CN103990172A - 一种复合医用敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复合医用敷料及其制备方法，属于复合医用敷料领域。所述复合医用敷料包括：细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂，所述胶原蛋白通过所述交联剂交联到所述细菌纤维素膜上；所述制备方法包括：将纯化后的细菌纤维素膜加入含有交联剂的胶原蛋白溶液中，使细菌纤维素膜与胶原蛋白进行交联反应，制备得到复合医用敷料。本发明通过使用交联剂提高了胶原蛋白在细菌纤维素膜上的负载量及负载的稳定性，使所制备的复合医用敷料的性能更加持久稳定。该方法简单易操作，具有较高的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及医用敷料领域，特别涉及一种复合医用敷料及其制备方法。
背景技术
医用敷料是一种用来覆盖烧伤、创伤、溃疡等伤口的医疗用品，其功能是控制伤口渗出液蒸发，提供有利于伤口愈合的湿润环境，并避免伤口被细菌感染。随着医疗科学的进步，对医用敷料的需求愈来愈广泛，有必要提供一种医用敷料及其制备方法。
现有技术通过将胶原蛋白溶液涂敷到纯化的细菌纤维素膜的表面，经干燥后得到细菌纤维素膜/胶原蛋白复合医用敷料。所制备的细菌纤维素/胶原蛋白复合医用敷料中，胶原蛋白附着在细菌纤维素膜的表面，使细菌纤维素/胶原蛋白复合医用敷料不仅具有细菌纤维素生物相容性好、抗拉强度高、持水性和透水透气性高、等优点，还能通过胶原蛋白补充伤口愈合期间缺失的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，更好地促进伤口愈合。
发明人发现现有技术至少存在以下问题：
现有技术的复合医用敷料，在使用过程中，敷料的药效持续时间短。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种药效持续时间长的复合医用敷料及其制备方法。为了解决上述技术问题，提供以下的技术方案：
第一方面，提供了一种复合医用敷料，包括：细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂，所述胶原蛋白通过所述交联剂交联到所述细菌纤维素膜上。
具体地，所述胶原蛋白分布在所述细菌纤维素膜的表面及内部。
作为优选，所述胶原蛋白均匀分布在所述细菌纤维素膜的表面及内部。
具体地，所述胶原蛋白与所述细菌纤维素膜的质量比为1:100-10.5:100。
作为优选，所述胶原蛋白与所述细菌纤维素膜的质量比为3:100-8:100。
作为优选，所述胶原蛋白与所述细菌纤维素膜的质量比为8:100。
具体地，作为优选，所述交联剂的量使所述胶原蛋白完全交联到所述细菌纤维素膜上。
具体地，所述细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构。
作为优选，所述细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜。
具体地，所述胶原蛋白选自间质胶原蛋白及其衍生物中的至少一种。
具体地，所述胶原蛋白选自成纤维胶原蛋白及其衍生物中的至少一种。
具体地，作为优选，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。
具体地，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1。
具体地，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
第二方面，本发明实施例还提供了一种复合医用敷料的制备方法，所述方法包括：
步骤a、纯化细菌纤维素膜，直到所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜；
步骤b、配制浓度为0.001-0.1g/ml的胶原蛋白溶液；
步骤c、向所述胶原蛋白溶液中加入交联剂，制备交联剂-胶原蛋白溶液，使得所述交联剂-胶原蛋白溶液中所述交联剂的浓度为0.2％-2.0％；
步骤d、向所述交联剂-胶原蛋白溶液中加入所述纯化的细菌纤维素膜；
步骤e、在预设温度下，使所述胶原蛋白通过所述交联剂与所述细菌纤维素膜进行交联反应预设的时间，得到所述复合医用敷料；
所述步骤a和所述步骤b没有先后顺序的限制。
具体地，作为优选，所述方法还包括：对所述复合医用敷料进行冻干处理。
具体地，所述步骤a具体为：
使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至所述细菌纤维素膜的pH大于等于5；
将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05-1.5mol/L的无机碱溶液中，升温至60-110℃，搅拌1-24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至所述细菌纤维素膜的pH为4-8以及所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于等于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜。
具体地，所述细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜。
具体地，所述细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构。
具体地，作为优选，所述步骤b具体为：
将胶原蛋白加入纯水中，搅拌至所述胶原蛋白完全溶解，继续加入纯水使得所述胶原蛋白的浓度为0.001-0.1g/ml，搅拌均匀，得到胶原蛋白溶液。
具体地，所述胶原蛋白选自间质胶原蛋白及其衍生物中的至少一种。
具体地，所述胶原蛋白选自成纤维胶原蛋白及其衍生物中的至少一种。
具体地，所述有机酸选自醋酸、柠檬酸、乙二酸和乳酸中的至少一种。
具体地，所述步骤e具体为：在20-60℃下，使所述胶原蛋白通过所述交联剂与所述细菌纤维素膜进行交联反应，每隔10-30min搅拌一次，交联反应1-24h，得到复合医用敷料粗品，对所述复合医用敷料粗品进行挤压、水洗处理，直至所述有机酸从所述复合医用敷料粗品中完全脱去，得到复合医用敷料。
作为优选，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。
具体地，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1。
作为优选，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
第三方面，本发明实施例还提供了一种细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂同时在复合医用敷料中的应用。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
本发明实施例提供了一种复合医用敷料，包括：胶原蛋白、细菌纤维素膜和交联剂。通过使交联剂分别与胶原蛋白和细菌纤维素膜相结合，胶原蛋白将稳定地交联在细菌纤维素膜上，提高了胶原蛋白在复合医用敷料中的负载量，还加强了胶原蛋白在细菌纤维素膜表面的结合力度，使得复合医用敷料的性能更加持久稳定。
本发明实施例还提供了一种复合医用敷料的制备方法，包括：将纯化后的细菌纤维素膜加入含有交联剂的胶原蛋白溶液中，使细菌纤维素膜与胶原蛋白进行交联反应，制备得到复合医用敷料。通过使用交联剂提高了胶原蛋白在细菌纤维素膜上的负载量及负载的稳定性，使所制备的复合医用敷料的性能更加持久稳定。该方法简单易操作，具有较高的实用性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图2是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图3是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图4是本发明实施例4制备的复合医用敷料的扫描电镜图；
附图5a是大鼠表皮细胞在实施例3制备的医用敷料环境中培养10天后的显微镜照片(×100)；
附图5b是大鼠表皮细胞在对比实施例3制备的医用敷料环境中培养10天后的显微镜照片(×100)。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。
发明人对现有技术医用敷料进行分析后发现，由于胶原蛋白通过涂敷或浸泡的方式附着在细菌纤维素膜的表面，在储存过程中，胶原蛋白很容易从细菌纤维素膜的表面脱离，导致敷料的药效持续时间较短。基于此，本发明的目的在于提供一种胶原蛋白能够牢固地附着在细菌纤维素表面的医用敷料，该医用敷料的药效持续时间长。发明人研究发现，细菌纤维素膜和胶原蛋白均富含大量的羟基，通过交联剂的交联作用，交联剂分别与细菌纤维素膜和胶原蛋白的羟基相结合，能够显著提高胶原蛋白在细菌纤维素膜表面的附着力度，有效避免了胶原蛋白从细菌纤维素表面的脱离。
基于上述，第一方面，本发明提供了一种复合医用敷料，包括：细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂，胶原蛋白通过交联剂交联到细菌纤维素膜上。本发明通过使交联剂分别与胶原蛋白和细菌纤维素膜相结合，胶原蛋白将稳定地交联在细菌纤维素膜上，提高了胶原蛋白在复合医用敷料中的负载量，还加强了胶原蛋白在细菌纤维素膜表面的结合力度，使得复合医用敷料的性能更加持久稳定。
胶原蛋白具有优良的生物相容性和低抗原性，在烧伤、创伤、美容、矫形和组织修复等方面具有广泛的应用价值。胶原蛋白能够防止感染、促进上皮细胞的增生、能够补充伤口愈合期间缺失的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，从而更好地促进创面的愈合，有助于恢复皮肤机能。细菌纤维素是一种通过微生物发酵合成的天然生物高聚物，由β-D-葡萄糖通过β-1,4-糖苷键连接而成，具有生物活性、生物可降解性、生物适应性，以及高结晶度、高持水性、超细纳米纤维网络、高抗张强度和弹性模量等许多独特的性能。使用细菌纤维素膜制备得到的医用敷料具有如下优点：(1)细菌纤维素具有高持水性和与皮肤的良好亲和与贴敷性，具有快速减轻疼痛、促进伤口愈合、减少感染几率、易于检查伤口、快速愈合，可随表皮再生而自然脱落，减少疤痕，降低治疗时间和成本等特性；(2)细菌纤维素是潮湿情况下机械强度高，对液、气通透性好，与皮肤相容性好、无刺激，并且结构极为细密，隔离性和气体通透性均优于当今其他人造皮肤和外科敷料；(3)细菌纤维素纤维比表面积大，表面孔隙率高，故表面吸附性高，有利于药物在其表面的吸附和释放，尤其有利于大面积伤口的杀菌和皮肤表面给药，促进创面的快速愈合和康复。因此，本发明提供的复合医用敷料不仅具有胶原蛋白医用敷料能够补充伤口愈合期间缺失的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，更好地促进创面的愈合的优点，还具有细菌纤维素生物相容性好、抗拉强度高、持水性和透水透气性高等优点。
进一步地，胶原蛋白分布在细菌纤维素膜的表面及内部，以避免全部的胶原蛋白直接与伤口接触，并被伤口吸收，提高胶原蛋白在复合医用敷料中的缓释能力。更进一步地，为了使覆盖在伤口表面的敷料均能发挥药效，胶原蛋白均匀分布在细菌纤维素膜的表面及内部。
具体地，胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为1:100-105:100，以使胶原蛋白能够在均匀分布在细菌纤维素膜上的同时，不影响细菌纤维素膜的透水透气性。优选地，胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为3:100-8:100，更有选地，胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为8:100。
由于交联剂不具有药效作用，如果其用量较多，则会影响细菌纤维素膜的性能；如果其用量较少，则会降低胶原蛋白的交联量，所以为了避免不具有药效的交联剂附着在细菌纤维素膜上，降低医用敷料的药效，本发明提供的上述复合医用敷料中，交联剂的量使胶原蛋白完全交联到细菌纤维素膜上为宜，作为优选，交联剂与胶原蛋白的质量比为1:5-10。
为了提高细菌纤维素膜的比表面积和表面孔隙率，提高其表面吸附性，以吸附更多地胶原蛋白，增加医用敷料中胶原蛋白的负载量，并利于高负载量的胶原蛋白从医用敷料中的缓释，该医用敷料中的细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构，胶原蛋白均匀地分布在该三维多孔网络结构的表面及内部。为了使细菌纤维素膜保持较高的持水性和透水透气性，本发明细菌纤维素膜的孔隙率优选在80％以上。
进一步地，为了使上述细菌纤维素膜具有较高的生物相容性、抗拉强度和弹性模量，上述细菌纤维素膜优选为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，优选醋杆菌属，更优选为木醋杆菌，通过以上细菌发酵得到的细菌纤维素膜不仅具有较优的性能，且性能可调控，提高了其适应性。
具体地，本发明提供的上述医用敷料中，胶原蛋白选自间质胶原蛋白及其衍生物中的至少一种，或者选自成纤维胶原蛋白及其衍生物中的至少一种，上述胶原蛋白能够有效补充伤口愈合期间缺失的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，从而更好地促进伤口的愈合，尽早恢复皮肤机能。
为了提高胶原蛋白在细菌纤维素膜上的交联量及交联力度，本发明提供的上述医用敷料中，交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。优选地，为了进一步提高交联效果，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1。进一步优选地，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
第二方面，本发明提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图1为该制备方法流程图。如附图1所示，该方法包括：
步骤101、纯化细菌纤维素膜，直到该细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜；
步骤102、配制浓度为0.001-0.1g/ml的胶原蛋白溶液；
步骤103、向胶原蛋白溶液中加入交联剂，制备交联剂-胶原蛋白溶液，使得该交联剂-胶原蛋白溶液中交联剂的浓度为0.2％-2.0％；
步骤104、向该交联剂-胶原蛋白溶液中加入上述纯化的细菌纤维素膜；
步骤105、在预设温度下，使胶原蛋白通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应预设的时间，得到复合医用敷料；
步骤101和步骤102没有先后顺序的限制。
对上述“步骤101和步骤102没有先后顺序的限制”进行举例如下：步骤101在先，步骤102在后；步骤102在先，步骤101在后；部分进行步骤101后进行步骤102，然后再继续进行步骤101直至完成；部分进行步骤102后进行步骤101，然后再继续进行步骤102直至完成；以及其它。
本发明提供的制备复合医用敷料的实施方式，通过使用交联剂提高了胶原蛋白在细菌纤维素膜上的负载量及负载的稳定性，使所制备的复合医用敷料的性能更加持久稳定。该方法简单易操作，便于规模化使用，具有较高的实用性。可以理解的是，本发明实施例提供的方法所制备的医用敷料不仅具有能够补充伤口愈合期间缺失的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，促进伤口愈合的优点，还具有生物相容性好、抗拉强度高、持水性和透水透气性高等优点。
进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图2为该制备方法流程图，其中本实施方式中步骤201至步骤205与上述实施方式中步骤101至步骤105对应相同。如附图2所示，该方法进一步地包括步骤206：对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，保证医用敷料的组织结构活性及生物活性不发生改变，延长了医用敷料的使用有效期。上述冻干处理时的操作参数以实现医用敷料完全干燥为宜。
更进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图3为该制备方法流程图，其中本实施方式中步骤303和步骤304与上述实施方式中步骤203和步骤204对应相同。本实施方式中，如附图3所示，步骤301具体为：
使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH大于等于5；
将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05-1.5mol/L的无机碱溶液中，升温至60-110℃，搅拌1-24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为4-8以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于等于0.25EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
通过上述对步骤301的具体限定，实现对细菌纤维素膜较好的纯化效果，保证细菌纤维素膜上的肉眼不可见杂质完全去除，提高所制备的医用敷料的使用安全性。其中，优选地，无机碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水中的至少一种；优选地，无机碱溶液的浓度为0.5-1mol/L，更优选为0.8mol/L；上述无机碱溶液浸泡细菌纤维素膜的温度优选85-90℃，更优选为90℃；搅拌时间优选8-15h，更优选为12h。
具体地，在上述医用敷料的制备方法中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜。更具体地，细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构，以提高提高其表面吸附胶原蛋白的能力。
步骤302具体为：
将胶原蛋白加入纯水中，搅拌至所述胶原蛋白完全溶解，继续加入纯水使得所述胶原蛋白的浓度为0.001-0.1g/ml，搅拌均匀，得到胶原蛋白溶液。
本发明实施方式中，为了保证交联效果，将胶原蛋白溶液的浓度控制在0.001-0.1g/ml，优选0.02-0.04g/ml，更优选为0.025g/ml。
其中，为了提高医用敷料的释放Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的能力，上述医用敷料的制备方法中，胶原蛋白选自间质胶原蛋白及其衍生物中的至少一种，或者成纤维胶原蛋白及其衍生物中的至少一种。
步骤305具体为：在20-60℃下，使胶原蛋白通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应，每隔10-30min搅拌一次，交联反应1-24h，得到复合医用敷料粗品，对该复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到本发明复合医用敷料。
为了进一步提高所制备的复合医用敷料的保质期，本发明实施方式还包括步骤306：对制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
为了提高交联反应速率，本发明实施方式中，控制交联反应的温度为20-60℃，优选40-60℃，更优选为50℃；控制交联反应时间为1-24h，优选10-15h，更优选为12h。为了使胶原蛋白均匀地交联在细菌纤维素膜上，并提高其交联速率，每隔10-30min对上述交联体系进行搅拌，优选地，每隔20min搅拌一次。
在上述复合医用敷料的制备方法中，为了提高胶原蛋白在细菌纤维素膜上的交联量及交联力度，所用的交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种；具体地，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1；优选地，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。此外，为了避免不具有药效的交联剂附着在细菌纤维素膜上，降低医用敷料的药效，本发明实施方式提供的上述复合医用敷料中，交联剂的量使胶原蛋白完全交联到细菌纤维素膜上为宜，优选交联剂-胶原蛋白溶液中交联剂的浓度为0.2-2.0％。
第三方面，本发明还提供了一种细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂同时在复合医用敷料中的应用。其中，该应用中所述细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂与上述复合医用敷料及其制备方法中用到的细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂相同。通过交联剂将细菌纤维素膜和胶原蛋白结合在一起，所制备的医用敷料兼具了细菌纤维素和胶原蛋白的优点，且胶原蛋白牢固地结合在细菌纤维素膜的表面，提高了医用敷料的药效持续时间。
通过下述具体实施例进一步地说明本发明。
实施例1
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至60-80℃，搅拌10h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5-6以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.25EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将间质胶原蛋白加入纯水中，使得胶原蛋白的浓度为0.03g/ml，搅拌至间质胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、向步骤b中胶原蛋白溶液中加入戊二醛，制备戊二醛-胶原蛋白溶液，使得该戊二醛-胶原蛋白溶液中戊二醛的浓度为1.5％；
步骤d、向步骤c中戊二醛-胶原蛋白溶液中加入步骤a中纯化的细菌纤维素膜，使得胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为1：100；
步骤e、在40℃下，使胶原蛋白通过戊二醛与细菌纤维素膜进行交联反应，每隔10min搅拌一次，交联反应1h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到本发明期望的复合医用敷料。
实施例2
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7.5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.4mol/L的氢氧化钾溶液中，升温至85℃，搅拌24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为4以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将成纤维胶原蛋白加入纯水中，使得成纤维胶原蛋白的浓度为0.045g/ml，搅拌至成纤维胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、向步骤b中胶原蛋白溶液中加入京尼平，制备京尼平-胶原蛋白溶液，使得该京尼平-胶原蛋白溶液中京尼平的浓度为0.8％；
步骤d、向步骤c中京尼平-胶原蛋白溶液中加入步骤a中纯化的细菌纤维素膜，使得成纤维胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为3：100；
步骤e、在50℃下，使成纤维胶原蛋白通过京尼平与细菌纤维素膜进行交联反应，每隔20min搅拌一次，交联反应12h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到本发明期望的复合医用敷料。
实施例3
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.6mol/L的氨水溶液中，升温至110℃，搅拌15h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为8以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.0625EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将胶原蛋白加入纯水中，使得胶原蛋白的浓度为0.10g/ml，搅拌至胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、向步骤b中胶原蛋白溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物(质量比为4:1)，制备1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物-胶原蛋白溶液，使得该1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物-胶原蛋白溶液中交联剂的浓度为2.0％；
步骤d、向步骤c中1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物-胶原蛋白溶液中加入步骤a中纯化的细菌纤维素膜，使得胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为7：100；
步骤e、在20℃下，使胶原蛋白通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应，每隔15min搅拌一次，交联反应8h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到本发明期望的复合医用敷料。
实施例4
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为9，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为1.5mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至90℃，搅拌1h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将间质胶原蛋白加入纯水中，使得间质胶原蛋白的浓度为0.001g/ml，搅拌至间质胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、向步骤b中胶原蛋白溶液中加入戊二醛和京尼平的混合物，制备交联剂-胶原蛋白溶液，使得该交联剂-胶原蛋白溶液中戊二醛和京尼平的混合物的浓度为0.2％；
步骤d、向步骤c中交联剂-胶原蛋白溶液中加入步骤a中纯化的细菌纤维素膜，使得间质胶原蛋白与细菌纤维素膜的质量比为10.5：100；
步骤e、在60℃下，使间质胶原蛋白通过戊二醛和京尼平的混合物与细菌纤维素膜进行交联反应，每隔30min搅拌一次，交联反应24h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤水处理，得到本发明期望的复合医用敷料。
对比实施例1
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至60-80℃，搅拌10h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5-6以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.25EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将间质胶原蛋白加入纯水中，使得胶原蛋白的浓度为0.03g/ml，搅拌至间质胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、在40℃下，将步骤b中胶原蛋白溶液喷涂在步骤a中纯化的细菌纤维素膜表面，喷涂时间为1h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到对比复合医用敷料。
对比实施例2
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7.5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.4mol/L的氢氧化钾溶液中，升温至85℃，搅拌24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为4以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将成纤维胶原蛋白加入纯水中，使得成纤维胶原蛋白的浓度为0.045g/ml，搅拌至成纤维胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、在50℃下，将步骤a中纯化的细菌纤维素膜在步骤b中胶原蛋白溶液中浸泡12h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到对比复合医用敷料。
对比实施例3
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.6mol/L的氨水溶液中，升温至110℃，搅拌15h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为8以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.0625EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将胶原蛋白加入纯水中，使得胶原蛋白的浓度为0.10g/ml，搅拌至胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、在20℃下，将步骤a中纯化的细菌纤维素膜在步骤b中胶原蛋白溶液中浸泡8h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到对比复合医用敷料。
对比实施例4
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为9，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为1.5mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至90℃，搅拌1h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将间质胶原蛋白加入纯水中，使得间质胶原蛋白的浓度为0.001g/ml，搅拌至间质胶原蛋白完全溶解，得到胶原蛋白溶液。
步骤c、在60℃下，将步骤a中纯化的细菌纤维素膜在步骤b中胶原蛋白溶液中浸泡24h，得到复合医用敷料粗品，对制备的复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到对比复合医用敷料。
实施例5
本实施例利用扫描电镜对实施例4制备的复合医用敷料的结构进行了观察，附图4为实施例4中负载有胶原蛋白的复合医用敷料的扫面电镜图。如附图4所示，当细菌纤维素膜上负载了胶原蛋白后，所制备的复合医用敷料同样具有了细菌纤维素膜的三维多孔网络结构，且胶原蛋白(图4中分散在细菌纤维素陌上的浅灰色块状物)均匀地交联在细菌纤维素膜上。可见，本发明实施例4制备的复合医用敷料成功将胶原蛋白交联到细菌纤维素膜上，加强了胶原蛋白在细菌纤维素膜表面的结合力度，使得复合医用敷料的性能更加持久稳定。可以理解的是，基于采用同样的制备方法，实施例1-3所制备的复合医用敷料同样具有三维多孔网络结构，且胶原蛋白同样能均匀地交联在细菌纤维素膜上。
同时，本实施例利用孔隙率测量仪(美国康塔仪器公司)分别对实施例1-4制备的复合医用敷料的孔隙率进行了测试，其孔隙率均在80％以上，可见本发明实施例提供的复合医用敷料中，在成功交联上胶原蛋白的同时，仍然保持了细菌纤维素膜较好的透水透气性。
实施例6
本实施例对本发明实施例1-4制备的复合医用敷料和对比实施例1-4制备的医用敷料(以下简称对比敷料)中胶原蛋白的负载量进行了测试，具体测试过程如下：
测试原理：利用分光光度计测试实施例1-4和对比实施例1-4中胶原蛋白样品在230nm波长处的吸光度，即可计算得到胶原蛋白样品的含量。根据计算得到的胶原蛋白的含量，由公式1计算得到医用敷料中胶原蛋白在医用敷料中的负载率：
其中，m1由工作曲线查得的胶原蛋白的质量(mg)；
m敷料的质量(g)。
测试结果如表1所示：
表1医用敷料中胶原蛋白的负载率对比表
| 实施例 | 胶原蛋白的负载率 |
| 实施例1 | 0.99％ |
| 对比实施例1 | 0.36％ |
| 实施例2 | 0.099％ |
| 对比实施例2 | 0.027％ |
| 实施例3 | 3.84％ |
| 对比实施例3 | 1.54％ |
| 实施例4 | 0.498％ |
| 对比实施例4 | 0.197％ |
可见，相比现有技术利用喷涂或浸泡方式复合胶原蛋白的医用敷料，本发明实施例提供的复合医用敷料中胶原蛋白的负载量得到明显提高，其对于提高医用敷料的释放Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，促进伤口愈合等药效作用具有重要的意义。
实施例7
本实施例对实施例6所述各种复合医用敷料中胶原蛋白在细菌纤维素膜上结合的稳定性进行了测试，具体测试过程如下：
分别称取相同重量上述各复合医用敷料，根据实施例6所述方法分别测试其表面胶原蛋白的负载量，并对应记录为初始负载量；然后分别将上述复合医用敷料放入密闭容器中，每隔1周将上述各密闭容器放在搅拌器上，按150rpm的转速转动2h，8周后，测试各医用敷料中胶原蛋白的负载量，并对应记录为最终负载量。测试结果如表2所示：
表2医用敷料中胶原蛋白损失率对比表
可见，相比现有技术通过医用敷料，本发明实施例1-4制备的医用敷料中胶原蛋白在存储过程中的损失率非常低，在细菌纤维素膜上结合的稳定性更高，其药效更加持久稳定，更加实用。
实施例8
根据细胞体外分离培养实验，本实施例分别对实施例3和对比实施例3中的复合医用敷料对大鼠表皮细胞体外培养增殖的影响进行了测试，通过对大鼠表皮细胞体外培养实验观察，结果表明，本发明实施例3提供的复合有胶原蛋白的细菌纤维素膜医用敷料对大鼠表皮细胞的生长形态、增值和生长速度等方面均无不利影响。附图5a和附图5b分别为大鼠表皮细胞在实施例3和对比实施例3提供的医用敷料环境中培养10天后的显微镜照片(×100)。如附图5a所示，实施例3提供的复合医用敷料环境下培养的大鼠表皮细胞生长很多，汇合成片；而对比实施例3提供的医用敷料环境下培养的大鼠表皮细胞仍然很少，可见，相比对比实施例3提供的医用敷料则对大鼠表皮细胞生长的不利作用，实施例3提供的医用敷料对表皮细胞的生长形态、增值和生长速度等方面均有显著的促进作用，能够有效应用在皮肤创伤修复领域。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种复合医用敷料，包括：细菌纤维素膜、胶原蛋白和交联剂，所述胶原蛋白通过所述交联剂交联到所述细菌纤维素膜上。
2.根据权利要求1所述的复合医用敷料，其特征在于，所述胶原蛋白与所述细菌纤维素膜的质量比为1:100-10.5:100。
3.根据权利要求2所述的复合医用敷料，其特征在于，所述交联剂的量使所述胶原蛋白完全交联到所述细菌纤维素膜上。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复合医用敷料，其特征在于，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的复合医用敷料，其特征在于，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
6.一种复合医用敷料的制备方法，所述方法包括：
步骤a、纯化细菌纤维素膜，直到所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜；
步骤b、配制浓度为0.001-0.1g/ml的胶原蛋白溶液；
步骤c、向所述胶原蛋白溶液中加入交联剂，制备交联剂-胶原蛋白溶液，使得所述交联剂-胶原蛋白溶液中所述交联剂的浓度为0.2％-2.0％；
步骤d、向所述交联剂-胶原蛋白溶液中加入所述纯化的细菌纤维素膜；
步骤e、在预设温度下，使所述胶原蛋白通过所述交联剂与所述细菌纤维素膜进行交联反应预设的时间，得到复合医用敷料；
所述步骤a和所述步骤b没有先后顺序的限制。
7.根据权利要求6所述的复合医用敷料的制备方法，其特征在于，所述方法还包括：对所述复合医用敷料进行冻干处理。
8.根据权利要求6所述的复合医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体为：
使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至所述细菌纤维素膜的pH大于等于5；
将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05-1.5mol/L的无机碱溶液中，升温至60-110℃，搅拌1-24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至所述细菌纤维素膜的pH为4-8以及所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于等于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜。
9.根据权利要求6所述的复合医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤e具体为：在20-60℃下，使所述胶原蛋白通过所述交联剂与所述细菌纤维素膜进行交联反应，每隔10-30min搅拌一次，交联反应1-24h，得到复合医用敷料粗品，对所述复合医用敷料粗品进行挤压处理，得到复合医用敷料。
10.根据权利要求6-9任一项所述的复合医用敷料的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 102100 No. 8, building 3, five street, Badaling Development Zone, Yanqing County, Beijing, Optics Valley, 101 Patentee after: Beijing Dinghan Constant Sea Biotechnology Co., Ltd. Address before: 102100 No. 8, building 3, five street, Badaling Development Zone, Yanqing County, Beijing, Optics Valley, 101 Patentee before: Beijing Dinghan Henghai Biotechnology Development Co., Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 8 Building No. 101, No. 3, five street, Badaling Development Zone, Yanqing District, Beijing, Optics Valley (102100 Yan Qingyuan, Zhongguancun) Patentee after: Beijing Dinghan Constant Sea Biotechnology Co., Ltd. Address before: 102100 No. 8, building 3, five street, Badaling Development Zone, Yanqing County, Beijing, Optics Valley, 101 Patentee before: Beijing Dinghan Constant Sea Biotechnology Co., Ltd. |