CN103936739A - 黄嘌呤衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类黄嘌呤衍生物及异构体，通过正常小鼠糖耐量的影响试验和对beagle犬体内DPP-IV活性抑制试验，本发明化合物显示出优异的DPP-IV抑制活性，能够用于制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄嘌呤衍生物、其制备方法及其衍生物作为一周给药一次的治疗药物特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，导致糖大量从尿中排出，并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
在糖尿病治疗中，运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于这些降糖药物存在很多副作用，开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管(DPP-Ⅳ)对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮以及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到非常重要的作用(WO98/19998)。
有研究表明(DPP-Ⅳ)可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的(GLP)-1降解为无活性的(GLP)-1(7-36)酰胺降解为无活性的(GLP)-1(9-36)酰胺Endocrinology，1999，140：5356-5363)。在生理情况下，循环血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-Ⅳ降解为(GLP)-1后的无活性代谢物能与(GLP)-1受体结合拮抗活性(GLP)-1从而缩短了对(GLP)-1的生理反应，而(DPP-Ⅳ)抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-Ⅳ)灭活，极大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，因此DPP-Ⅳ抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到很好的作用(US6110949)。
虽然目前已经上市了几种DPP-IV抑制剂，如磷酸西格列汀、维格列汀、苯甲酸阿格列汀等，但均为一天给药一次，为了增加病人的顺应性，需要一周给药一次的DPP-IV抑制剂，因此临床上依然存在对新的长效DPP-IV抑制剂的需求。
发明内容
本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是通式(I)所示的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体，及其作为一周给药一次的治疗剂特别是对于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的活性抑制作用。
本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物：
其中，R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COCHR3R4、-COOR5或-CONHR5；
R2为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代；金属离子为碱金属离子或碱土金属离子；
R3为氢原子、C1-C5直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代；
R4为羟基、巯基、氨基或C1-C5直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代；
R5为C1-C5直链或支链烷基，且该烷基上任意氢原子可以被羟基、巯基、氨基取代。进一步，本发明通式(I)化合物，其中：
R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2或-COCHR3R4；
R2为碱金属离子或C1-C3直链或支链烷基；
R3为氢原子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；
R4为羟基、氨基或C1-C3直链或支链烷基，其中C1-C3直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。
更进一步，本发明通式(I)化合物，其中：
R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2或-COCHR3R4；
R2为C1-C3直链烷基；
R3为氢原子或C1-C4直链或支链烷基，其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；
R4为羟基或氨基。
此外，本发明通式(I)结构所示的化合物还包括：
R1独立选自-COCHR3R4；R3、R4为不同取代基；以及R3为C1-C4直链或支链烷基，其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代时，与R3、R4连接的手性碳原子为R、S或R和S的混合构型。
本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：
本发明通式所述的化合物及其立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
在室温（10～25℃）条件下，将起始原料a与R1-X（其中R1为SO2R2、PO(OR2)2、COCHR3R4、COOR5或CONHR5，X为卤素或羟基）反应生成产物b。若原料R1-X中R1为SO2R2或PO(OR2)2，生成的产物水解后就得到R2为氢原子的目标化合物。若原料R1-X中R1含有保护基团，生成的产物进一步脱去保护，即可得到目标化合物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱（MS）或核磁共振（1HNMR）来确定的；
核磁共振（1HNMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出；
核磁共振（1HNMR）的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，测定溶剂为六氘代二甲基亚砜（DMSO-d6），内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出；
质谱（MS）的测定用FINNIGAN LCQAd（ESI）质谱仪（生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX）；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个1L容积的氮气气球；
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液；
实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。
实施例1
第一步化合物1的合成
采用公知的方法，将化合物1a（200mg，0.42mmol）溶于DCM（5ml）中，加入三乙胺（100mg，0.99mmol），搅拌中滴入甲烷磺酰氯（58mg，0.51mmol），滴毕室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全，反应液用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩后，残留物用制备薄层色谱（DCM:MeOH=20:1）纯化，得到产品化合物1（207mg，黄色固体），收率：88.8%。
MS m/z(ES):551[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.46-1.50(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.77-1.86(m,4H),1.96-1.99(m,1H),2.89(s,3H),2.99(s,3H),3.04-3.09(m,1H),3.41-3.60(m,6H),3.74-3.77(m,1H),4.90(s,2H),5.33(s,2H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.89-7.95(m,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H)。
实施例2
第一步化合物2的合成
采用公知的方法，将化合物1a（213mg，0.45mmol）溶于DCM（5ml）中，加入三乙胺（90mg，0.9mmol），搅拌降温至0℃左右，滴入氯磷酸二乙酯的DCM溶液（85ml，0.49mmol，1ml DCM），滴毕自然升温至室温，反应过夜。薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。反应液用饱和食盐水洗涤两次，分液，有机相浓缩至干，残留物用制备薄层色谱（DCM:MeOH=10:1）纯化，得到产品化合物2（203mg，黄色固体），收率：74.1%。
MS m/z(ES):609[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.23(t,J=6.9,6H),1.40-1.44(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.77(s,3H),1.90-1.94(m,2H),2.89-3.03(m,5H),3.18-3.20(m,1H),3.40(s,3H),3.59-3.63(m,1H),3.69-3.73(m,1H),3.91-3.96(m,4H),4.90(s,2H),5.07-5.14(m,1H)，5.32(s,2H),7.65-7.70(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.89-7.94(m,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H)。
实施例3
第一步化合物3a的合成
采用公知的方法，将化合物1a（500mg，1.06mmol）溶于DCM（10ml）中，加入DCC（262mg，1.27mmol）、HOBT（144mg，1.06mmol）、K2CO3（220mg，1.59mmol）、N-Boc-L-丙氨酸（200mg，1.06mmol），室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。抽滤，用适量DCM洗涤滤饼，滤液浓缩至干得到产品化合物3a（640mg，黄色固体），收率93.9%。
MS m/z(ES):644[M+1]
第二步化合物3的合成
采用公知的方法，将化合物3a（640mg，0.99mmol）溶于DCM（10ml）中，滴入TFA（1ml），滴毕室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。反应液浓缩至干，加入10ml DCM，搅拌降温至0℃左右，滴入饱和NaHCO3溶液，调节pH≈8，分液，水相用DCM（10ml*2）萃取，合并有机相，浓缩至干，残留物用制备薄层色谱（DCM：MeOH=10:1）纯化，得到产品化合物3（480mg，黄色固体），收率：89.2%。
MS m/z(ES):544[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.13(d,J=6.9Hz,3H),1.52-1.55(m,1H),1.77-1.94(m,6H),2.89(s,3H),2.99-3.04(m,1H),3.13-3.17(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.41(s,3H),3.56-3.67(m,2H),3.88(s,br,2H,NH2),4.89(s,2H),5.32(s,2H),7.65-7.72(m,1H),7.80-7.84(m,1H),7.91-7.93(m,2H),8.23-8.28(m,1H)。
实施例4
第一步化合物4a的合成
采用公知的方法，将化合物1a（500mg，1.06mmol）溶于DCM（10ml）中，加入DCC（262mg，1.27mmol）、HOBT（144mg，1.06mmol）、K2CO3（220mg，1.59mmol）、N-Boc-甘氨酸（185mg，1.06mmol），室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。过滤，用适量DCM洗涤滤饼，滤液浓缩至干得到产品化合物4a（636mg，黄色固体），收率：95.5%。
MS m/z(ES):630[M+1]
第二步化合物4的合成
采用公知的方法，将化合物4a（636mg，1.01mmol）溶于DCM（10ml）中，滴入TFA（1ml），滴毕室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。反应液浓缩至干，加入10ml DCM，搅拌降温至0℃左右，滴入饱和NaHCO3溶液，调节pH≈8，分液，水相用DCM（10ml*2）萃取，合并有机相，浓缩至干，残留物用制备薄层色谱（DCM：MeOH=10:1）纯化，得到产品化合物4（450mg，黄色固体），收率：84.1%。
MS m/z(ES):530[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.50-1.53(m,1H),1.78-1.91(m,6H),2.89-2.95(m,6H),3.40(s,3H),3.49(m,2H),3.58-3.62(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.95(s,br,2H,NH2),4.91(s,2H),5.32(s,2H),7.68(dd,J=7.8,7.2Hz,1H),7.80-7.82(m,1H),7.90-7.94(m,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.40(d,J=7.5Hz,1H)。
试验例Ⅰ：对正常小鼠糖耐量的影响
试验目的：研究实施例化合物一周给药1次对小鼠糖耐量的作用，并与结构相似物利拉利汀进行比较。
1.1.1、试验材料
（1）药品
工具药：葡萄糖，GC≧99.5%，由sigma公司提供，批号101021941，规格100g/瓶；
阳性对照药：利拉利汀（linagliptin），由上海赢瑞化学科技有限公司提供，规格2g，CAT：YRY0687，LCT#：YR120503；
实施例1化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，灰白色固体，纯度〉98%，批号：20121103；
实施例2化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度〉98%，批号：20121102；
实施例3化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，黄色固体，纯度〉98%，批号：20121113；
实施例4化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度〉98%，批号：20121114；
表1实施例化合物对小鼠糖耐量的作用的给药方案
（2）试验器材：
FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司生产；
血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532，由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供；
手术剪、注射器等；
（3）试验动物：KM小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由成都达硕生物科技有限公司提供，生产设施许可证:SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。
1.1.2、试验方法：
（1）试验开始前禁食至少12小时；
（2）分组：对禁食后的小鼠测定其空腹血糖值，根据其结果按照表1分为六组，每组10只，雌雄各半，组间无统计学差异；
（3）给药：按照表1分组完毕后，每组灌胃给予相应受试药，空白组灌相应体积的蒸馏水；
（4）给药后168小时血糖值测定：给药后167.5小时，灌胃给予葡萄糖（8g/kg），分别测定给予葡萄糖后30min、60min的血糖值；
（5）统计学方法：采用Excel进行统计，试验数据采用（x±SD）表示，多组之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。
1.1.3、试验结果
表2实施例化合物对小鼠糖耐量的作用统计结果（5mg/kg，给药168小时，（x±SD））
注：与空白组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；
与阳性组相比，▲P＜0.05。
1.1.4、结论
结果表明，在5mg/kg剂量下给药后168小时，实施例1化合物、实施例2化合物、实施例3化合物、实施例4化合物均表现出优于阳性的降糖作用（P＜0.05），其中实施例3化合物的效果最好，说明本发明化合物具有长效的降糖作用。
试验例Ⅱ：对beagle犬体内DPP-IV活性抑制试验
1、试验目的：
观察实施例化合物对正常beagle犬的二肽基肽酶IV（DPP-IV）酶的活性抑制，并对其作用时间进行初探。
2、试验材料
（1）药品
阳性对照药：利拉利汀（linagliptin），由上海赢瑞化学科技有限公司提供，规格2g，CAT：YRY0687，LCT#：YR120503；
实施例3化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，黄色固体，纯度〉98%，批号：20121113；
实施例4化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度〉98%，批号：20121114；
表3实施例化合物对beagle犬DPP-IV活性抑制的给药方案
（2）试验器材：
手术剪、灌胃器、犬固定架等；
（3）试验动物：正常beagle犬，体重10kg，雄性，体重差异小于1kg，由成都达硕生物科技有限公司提供，动物合格证号:SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。
3、试验方法：
（1）第一天给药前禁食至少12小时；
（2）分组：按照表1分为4组，每组5只，组间无统计学差异；
（3）给药：按照表1分组完毕后，每组灌胃给予相应受试药，空白组灌相应体积的蒸馏水，给药前0h、1h、4h、7h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h取血清测定DPP-IV的活性。
4、测定方法
取5uL血清样品，加入80mM MgCl2缓冲液50uL，混匀，室温中预孵浴5分钟，加入10uL0.1mM反应底物Gly-Pro-AMC及40uL缓冲液，避光，混匀后每间隔3分钟行一次荧光测定(激发波380nm/发射波460nm)，直到18分钟，共测6次，根据测定结果做时间—荧光值曲线，得斜率为活力值，以给药前血清DPPIV活力值为100%，按下列公式计算给药后各时间点血清DPPIV的比活力值。
比活力值(%)=给药后活力值/给药前活力值×100%
5、统计学方法：采用Excel进行统计，试验数据采用（x±SD）表示，多组之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。
6、试验结果
表4实施例化合物对beagle犬DPP-IV活性的抑制作用（x±SD）
注：与空白组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；
与阳性组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
上述结果表明本发明实施例化合物显示出很好的DPP-IV抑制活性，在给药后96h和阳性组比较有显著性差异（P＜0.05），在给药168h后DPP-IV活性的抑制依然达到60%，DPP-IV抑制率>60%的时间上长于阳性，可满足一周给药一次。
根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出长效的降糖作用，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。
Claims (7)
1.通式I所示的化合物及立体异构体：
R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COCHR3R4、-COOR5或-CONHR5；
R2为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；
R3为氢原子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；
R4为羟基、巯基、氨基或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；
R5为C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体，其中：
R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2或-COCHR3R4；
R2为碱金属离子或C1-C3直链或支链烷基，；
R3为氢原子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；
R4为羟基、氨基或C1-C3直链或支链烷基，其中C1-C3直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物及立体异构体，其中：
R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2或-COCHR3R4；
R2为C1-C3直链烷基；
R3为氢原子或C1-C4直链或支链烷基，其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；
R4为羟基或氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体，其中R1独立选自-COCHR3R4；R3、R4为不同取代基；以及R3为C1-C4直链或支链烷基，其中C1-C4直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代时，与R3、R4连接的手性碳原子为R、S或R和S的混合构型。
5.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体，其特征在于，所述化合物选自：
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物及立体异构体在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物及立体异构体在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |