent))可以加入反应混合物中并加热到引起蒸馏的温度。1-10小时之后，所述反应混合物可以冷却到60℃至70℃，或更冷(例如室温)。任选地，第三次添加0.25至2.5摩尔％催化剂(基于所述限制反应剂)以及进一步加热反应混合物以及使用具有高回流比的直馏蒸馏装置蒸馏可以再施行2至10小时，以帮助进一步驱动反应完成。之后，所述反应混合物然后冷却到室温并使其静置3至24小时。在一种实施方式中，在反应混合物中形成的式III的晶体被过滤、洗涤、并在烘箱中在50℃下干燥12小时。
组合物
本公开涉及组合物，其包含a)式I的化合物；b)式II的化合物；c)包含锡、锂、锆和铪中至少一种的化合物；和d)溶剂，其中式I和II在上文定义。在一种实施方式中，所述组合物对于每一当量的式II包含两当量的式I。
在一种实施方式中，所述组合物包括式I的化合物，其中R1和R2两者都是甲基。在一种实施方式中，所述组合物包含式II的化合物，其中R3和R4两者都是甲基并且n是6至10，例如8。
所述组合物还可以包含式III的化合物：
其中n、R1和R2在上文定义。
所述化合物包含钡、镁、锶、钙、锂、锡、锆和铪化合物中的至少一种。这样的催化剂的例子包括二烷基锡氧化物(例如二丁基氧化锡)、锂盐(例如LiOH、LiCl)、锆和铪盐。所述锆和铪盐包括但不限于反离子，例如乙酰基丙酮酸根、乙酸根、丙烯酸根、甲基丙烯酸根、酚根、卤根(例如氯根、溴根和碘根)、和硝酸根阴离子。在一种实施方式中，所述催化剂包括氧化钡、氧化镁、氧化锶、氧化钙、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)和碱性离子交换树脂(例如Amberlyst A26氢氧化物形式或Amberlyst A21游离碱)。
基于反应组合物内所述限制反应剂的摩尔量，可以使用0.5至5mol％的所述包含锡、锂、锆和铪中至少一种的化合物。
合适的溶剂包括烷烃，例如庚烷、辛烷，和芳族溶剂例如甲苯。基于组合物总重量，溶剂在所述组合物中可以5wt％至50wt％存在。
在一种实施方式中，所述组合物包括吸收剂。
具体实施方式
转化实验方法
反应转化通过反应混合物的1H NMR分析确认，其中从仍然温热和均质的批次抽取小样品(即两滴)并完全溶解在CDCl3溶剂中。该溶液的1H NMR分析通过测量1H NMR谱中3.8ppm处甲酯氢共振的强度与2.5ppm处亚甲基氢共振相比降低来显示反应进展，所述亚甲基氢共振与紧邻癸二酸二甲酯和双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯产物二者中羧酸酯基官能团的亚甲基基团相关，其强度不随反应发生而变。这是因为随着癸二酸二甲酯转变成相应的双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯产物，这些亚甲基共振在NMR谱中保持相同的强度和相同的位置。由于所述4-HT的顺磁性质，在所述反应溶液的NMR谱中没有观察到所述分子(以及双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯分子的这个部分)。因此，通过这种方法只观察到并能够量化未反应的癸二酸二甲酯和最终的双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯分子的癸二酸酯部分。
发明例1(IE1)
使用二丁基氧化锡和庚烷进行酯交换：1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(172.2克，1.0摩尔)、癸二酸二甲酯(115.2克，0.50摩尔)、和无水庚烷(300ml)添加到配备了Dean Stark接收器的圆底烧瓶。起动搅拌器并将所述罐溶液在大气压下加热。所述罐内容物被加热到90℃-105℃的温度范围，其中庚烷溶剂蒸馏到Dean Stark装置中，让庚烷上层返回所述罐中30-60分钟。罐溶液在这个脱水步骤之后取样并通过Karl Fischer滴定分析，以确保在进一步进行之前，罐中水浓度低于0.03重量％。一旦达到可接受的水浓度，就向所述罐装入2.48克(0.01摩尔)的二丁基氧化锡，即酯交换催化剂。反应混合物被加热到98℃-102℃，产生馏出物进入Dean Stark接收器，形成在庚烷溶剂和来自酯交换反应的甲醇副产物之间的共沸混合物。所述甲醇在Dean stark收集容器中形成分离的下层，而上部庚烷层返回到反应相。该甲醇可以除去并测量反应转化率。6小时之后，已经除去16.6克(0.52摩尔，完全转化预期是1摩尔)甲醇，其相当于所述癸二酸二甲酯52％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。
反应混合物冷却到60℃-70℃并改变所述塔顶馏出系统。除去所述Dean Stark装置并用在顶部配备回流分流器的2-板Oldershaw塔替换。所述回流分流器设置为99:1的回流:馏出物比率。此外，添加2.48克(0.01摩尔)二丁基氧化锡并混合到反应混合物中，并加热到102℃–104℃的温度。所述共沸混合物再次蒸馏，产生分离的甲醇下层。9小时之后(总共15小时)，从塔顶馏出物除去12.2克(0.38摩尔)甲醇。除去的甲醇总量相当于癸二酸二甲酯90％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。反应混合物冷却到60-70℃并向所述反应混合物添加1.24克(0.005摩尔)二丁基氧化锡。
反应混合物加热到102℃-104℃并在这个温度保持5小时，同时还以99:1回流比蒸馏庚烷/甲醇共沸混合物。收集1.6克(0.05摩尔)甲醇。此时收集的总甲醇(即20小时总反应时间之后)等于30.4克(0.95mol)，相当于95％的癸二酸二甲酯转化率。与此一致，反应溶液的1H NMR分析也显示癸二酸二甲酯内的95％甲酯已经被置换。
所述反应混合物冷却到室温并使其静置过夜。形成的红色晶体通过用介质过滤器(Fisher P8；孔尺寸4-8μm)过滤而分离。用清洁的庚烷洗涤所述结晶固体，然后放在50℃真空烘箱中12小时。所述固体然后冷却到室温并称重。分离的量是240.1克(0.47mol)，其表示基于起始材料94％的分离收率。测得所述固体的熔点是99.7℃，这对应于非重结晶的(即粗的)双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯产物的报告熔点99℃–101℃。
发明例2(IE 2)
用乙酰丙酮锆和庚烷的酯交换反应：1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(172.2克，1.0摩尔)、癸二酸二甲酯(115.2克，0.50摩尔)、和无水庚烷(300ml)添加到配备了Dean Stark接收器的圆底烧瓶。反应混合物被加热到90℃-105℃的温度范围，其中所述庚烷溶剂被蒸馏到Dean stark装置中，让庚烷上层返回到所述罐中30-60分钟。反应混合物在所述脱水步骤之后取样并通过Karl Fischer滴定分析，以确保在进一步进行之前，罐中水浓度低于0.03重量％。一旦达到可接受的水浓度，就向反应混合物添加4.88克(0.01摩尔)的酯交换催化剂——乙酰丙酮锆。
反应混合物被加热到98℃-102℃，产生馏出物进入Dean Stark接收器，形成在庚烷溶剂和来自酯交换反应的甲醇副产物之间的共沸混合物。所述甲醇在Dean stark收集容器中形成分离的下层，而上部庚烷层返回到反应相。该甲醇可以除去和测量反应转化率。6小时之后，已经除去25.3克(0.79摩尔)甲醇，这相当于所述癸二酸二甲酯79％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。
反应混合物冷却到60℃-70℃并改变所述塔顶馏出系统。除去所述Dean Stark装置并用在顶部配备回流分流器的2-板Oldershaw塔替换。所述回流分流器设置为99:1的回流:馏出物比率。向反应混合物添加4.88克(0.01摩尔)乙酰丙酮锆催化剂并加热到102℃–104℃。蒸馏所述共沸混合物，得到分离的甲醇下层。6小时之后(总共12小时)，从塔顶馏出物除去5.5克(0.17摩尔)甲醇。除去的甲醇总量相当于癸二酸二甲酯96％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。反应溶液的NMR分析提示，癸二酸二甲酯只有93％转化。所述反应混合物冷却到60-70℃并向反应溶液添加2.44克(0.005mol)的锆催化剂。
反应混合物再次加热到102℃-104℃并在这个温度再保持3小时，同时还以99:1回流比蒸馏庚烷/甲醇共沸混合物。在这3小时期间，收集到1.5克甲醇。15小时总反应时间之后收集的甲醇总量等于31.6克(0.99mol)，其相当于癸二酸二甲酯的99％转化率。反应溶液的1H NMR分析显示，癸二酸二甲酯内的94％甲酯已被置换。
所述反应混合物冷却到室温并使其静置过夜。形成的红色晶体通过用介质过滤器(Fisher P8；孔尺寸4-8μm)过滤而分离。用庚烷洗涤所述结晶固体，然后放在50℃真空烘箱中12小时。所述固体然后冷却到室温并称重。分离的量是247.8g(0.485mol)，其表示基于起始反应物的分离收率为97％。测得所述固体的熔点是98.8℃。
发明例3(IE3)
使用乙酰丙酮铪和庚烷进行酯交换：1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(172.2克，1.0摩尔)、癸二酸二甲酯(115.2克，0.50摩尔)、和无水庚烷(300ml)添加到配备了Dean Stark接收器的圆底烧瓶。反应混合物被加热到90℃-105℃，其中庚烷溶剂蒸馏到Dean Stark装置中，让庚烷上层返回所述罐中30-60分钟。一旦水浓度低于0.03重量％，就向反应混合物添加5.75克(0.01摩尔)的酯交换催化剂——乙酰丙酮铪。
反应混合物被加热到98℃-102℃，产生馏出物进入Dean Stark接收器，作为在庚烷溶剂和来自酯交换反应的甲醇副产物之间的共沸混合物。所述甲醇在Dean stark收集容器中形成分离的下层，而上部庚烷层返回到反应相。6小时之后，已经除去27.5克(0.86摩尔)甲醇，其相当于所述癸二酸二甲酯86％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。
反应混合物冷却到60℃-70℃并改变所述塔顶馏出系统。除去所述Dean Stark装置并用在顶部配备回流分流器的2-板Oldershaw塔替换。回流分流器设置为99:1的回流:馏出物比率(回流＝返回到Oldershaw塔顶部的馏出物)。添加5.75克(0.01摩尔)的乙酰丙酮铪并加热到102℃–104℃。在这些条件下，所述共沸混合物再次蒸馏，得到分离的甲醇下层。再6个小时(总共12小时)之后，从塔顶馏出物除去2克(0.06摩尔)甲醇。除去的甲醇总量相当于癸二酸二甲酯92％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。反应混合物冷却到60℃-70℃，并向所述反应混合物添加2.87克(0.005摩尔)乙酰丙酮铪。
反应混合物加热到102℃-104℃并在这个温度再保持8小时，同时还以99:1回流比蒸馏庚烷/甲醇共沸混合物。在这8小时期间，不再出现甲醇被收集。反应溶液的1H NMR分析一致显示所述癸二酸二甲酯内大约92％的甲酯已经被置换。
所述反应混合物然后冷却到室温并使其静置过夜。形成的红色晶体通过用介质过滤器(Fisher P8；孔尺寸4-8μm)过滤而分离。用庚烷洗涤所述结晶固体，然后放在50℃真空烘箱中12小时。所述固体然后冷却到室温并称重。分离的量是252.8克(0.495mol)，表示基于起始材料的分离收率为99％。测得所述固体的熔点是96.4℃。重要的是，该熔点比癸二酸二甲酯(在室温下是液体)和4-HT(mp＝80℃)更加接近双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯的熔点，表明所述固体与在我们的其他实施例中制得的产物具有几乎相等的纯度。
发明例4(IE4)
使用乙酰丙酮锆和辛烷进行酯交换：1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(172.2克，1.0摩尔)、癸二酸二甲酯(115.2克，0.50摩尔)、和无水辛烷(300ml)添加到配备了Dean Stark接收器的圆底烧瓶。反应混合物被加热到120℃-130℃的温度范围，其中辛烷溶剂被蒸馏到Deanstark装置中，让所述辛烷上层返回到所述罐中30-60分钟。一旦水浓度低于0.03重量％，就向反应混合物添加4.88克(0.01摩尔)的酯交换催化剂——乙酰丙酮锆。
反应混合物被加热到110℃-120℃，产生馏出物进入Dean Stark接收器，作为在庚烷溶剂和来自酯交换反应的甲醇副产物之间的共沸混合物。所述甲醇在Dean stark收集容器中形成分离的下层，而上部辛烷层返回到反应相。2.5小时之后，已经除去22.3克(0.70mol)甲醇，相当于所述癸二酸二甲酯70％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。
反应混合物冷却到60℃-70℃并改变所述塔顶馏出系统。除去所述Dean Stark装置并用在顶部配备回流分流器的2-板Oldershaw塔替换。所述回流分流器设置为99:1的回流:馏出物比率。向反应混合物添加4.88克(0.01摩尔)乙酰丙酮锆催化剂并加热到120℃–130℃。在这些条件下，所述共沸混合物再次蒸馏，得到分离的甲醇下层。再1.5小时(总共4小时)之后，从塔顶馏出物除去了8.1克(0.25摩尔)甲醇。除去的甲醇总量相当于癸二酸二甲酯95％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。反应溶液的NMR分析提示，癸二酸二甲酯只有90％转化。所述反应混合物冷却到60℃-70℃并向反应混合物添加2.44克(0.005mol)的锆催化剂。
反应混合物加热到120℃-130℃并在这个温度保持2小时，同时以99:1回流比蒸馏所述辛烷/甲醇共沸混合物。在这2小时期间，收集1.3克甲醇。此时收集的甲醇总量(即6小时总反应时间之后)等于31.7克(0.99mol)，其相当于99％的癸二酸二甲酯转化率。反应溶液的1HNMR分析显示，癸二酸二甲酯内的95％甲酯已被置换。
所述反应混合物冷却到室温并使其静置过夜。形成的红色晶体通过用介质过滤器(Fisher P8；孔尺寸4-8μm)过滤而分离。用庚烷洗涤所述结晶固体，然后放在50℃真空烘箱中12小时。所述固体然后冷却到室温并称重。分离的量是247.8g(0.485mol)，其表示基于起始反应物的分离收率为97％。测得所述固体的熔点是98.8℃。
比较例1(CE1)
使用四(2-乙基己基)钛酸酯和庚烷进行酯交换：1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(172.2克，1.0摩尔)、癸二酸二甲酯(115.2克，0.50摩尔)、和无水庚烷(300ml)添加到配备了Dean Stark接收器的圆底烧瓶。起动搅拌器并将所述罐溶液在大气压下加热到90℃-105℃。庚烷溶剂蒸馏到Dean Stark装置，使庚烷上层返回到所述罐中30-60分钟。反应混合物在所述脱水步骤之后取样并通过Karl Fischer滴定分析，以确保在进一步进行之前，罐中水浓度低于0.03重量％。一旦达到可接受的水浓度，就向罐中装入5.64克(0.01摩尔)酯交换催化剂——四(2-乙基己氧基)钛酸酯。
反应混合物被加热到98℃-102℃，产生庚烷溶剂和来自酯交换反应的甲醇副产物之间的共沸混合物。所述甲醇在Dean stark收集容器中形成分离的下层，而上部庚烷层返回到反应相。6小时之后，已经除去20.8克(0.65mol)甲醇，相当于所述癸二酸二甲酯65％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。
反应混合物冷却到60℃-70℃并改变所述塔顶馏出系统。除去所述Dean Stark装置并用在顶部配备回流分流器的2-板Oldershaw塔替换。所述回流分流器设置为99:1的回流:馏出物比率。5.64克(0.01摩尔)的所述四(2-乙基己氧基)钛酸酯催化剂添加到反应混合物中并加热到102℃–104℃。蒸馏共沸混合物产生分离的甲醇下层。再6个小时(总共12小时)之后，从塔顶馏出物除去9.3克(0.29摩尔)甲醇。除去的甲醇总量相当于癸二酸二甲酯94％转化为双-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)癸二酸酯。所述反应混合物冷却到60℃-70℃并向反应溶液添加2.82克(0.005mol)的钛酸酯催化剂。
反应混合物加热到102℃-104℃并在这个温度再保持3小时，同时还以99:1回流比蒸馏庚烷/甲醇共沸混合物。在这3小时期间，收集了另外的1.6克(0.05mol)甲醇。此时收集的甲醇总量(即15小时总反应时间之后)等于31.6克(0.99mol)，其相当于99％的癸二酸二甲酯转化率。与此相符，反应溶液的1H NMR分析也显示癸二酸二甲酯内的99％甲酯已经被置换。
所述反应混合物然后冷却到室温并使其静置过夜。形成的红色晶体通过对该固体悬液用介质过滤器(Fisher P8；孔尺寸4-8μm)过滤而分离。用庚烷洗涤所述结晶固体，然后放在50℃真空烘箱中12小时。所述固体然后冷却到室温并称重。分离的量是232.5g(0.455mol)，其表示基于起始材料的分离收率为91％。测得所述固体的熔点是99.1℃。
表1提供了发明例1-4和比较例1的总结。
表1
IE1–IE4和CE1的总结
表1证明，使用所有其他催化剂得到的收率比使用常规钛酸酯催化剂得到的收率更高。

Claims (12)

1.制备式III的受阻胺抑制剂的方法：
其中n是3至10的整数，R1和R2独立地是烷基，所述方法包括：
将式I的化合物：
其中R1和R2独立地是烷基，
在催化剂和溶剂存在下，与式II的化合物接触，
其中R3和R4独立地是烷基，并且n是3至10的整数，
其中所述催化剂包含锡、锂、锆和铪中的至少一种。
2.权利要求1的方法，其中R1-R4是甲基且n是6至8。
3.权利要求1的方法，其还包括使用至少99比1的回流与馏出物比率的步骤。
4.权利要求1的方法，其中所述催化剂是二烷基氧化锡。
5.权利要求1的方法，其中所述催化剂是氢氧化锂。
6.权利要求1的方法，其中所述催化剂是乙酰丙酮锆。
7.权利要求1的方法，其中所述催化剂是乙酰丙酮铪。
8.组合物，其包含：
a)式I的化合物
其中R1和R2独立地是甲基或乙基；
b)式II的化合物
其中R3和R4独立地是甲基或乙基，并且n是3至10的整数，
c)包含锡、锂、锆和铪中至少一种的催化剂；和
d)溶剂。
9.权利要求8的组合物，其包含的式I化合物的当量数是式II化合物的两倍之多。
10.权利要求8的组合物，其中R1-R4是甲基且n是6至8。
11.权利要求8的组合物，其还包含式III的受阻胺抑制剂：
其中n是3至10的整数，R1和R2独立地是烷基。
12.权利要求8的组合物，其中式I化合物与式II化合物的摩尔比是1:1至3:1。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705023A (zh) * 2018-10-23 2019-05-03 山东兄弟科技股份有限公司 一种双（1-烷氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基）癸二酸酯的制备方法
CN112645867A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 利安隆凯亚(河北)新材料有限公司 双（1-辛氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基）癸二酸酯的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048378A (zh) * 2004-11-02 2007-10-03 西巴特殊化学品控股有限公司 N－烷氧基胺的合成方法
WO2008003602A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Ciba Holding Inc. Process for the preparation of sterically hindered nitroxyl ethers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573071A (en) * 1977-02-10 1980-08-13 Mitsubishi Rayon Co Process for producing unsaturated carbocylic acid esters
SU1168556A1 (ru) 1984-05-03 1985-07-23 Предприятие П/Я А-7253 Способ получени 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксиловых эфиров карбоновых кислот
US5037978A (en) * 1990-03-12 1991-08-06 Rohm And Haas Company Hafnium-catalyzed transesterification
IT1243402B (it) 1990-11-30 1994-06-10 Enichem Sintesi Procedimento per la preparazione dei radicali nitrosilici delle amminestericamente impedite.
US5574163A (en) 1994-08-31 1996-11-12 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of N-oxyl hindered amine esters
TW358110B (en) * 1996-05-28 1999-05-11 Ciba Sc Holding Ag Mixture of polyalkylpiperidin-4-yl dicarboxylic acid esters as stabilizers for organic materials

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101048378A (zh) * 2004-11-02 2007-10-03 西巴特殊化学品控股有限公司 N－烷氧基胺的合成方法
WO2008003602A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Ciba Holding Inc. Process for the preparation of sterically hindered nitroxyl ethers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
胡高飞，严宝珍: "三种受阻胺氮氧自由基光稳定剂的合成工艺研究", 《北京化工大学学报》, vol. 30, no. 6, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 107 - 109 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705023A (zh) * 2018-10-23 2019-05-03 山东兄弟科技股份有限公司 一种双（1-烷氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基）癸二酸酯的制备方法
CN112645867A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 利安隆凯亚(河北)新材料有限公司 双（1-辛氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基）癸二酸酯的合成方法
CN112645867B (zh) * 2020-12-25 2022-08-05 利安隆凯亚(河北)新材料有限公司 双(1-辛氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯的合成方法

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