CN103936738A - 黄嘌呤衍生物 - Google Patents
黄嘌呤衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936738A CN103936738A CN201310025489.3A CN201310025489A CN103936738A CN 103936738 A CN103936738 A CN 103936738A CN 201310025489 A CN201310025489 A CN 201310025489A CN 103936738 A CN103936738 A CN 103936738A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- straight
- branched alkyl
- hydrogen atom
- hydroxyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- -1 sulfydryl Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NMUXPVMDAYGGGN-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanamide Chemical group N=1C2=CC=CC=C2SC=1NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 NMUXPVMDAYGGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 abstract description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 3
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BXHWWPNRUOHACS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-1-aminopiperidine-3-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN(N)C1 BXHWWPNRUOHACS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UTDVHCQTKWTQEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoacetyl)-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1NC(=O)C1CCCN1C(=O)CN UTDVHCQTKWTQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1,3-benzothiazole Chemical class BrC1=CC2=C(N=C(S2)OC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=C1 HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFPNRRJNPAQNP-LDCVWXEPSA-N CC#CC[n]1c(N(CCC2)C[C@@H]2NC(C(CO)O)=O)nc(N(C)C(N2Cc([s]c3ccc4)nc3c4F)=O)c1C2=O Chemical compound CC#CC[n]1c(N(CCC2)C[C@@H]2NC(C(CO)O)=O)nc(N(C)C(N2Cc([s]c3ccc4)nc3c4F)=O)c1C2=O IVFPNRRJNPAQNP-LDCVWXEPSA-N 0.000 description 1
- 0 CC#CC[n]1c(N2C*CCC2)nc(N(C)C(N2Cc([s]c3c4)nc3ccc4F)=O)c1C2=O Chemical compound CC#CC[n]1c(N2C*CCC2)nc(N(C)C(N2Cc([s]c3c4)nc3ccc4F)=O)c1C2=O 0.000 description 1
- JDXSJVAGDYTMDO-PLEWWHCXSA-N CC(C)(C(C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3cc(F)ccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)O Chemical compound CC(C)(C(C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3cc(F)ccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)O JDXSJVAGDYTMDO-PLEWWHCXSA-N 0.000 description 1
- HMINDJWLTMVDNL-PLEWWHCXSA-N CC(C)(C(C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3cc(N)ccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)N Chemical compound CC(C)(C(C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3cc(N)ccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)N HMINDJWLTMVDNL-PLEWWHCXSA-N 0.000 description 1
- YFLWQWBBAVBECS-FKSKYRLFSA-N CC(C)(C)C(C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3cc(F)ccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O Chemical compound CC(C)(C)C(C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3cc(F)ccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O YFLWQWBBAVBECS-FKSKYRLFSA-N 0.000 description 1
- XXYFZYRDHDPVCA-IVAFLUGOSA-N CC(C)([C@@H](C(NC(CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc(cccc3)c3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)N Chemical compound CC(C)([C@@H](C(NC(CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc(cccc3)c3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)N XXYFZYRDHDPVCA-IVAFLUGOSA-N 0.000 description 1
- BXQUYOPLFXCMQH-UVMRWNARSA-N CC([C@H](C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3ccccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)N Chemical compound CC([C@H](C(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(N(C)C(N(Cc2nc3ccccc3[s]2)C2=O)=O)c2[n]1CC#CC)=O)O)N BXQUYOPLFXCMQH-UVMRWNARSA-N 0.000 description 1
- FCMCHMHNKUJTCX-HXUWFJFHSA-N CCCNC(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(C)c(C(N(Cc([s]c2c3)nc2ccc3N)C(NC)=O)=O)[n]1CC#CC)=O Chemical compound CCCNC(N[C@H](CCC1)CN1c1nc(C)c(C(N(Cc([s]c2c3)nc2ccc3N)C(NC)=O)=O)[n]1CC#CC)=O FCMCHMHNKUJTCX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- XLGVHAQDCFITCH-REOHCLBHSA-N NC([C@H](CO)O)=O Chemical compound NC([C@H](CO)O)=O XLGVHAQDCFITCH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000022329 Protein metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类黄嘌呤衍生物及异构体,通过正常小鼠糖耐量的影响试验和对beagle犬体内DPP-IV活性抑制试验,本发明化合物显示出优异的DPP-IV抑制活性,可用于制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类黄嘌呤衍生物、其制备方法及其衍生物作为一周给药一次的治疗药物特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病,其特点是慢性高血糖,伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病,是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高,导致糖大量从尿中排出,并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
在糖尿病治疗中,运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时,可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于这些降糖药物存在很多副作用,开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一种丝氨酸蛋白酶,它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶,尽管(DPP-Ⅳ)对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实,但其在神经酶代谢,T-细胞激活,癌细胞转移入内皮以及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到非常重要的作用(WO98/19998)。
有研究表明(DPP-Ⅳ)可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌,裂解(GLP)-1中N-末端的组-丙二肽酶,使其从活性形式的(GLP)-1降解为无活性的(GLP)-1(7-36)酰胺降解为无活性的(GLP)-1(9-36)酰胺Endocrinology,1999,140:5356-5363)。在生理情况下,循环血中完整(GLP)-1的半衰期很短,DPP-Ⅳ降解为(GLP)-1后的无活性代谢物能与(GLP)-1受体结合拮抗活性(GLP)-1从而缩短了对(GLP)-1的生理反应,而(DPP-Ⅳ)抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-Ⅳ)灭活,极大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍),由于(GLP)-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配,因此DPP-Ⅳ抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到很好的作用(US6110949)。
虽然目前已经上市了几种DPP-IV抑制剂,如磷酸西格列汀、维格列汀、苯甲酸阿格列汀等,但均为一天给药一次,为了增加病人的顺应性,需要一周给药一次的DPP-IV抑制剂,因此临床上依然存在对新的长效DPP-IV抑制剂的需求。
发明内容
本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用,特别是通式(I)所示的黄嘌呤取代衍生物及其所有的立体异构体,及其作为一周给药一次的治疗剂特别是对于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的活性抑制作用。
本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物:
其中:R1独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基;
R2独立选自-SO2R3、-PO(OR3)2、-COCHR4R5、-COOR6或-CONHR6;
R3为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基,其中C1C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代;金属离子为碱金属离子或碱土金属离子;
R4为氢原子、C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代;
R5为羟基、巯基、氨基或C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代;
R6为C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代。
进一步,本发明通式(I)化合物,其中:
R1独立选自氢原子、氟原子或氯原子;
R2独立选自-SO2R3、-PO(OR3)2、-COCHR4R5、-COOR6或-CONHR6;
R3为碱金属离子或C1C3直链烷基或支链烷基;
R4为氢原子或C1C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代;
R5为羟基、巯基、氨基或C1-C4直链或支链烷基,其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代;
R6为C1-C3直链或支链烷基,其中C1-C3直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。
更进一步,其中:
R1独立选自在(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基5位取代的氢原子、氟原子或氯原子;
R2独立选自-SO2R3、-PO(OR3)2或-COCHR4R5;
R3为C1-C3直链烷基;
R4为氢原子或C1C4直链或支链烷基,其中C1C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代;
R5为羟基或氨基。
此外,本发明通式(I)结构所示的化合物还包括:
其中,R1独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基;R2独立选自COCHR4R5;R4、R5为不同取代基;R4为C1C4直链或支链烷基,其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代时,与R4、R5连接的手性碳原子可以为R、S或R和S的混合构型。
本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括,但不限于:
本发明通式所述的化合物及其立体异构体的制备方法,包括以下步骤:
在室温(10~25℃)条件下,将起始原料a与1-溴-2-丁炔反应,生成的产物b进一步与2-溴甲基-1,3-苯并噻唑的衍生物经取代反应生成产物c,中间体c与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应生成d,中间体d与TFA反应完全后,游离成碱得到中间体e,将中间体e与R2-X(其中R2为SO2R3、PO(OR3)2、OCCHR4R5、COOR6或CONHR6,X为卤素或羟基)反应生成通式化合物I。若原料R2-X中R2为SO2R3或PO(OR3)2,生成的产物水解后就得到R3为氢原子的目标化合物。若原料R2-X中R2含有保护基团,生成的产物进一步脱去保护,即可得到目标化合物。
本发明还公开了通式1所述的化合物、立体异构体在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。进一步的,在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述,但并非对本发明的限制,凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的;
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出;
核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪,测定溶剂为六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),内标为四甲基硅烷(TMS),化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出;
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Therm,型号:FinniganLCQ advantage MAX);
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板;
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体;
实施例中无特殊说明,反应均在氮气氛下进行;
氮气氛是指反应瓶连接一个1L容积的氮气气球;
实施例中无特殊说明,反应中的溶液是指水溶液;
实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。
实施例1
第一步化合物1a的合成
采用公知的方法,将8-溴-3-甲基黄嘌呤(5g,20.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中,加入N,N二异丙基乙胺(2.633g,20.4mmol)、1-溴-2-丁炔(2.714g,20.4mmol),室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应进程,反应完全后,将反应液倒入水中,抽滤,固体水洗3次,干燥得1a(5.15g,淡黄色固体),收率:85%。
MS m/z(ES):297,299[M+1]
第二步化合物1b的合成
采用公知的方法,将1a(156mg,0.53mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(3ml)中,加入2-溴甲基-5-氟-1,3-苯并噻唑(140mg,0.57mmol)、碳酸钾(118mg,0.79mmol),室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应完全后,倒入水中,抽滤,固体水洗,干燥得1b(240mg,类白色固体),收率:99%。
MS m/z(ES):462,464[M+1]
第三步化合物1c的合成
采用公知的方法,将1b(240mg,0.51mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(5ml)中,加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(130mg,0.66mmol)、碳酸钾(107mg,0.78mmol),75℃反应2小时,薄层色谱跟踪反应完全后,反应液冷却至室温,倒入冷水中,抽滤,水洗,固体干燥得1c(230mg,黄色固体),收率:77.6%。
MS m/z(ES):582[M+1]
第四步化合物1d的合成
将化合物1c(230mg,0.396mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中,室温下滴入三氟醋酸(0.7ml),室温反应2小时,薄层色谱跟踪反应完全后。将反应溶液在30℃下用旋转蒸发仪浓缩并除去三氟乙酸。用二氯甲烷(5mL)溶解残留物后,用pH=10的碳酸钾水溶液调节其pH至7-8,二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩。残留物用薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1)分离纯化,得到化合物1d(153mg,黄色固体),收率:80%。
MS m/z(ES):482[M+1]
第五步化合物1的合成
采用公知的方法,将化合物1d(300mg,0.62mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中,加入三乙胺(189mg,1.87mmol),冰浴下滴入甲烷磺酰氯(142mg,1.24mmol),室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程,显示原料消耗完全。反应液用饱和食盐水洗涤,分液,二氯甲烷层浓缩后用制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得到产品化合物1(300mg,淡黄色固体),收率:86.1%。
MS m/z(ES):560[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.46-1.56(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.79(s,4H),1.95-1.99(m,1H),2.98(s,3H),3.05-3.09(m,2H),3.40-3.50(m,4H),3.56-3.60(m,1H),3.73-3.77(m,1H),4.90(s,2H),5.45(s,2H),7.32-7.37(m,2H),7.81(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),8.09(dd,J=9.0,5.1Hz,1H)。
实施例2
第一步同实施实例1第一步;
第二步同实施实例1第二步;
第三步同实施实例1第三步;
第四步同实施实例1第四步;
第五步化合物2的合成
采用公知的方法,将化合物1d(140mg,0.29mmol)和三乙胺(44mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中,冰水浴条件下滴入氯磷酸二乙酯(50mg,0.29mmol)。滴毕,室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全。反应液用饱和食盐水洗涤,分液,干燥,浓缩后用制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得到产品化合物2(130mg,淡黄色固体),收率:72.6%。
MS m/z(ES):618[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.21-1.25(m,6H),1.40-1.46(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.79(s,4H),1.89-1.94(m,1H),2.83-2.90(m,1H),2.95-3.03(m,1H),3.13-3.19(m,1H),3.40(s,3H),3.59-3.63(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.87-3.97(m,4H),4.90(s,2H),5.06-5.13(m,1H),5.45(s,2H),7.34(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.81(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),8.09(dd,J=9.0,5.4Hz,1H)。
实施例3
第一步同实施实例1第一步;
第二步同实施实例1第二步;
第三步同实施实例1第三步;
第四步同实施实例1第四步;
第五步化合物3e的合成
采用公知的方法,将化合物1d(2.4g,4.99mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中,依次加入N-Boc-L-丙氨酸(940mg,4.97mmol)、二环己基碳二亚胺(1.23g,5.97mmol)、1-羟基苯并三唑(800mg,5.93mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol),室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全,过滤,二氯甲烷(30ml*3)洗滤饼,滤液浓缩后经柱层析纯化,得产品化合物3e(2.4g,黄色固体),收率:73.8%。
MS m/z(ES):653[M+1]
第六步化合物3的合成
采用公知的方法,将化合物3e(2.4g,3.68mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中,室温下缓慢滴加三氟乙酸(5ml),加热到30度反应,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全。减压浓缩后,残留物用二氯甲烷(50ml)溶解,碳酸氢钠溶液调至碱性,分液,水层用二氯甲烷(50ml)萃取一次,合并二氯甲烷相,浓缩后经柱层析纯化,再经甲醇重结晶得产品化合物3(1.4g,类白色固体),收率:68.9%。
MS m/z(ES):553[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.52-1.58(m,1H),1.78-1.95(m,6H),2.97-3.16(m,2H),3.22-3.29(m,1H),3.41(s,3H),3.56-3.67(m,3H),3.86(s,br,2H,NH2),4.89(s,2H),5.45(s,2H),7.34(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.81(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,5.4Hz,1H)。
实施例4
第一步同实施实例1第一步;
第二步同实施实例1第二步;
第三步同实施实例1第三步;
第四步同实施实例1第四步;
第五步化合物4e的合成
采用公知的方法,将化合物1d(562mg,1.17mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中,依次加入N-Boc-L-丝氨酸(250mg,1.17mmol)、二环己基碳二亚胺(288mg,1.4mmol)、1-羟基苯并三唑(180mg,1.29mmol)、碳酸钠(300mg,2.35mmol)。室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全。抽滤,二氯甲烷(50ml*3)洗滤饼,滤液水洗(150ml*3),有机相干燥浓缩后经制备薄层色谱分离纯化得产品化合物4e(530mg,黄色固体),收率:67.5%。
MS m/z(ES):669[M+1]
第六步化合物4的合成
采用公知的方法,将化合物4e(530mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,室温下滴入三氟乙酸(15ml),30度反应过夜,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全。减压浓缩,残留物用二氯甲烷(10ml)溶解,碳酸氢钠调至碱性,分液,二氯甲烷(10ml)萃取一次,合并有机相,浓缩后经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得产品化合物4(300mg,淡黄色固体),收率:66.7%。
MS m/z(ES):569[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.53-1.56(m,1H),1.74-1.97(m,6H),2.97–3.03(m,1H),3.13-3.17(m,1H),3.25-3.27(m,1H),3.41–3.66(m,8H),3.90(s,br,2H,NH2),4.89(s,2H),5.45(s,2H),7.31-7.37(m,1H),7.80–7.84(m,1H),8.00–8.11(m,2H)。
实施例5
第一步同实施实例1第一步;
第二步化合物5b的合成
采用公知的方法,将1a(297mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中,加入2-溴甲基-5-氯-1,3-苯并噻唑(263mg,1mmol)、碳酸钾(213mg,1.5mmol),室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应完全后,倒入水中,抽滤,水洗,固体干燥得5b(460mg,淡黄色固体),收率:96%。
MS m/z(ES):478,480[M+1]
第三步化合物5c的合成
采用公知的方法,将5b(460mg,0.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中,加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(193mg,0.96mmol)、碳酸钾(200mg,1.44mmol),75℃反应2小时,薄层色谱跟踪反应完全后,反应液冷却至室温,倒入冷水中,抽滤,水洗,固体干燥得5c(417mg,灰色固体),收率:72.6%。
MS m/z(ES):598[M+1]
第四步化合物5d的合成
采用公知的方法,将5c(417mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,室温下滴加三氟醋酸(1.5ml),室温反应2小时,薄层色谱跟踪反应完全。将反应溶液在30℃下用旋转蒸发仪浓缩并除去三氟乙酸。用二氯甲烷(5mL)溶解残留物后,用pH=10的碳酸钾水溶液调节其pH至7-8,二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸镁干燥后,过滤,浓缩。残留物用薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1)分离纯化,得到化合物5d(310mg,淡黄色固体),收率:88.9%。
MS m/z(ES):498[M+1]
第五步化合物5e的合成
采用公知的方法,将化合物5d(87mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中,搅拌下依次加入N-Boc-L-丙氨酸(36mg,0.19mmol)、二环己基碳二亚胺(43mg,0.21mmol)、1-羟基苯并三唑(28mg,0.21mmol)、碳酸钠(45mg,0.42mmol),室温反应过夜,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全。抽滤,二氯甲烷(5ml*3)洗滤饼,滤液水洗(15ml*3),干燥浓缩得产品化合物5e(80mg,淡黄色固体),收率:68.5%。
MS m/z(ES):669[M+1]
第二步化合物5的合成
采用公知的方法,将化合物5e溶于二氯甲烷(5ml)中,室温下滴入三氟乙酸(0.5ml),30度反应4小时,薄层色谱跟踪反应,显示原料消耗完全。减压浓缩,残留物用二氯甲烷(5ml)溶解,碳酸氢钠调至碱性,分液,二氯甲烷(5ml)萃取一次,合并有机相,浓缩后经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得到产品化合物5(40mg),收率:58.8%。
MS m/z(ES):569[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.14(d,J=6.0Hz,3H),1.51-1.57(m,1H),1.73-1.82(m,6H),2.96-3.17(m,3H),3.30-3.32(m,1H),3.41(s,3H),3.57–3.68(m,2H),3.87(s,br,2H,NH),4.89(s,2H),5.45(s,2H),7.47-7.50(m,1H),7.97–8.11(m,3H)。
试验例Ⅰ:对正常小鼠糖耐量的影响
试验目的:研究实施例化合物一周给药1次对小鼠糖耐量的作用,并与结构类似物利拉利汀比较。
1.1.1、试验材料
(1)药品
工具药:葡萄糖,GC≧99.5%,由sigma公司提供,批号101021941,规格100g/瓶;
阳性对照药:利拉利汀(linagliptin),由上海赢瑞化学科技有限公司提供,规格2g,CAT:YRY0687,LCT#:YR120503;
实施例1化合物,由成都苑东药业公司合成研究室提供,灰白色固体,批号:20121101;
实施例3化合物,由成都苑东药业公司合成研究室提供,淡黄色固体,批号:20121031;
实施例4化合物,由成都苑东药业公司合成研究室提供,黄色固体,批号:20121030;
实施例5化合物,由成都苑东药业公司合成研究室提供,淡黄色固体,批号:20121102;
表1实施例化合物对小鼠糖耐量的作用的给药方案
(2)试验器材:
FA2204B电子天平,由上海精密仪器科学仪器有限公司提供;
METTLER-toledo分析天平,XS-105型,由瑞士梅特勒-托利多公司生产;
血糖试纸:罗康全活力型血糖试纸,规格:50条装,批号23435532,由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供;
手术剪、注射器等;
(3)试验动物:KM小鼠,体重18~22g,雌雄各半,由成都达硕生物科技有限公司提供,生产设施许可证:SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房,适应性观察至少3天,检疫合格后用于试验。
1.1.2、试验方法:
(1)试验开始前禁食至少12小时;
(2)分组:对禁食后的小鼠测定其空腹血糖值,根据其结果按照表1分为6组,每组10只,雌雄各半,组间无统计学差异;
(3)给药:按照表1分组完毕后,每组灌胃给予相应受试药,空白组灌相应体积的蒸馏水;(4)给药后168小时血糖值测定:给药后167.5小时,灌胃给予葡萄糖(8g/kg),分别测定给予葡萄糖后30min、60min的血糖值;
(5)统计学方法:采用Excel进行统计,试验数据采用(x±SD)表示,多组之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。
1.1.3、试验结果
表2实施例化合物对小鼠糖耐量的作用(5mg/kg,给药168小时,(x±SD))
注:与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与阳性组相比,▲P<0.05。
1.1.4、结论
结果表明,在5mg/kg剂量下给药后168小时,实施例1化合物、实施例3化合物、实施例4化合物、实施例5化合物均表现出优于阳性的降糖作用(P<0.05),说明本发明化合物具有长效的降糖作用。
试验例Ⅱ:对beagle犬体内DPP-IV活性抑制试验
1、试验目的:
观察实施例化合物对正常beagle犬的二肽基肽酶IV(DPP-IV)酶的活性抑制,并对其作用时间进行初探。
2、试验材料
(1)药品
阳性对照药:利拉利汀(linagliptin),由上海赢瑞化学科技有限公司提供,规格2g,CAT:YRY0687,LCT#:YR120503;
实施例3化合物,由成都苑东药业公司合成研究室提供,淡黄色固体,批号:20121031;
实施例5化合物,由成都苑东药业公司合成研究室提供,淡黄色固体,批号:20121102;
表3实施例化合物对beagle犬DPP-IV活性抑制的给药方案
(2)试验器材:
手术剪、灌胃器、犬固定架等;
(3)试验动物:正常beagle犬,体重10kg,雄性,体重差异小于1kg,由成都达硕生物科技有限公司提供,动物合格证号:SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房,适应性观察至少3天,检疫合格后用于试验。
3、试验方法:
(1)第一天给药前禁食至少12小时;
(2)分组:按照表1分为4组,每组5只,组间无统计学差异;
(3)给药:按照表1分组完毕后,每组灌胃给予相应受试药,空白组灌相应体积的蒸馏水,给药前0h、1h、4h、7h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h取血清测定DPP-IV的活性。
4、测定方法
取5uL血清样品,加入80mM MgCl2缓冲液50uL,混匀,室温中预孵浴5分钟,加入10uL0.1mM反应底物Gly-Pro-AMC及40uL缓冲液,避光,混匀后每间隔3分钟行一次荧光测定(激发波380nm/发射波460nm),直到18分钟,共测6次,根据测定结果做时间—荧光值曲线,得斜率为活力值,以给药前血清DPPIV活力值为100%,按下列公式计算给药后各时间点血清DPPIV的比活力值。
比活力值(%)=给药后活力值/给药前活力值×100%
5、统计学方法:采用Excel进行统计,试验数据采用(x±SD)表示,多组之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。
6、试验结果
表4实施例化合物对beagle犬DPP-IV活性的抑制作用(x±SD)
给药后时间(h) | 空白组 | 阳性组 | 实施例5化合物组 | 实施例3化合物组 |
0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
1 | 91.4±1.9 | 8.9±3.9 | 9.3±4.9 | 8.1±1.7 |
4 | 92.4±1.9 | 10.8±2.1 | 11.5±2.8 | 9.4±1.6 |
7 | 94.9±4.5 | 13.8±1.9 | 12.9±4.2 | 12.1±2.8 |
12 | 96.5±3.5 | 14.5±4.4 | 15.1±5.1 | 14.2±6.8 |
24 | 98.5±4.8 | 21.9±6.6 | 23.5±6.2 | 19.0±5.0 |
48 | 100.2±4.5 | 24.4±12.5 | 25.2±10.9 | 20.6±8.5 |
72 | 102.6±5.5 | 38.6±16.3 | 29.8±9.4 | 22.5±10.2 |
96 | 103.8±6.4 | 47.1±17.4 | 31.8±13.2**▲ | 28.8±10.5**▲ |
120 | 104.1±5.6 | 59.0±19.9 | 35.1±12.5**▲ | 30.2±12.5**▲ |
144 | 106.1±4.5 | 69.8±18.9 | 35.6±18.5**▲ | 33.5±14.9**▲ |
168 | 107.5±6.1 | 71.4±27.1 | 39.7±16.5**▲ | 37.5±14.8**▲ |
注:与空白组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与阳性组相比,▲P<0.05。
上述结果表明:本发明实施例化合物显示出很好的DPP-IV抑制活性,在给药后96h和阳性组比较有显著性差异(P<0.05),在给药168h后DPP-IV活性的抑制依然达到60%,DPP-IV抑制率〉60%的时间上长于阳性,可满足一周给药一次。
根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出长效的降糖作用,对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围,可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化,因此,本发明包含对本发明的修饰和变化,只要在权利要求和其等同的范围内。
Claims (7)
1.通式I所示的化合物及其立体异构体:
其中:R1独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基;
R2独立选自-SO2R3、-PO(OR3)2、-COCHR4R5、-COOR6或-CONHR6;
R3为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代;
R4为氢原子或C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代;
R5为羟基、巯基、氨基或C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代;
R6为C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体,其中:
R1独立选自氢原子、氟原子或氯原子;
R2独立选自-SO2R3、-PO(OR3)2、-COCHR4R5、-COOR6或-CONHR6;
R3为碱金属离子或C1-C3直链烷基或支链烷基;
R4为氢原子或C1-C5直链或支链烷基,其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代;
R5为羟基、巯基、氨基或C1-C4直链或支链烷基,其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代;
R6为C1-C3直链或支链烷基,其中C1-C3直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物及立体异构体,其中:
R1独立选自在(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基5位取代的氢原子、氟原子或氯原子;
R2独立选自-SO2R3、-PO(OR3)2或-COCHR4R5;
R3为C1-C3直链烷基;
R4为氢原子或C1-C4直链或支链烷基,其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代;
R5为羟基或氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体,
R1独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基;
R2独立选自COCHR4R5;R4、R5为不同取代基;以及R4为C1-C4直链或支链烷基,其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代时,与R4、R5连接的手性碳原子为R、S或R和S的混合构型。
5.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体,其特征在于,所述化合物选自:
6.根据权利要求1~5任一项所述的化合物及立体异构体,在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。
7.根据权利要求1~6任一项所述的化合物及立体异构体,在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310025489.3A CN103936738B (zh) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 黄嘌呤衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310025489.3A CN103936738B (zh) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 黄嘌呤衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103936738A true CN103936738A (zh) | 2014-07-23 |
CN103936738B CN103936738B (zh) | 2016-11-23 |
Family
ID=51184648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310025489.3A Active CN103936738B (zh) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 黄嘌呤衍生物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103936738B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021109970A1 (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2298769T3 (da) * | 2001-02-24 | 2014-01-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel |
RS20120139A3 (en) * | 2002-08-21 | 2015-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh&Co.Kg. | 8- [3-AMINO-PYRIDIN-1-IL] -XANTINE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
CN103509023B (zh) * | 2012-06-20 | 2014-08-27 | 成都苑东药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
-
2013
- 2013-01-23 CN CN201310025489.3A patent/CN103936738B/zh active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021109970A1 (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103936738B (zh) | 2016-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019208167A1 (en) | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections | |
EA032239B1 (ru) | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae | |
WO2019191227A1 (en) | Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2-alpha | |
IL224045A (en) | Methods for making diastereomerically pure phosphoramidate drug matrices | |
JP2019519513A (ja) | Fgfr4阻害剤、その製造方法及び応用 | |
CN102428085A (zh) | 作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物 | |
WO2021079196A2 (en) | Mettl3 modulators | |
AU2013202368A1 (en) | Proteasome activity modulating compounds | |
EP2806875A1 (en) | Proteasome activity modulating compounds | |
KR20200118145A (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도 | |
CN104059042A (zh) | C-三芳基葡萄糖苷类sglt-2抑制剂 | |
CN103936738A (zh) | 黄嘌呤衍生物 | |
CN103509023B (zh) | 黄嘌呤衍生物 | |
CN102993197B (zh) | 托品酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN100506822C (zh) | 一种[18f]氟标记的嘌呤类化合物及其制备方法和应用 | |
US11622960B2 (en) | Microtubule polymerization inhibitor prodrugs and methods of using the same | |
CN103936740B (zh) | 黄嘌呤衍生物 | |
CN103936739A (zh) | 黄嘌呤衍生物 | |
ES2528045T3 (es) | Nuevo derivado de síntesis de la ecdisterona, procedimiento de preparación y utilización del mismo | |
CN103936737B (zh) | 黄嘌呤衍生物 | |
CN103509022B (zh) | 黄嘌呤衍生物 | |
CN110540571B (zh) | 三七皂苷r1衍生物及其应用 | |
CN104402818B (zh) | 一种具有肿瘤响应性释放药物的化合物或其药用盐及其制备、应用 | |
JPS638334A (ja) | 抗原虫剤 | |
CN105017213A (zh) | 尿嘧啶衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
COR | Change of bibliographic data | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |