CN103936740A

CN103936740A - 黄嘌呤衍生物

Info

Publication number: CN103936740A
Application number: CN201310025800.4A
Authority: CN
Inventors: 王颖; 向永哲; 岑国栋
Original assignee: CHENGDU EASTON PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU EASTON PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-01-23
Filing date: 2013-01-23
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2033-01-23
Also published as: CN106008507B; CN103936740B; CN106008507A

Abstract

本发明公开了一类黄嘌呤衍生物及异构体，通过正常小鼠糖耐量的影响试验和对beagle犬体内DPP-IV活性抑制试验，本发明化合物显示出优异的DPP-IV抑制活性，可用于制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。

Description

黄嘌呤衍生物

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄嘌呤衍生物、其制备方法及其衍生物作为一周给药一次的治疗药物特别是作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的用途。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，导致糖大量从尿中排出，并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。

在糖尿病治疗中，运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于这些降糖药物存在很多副作用，开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管(DPP-Ⅳ)对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮以及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到非常重要的作用(WO98/19998)。

有研究表明(DPP-Ⅳ)可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的(GLP)-1降解为无活性的(GLP)-1(7-36)酰胺降解为无活性的(GLP)-1(9-36)酰胺Endocrinology，1999，140：5356-5363)。在生理情况下，循环血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-Ⅳ降解为(GLP)-1后的无活性代谢物能与(GLP)-1受体结合拮抗活性(GLP)-1从而缩短了对(GLP)-1的生理反应，而(DPP-Ⅳ)抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-Ⅳ)灭活，极大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，因此DPP-Ⅳ抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到很好的作用(US6110949)。

虽然目前已经上市了几种DPP-IV抑制剂，如磷酸西格列汀、维格列汀、苯甲酸阿格列汀等，但均为一天给药一次，为了增加病人的顺应性，需要一周给药一次的DPP-IV抑制剂，因此临床上依然存在对新的长效DPP-IV抑制剂的需求。

发明内容

本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是通式(I)所示的黄嘌呤取代衍生物及其所有的立体异构体，及其作为一周给药一次的治疗剂特别是对于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的活性抑制作用。

本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物：

其中：R¹独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基；

R²独立选自氢原子、-SO₂R³、-PO(OR³)₂、-COCHR⁴R⁵、-COOR⁶或-CONHR⁶；

R³为氢原子、金属离子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；其中金属离子为碱金属离子或碱土金属离子；

R⁴为氢原子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

R⁵为羟基、巯基、氨基或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

R⁶为C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代。

进一步，通式化合物中：

R¹独立选自氢原子、氟原子或氯原子；

R³为碱金属离子、C₁C₃直链或支链烷基；

R⁴为氢原子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

R⁵为羟基、氨基或C₁-C₃直链或支链烷基，其中C₁-C₃直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

R⁶为C₁C₃直链或支链烷基，其中C₁C₃直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。

更进一步，通式化合物中：

R¹独立选自在（1,3-苯并恶唑-2-基）甲基5位取代的氢原子、氟原子或氯原子；

R²独立选自氢原子、-SO₂R³、-PO(OR³)₂或-COCHR⁴R⁵；

R³为C₁C₃直链烷基；

R⁴为氢原子或C₁C₄直链或支链烷基，其中C₁-C₄直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

R⁵为羟基或氨基。

此外，本发明通式(I)结构所示的化合物还包括：

其中R¹独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基；R²独立选自COCHR⁴R⁵；R⁴、R⁵为不同取代基；以及R⁴为C₁C₄直链或支链烷基，其中C₁C₄直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代时，与R⁴、R⁵连接的手性碳原子为R、S或R和S的混合构型。

本发明通式(I)所示的化合物的优选化合物包括，但不限于：

本发明通式所述的化合物及其立体异构体的制备方法，包括以下步骤：

在室温（10~25℃）条件下，将起始原料8-溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔反应，生成的产物a进一步与2-溴甲基-1,3-苯并恶唑的衍生物经取代反应生成产物b，中间体b与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应生成c，中间体c与TFA反应完全后，游离成碱得到化合物d，将d与R²-X（R²为SO₂R³、PO(OR³)₂、OCCHR⁴R⁵、COOR⁶或CONHR⁶，X为卤素或羟基）反应生成产物e。若原料R²-X中R²为SO₂R³或PO(OR³)₂，生成的产物水解后就得到R³为氢原子的对应产物。若原料R²-X中R²含有保护基团，生成的产物进一步脱去保护，即可得到目标化合物。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

化合物的结构是通过质谱（MS）或核磁共振（¹HNMR）来确定的；

核磁共振（¹HNMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出；

核磁共振（¹HNMR）的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，测定溶剂为六氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆），内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10^-6（ppm）作为单位给出；

质谱（MS）的测定用FINNIGAN LCQAd（ESI）质谱仪（生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX）；

薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；

实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；

氮气氛是指反应瓶连接一个1L容积的氮气气球；

实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液；

实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。

实施例1

第一步化合物1a的合成

采用公知的方法，将8-溴-3甲基-黄嘌呤（5g，20.4mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（35ml）中，加入N，N-二异丙基乙胺（2.633g，49.4mmol）、1-溴-2-丁炔（2.714g，36.2mmol），室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，将反应液倒入400ml水中，有固体析出，抽滤，水洗固体，干燥后得8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3甲基-黄嘌呤1a（5.2g，黄色固体），收率：85.8%。

MS m/z(ES):297，299[M+1]

第二步化合物1b的合成

采用公知的方法，将2-溴甲基-5-氟苯并恶唑（2.4g，10.4mmol）溶于N,N-甲基甲酰胺（70ml）中，加入8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3甲基-黄嘌呤1a（3g，10.4mmol）、碳酸钾（2.2g，15.6mmol），室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全，将反应液倒入800ml水中，析出固体，抽滤，水洗固体，干燥后得产品化合物1b（4.1g，黄色固体），收率：88.2%。

MS m/z(ES):446，448[M+1]

第三步化合物1c的合成

将1b（4.1g，9.19mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50ml）中，加入(R)-N-Boc-3-氨基哌啶（1.84g，9.19mmol）、碳酸钾（1.9g，13.8mmol）加热至75℃反应2小时，薄层色谱跟踪反应完全，待反应体系冷却至室温后，加入到1000ml水中，析出固体，抽滤，水洗固体，干燥得产品化合物1c（5g，黄色固体），收率：96.1%。

MS m/z(ES):566[M+1]

第四步化合物1的合成

将1c（5g，8.85mmol）溶于二氯甲烷（30ml）中，室温下滴入三氟乙酸（5ml），30度反应过夜，薄层色谱跟踪反应完全。减压浓缩后，加入二氯甲烷（50ml）溶解，碳酸钠水溶液调PH至碱性，分液，二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析分离得产品化合物1（3.75g，黄色固体），收率：91.2%。

MS m/z(ES):466[M+1]

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ1.69-1.72(m,2H),1.80(s,3H),1.94-2.03(m,2H),3.00–3.08(m,1H),3.20-3.26(m,2H),3.42-3.52(m,6H，NH₂),3.71-3.75(m,1H),4.97(q,J=16.5Hz,2H),5.35(s,2H),7.26(td,J=9.3,2.4Hz,1H),7.58(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=9.0,4.5Hz,1H)。

实施例2

第一步同实施实例1第一步；

第二步同实施实例1第二步；

第三步同实施实例1第三步；

第四步同实施实例1第四步；

第五步化合物2的合成

采用公知的方法，将化合物1（100mg，0.21mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三乙胺（43mg，0.43mmol），再滴入甲烷磺酰氯（27mg，0.24mmol），室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全，用饱和食盐水（5ml*2）洗，分液，干燥，浓缩后经制备薄层色谱（二氯甲烷:甲醇=10:1）纯化得产品化合物2（92mg，浅黄色固体），收率：79.3%。

MS m/z(ES):544[M+1]

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ1.46-1.53(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.79-1.85(m,4H),1.95-1.99(m,1H),2.92-3.09(m,5H),3.41-3.60(m,5H),3.72-3.77(m,1H),4.89(s,2H),5.34(s,2H),7.25(td,J=9.3,2.7Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=9.0,4.2Hz,1H)。

实施例3

第一步同实施实例1第一步；

第二步同实施实例1第二步；

第三步同实施实例1第三步；

第四步同实施实例1第四步；

第五步化合物3的合成

采用公知的方法，将化合物1（100mg，0.21mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，加入三乙胺（43mg，0.43mmol），再滴入氯磷酸二乙酯（41mg，0.24mmol），室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。饱和食盐水（5ml*2）洗，干燥，浓缩后经制备薄层色谱（二氯甲烷:甲醇=10:1）纯化得产品化合物3（111mg，浅黄色固体），收率：84.1%。

MS m/z(ES):602[M+1]

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ1.23(t,J=6.7Hz,6H),1.40-1.43(m,1H),1.63-1.66(m,1H),1.79-1.93(m,5H),2.84-3.03(m,2H),3.17-3.18(m,1H),3.40(s,3H),3.59-3.72(m,2H),3.90-3.95(m,4H),4.89(s,2H),5.12(t,J=10.4Hz,1H),5.34(s,2H),7.22-7.28(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.75(dd,J=9.0,4.5Hz,1H)。

实施例4

第一步同实施实例1第一步；

第二步同实施实例1第二步；

第三步同实施实例1第三步；

第四步同实施实例1第四步；

第五步化合物4e的合成

采用公知的方法，将化合物1（200mg，0.43mmol）溶于二氯甲烷(5ml)中，室温下依次加入N-Boc-L-丙氨酸（85mg，0.45mmol）、二环己基碳二亚胺（106mg，0.51mmol）、1-羟基苯并三唑（65mg，0.48mmol）、碳酸钠（100mg，0.94mmol）。室温反应过夜，薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全，抽滤，二氯甲烷(5ml*3)洗滤饼，滤液浓缩得产品化合物4e（240mg，黄色固体），收率：87.7%。

MS m/z(ES):637[M+1]

第六步化合物4的合成

采用公知的方法，将化合物4e（240mg，0.38mmol）溶于二氯甲烷（5ml）中，室温下滴入三氟乙酸(0.5ml)，30度反应3小时，薄层色谱跟踪反应，显示原料消耗完全。减压浓缩后，残留物溶于二氯甲烷（5ml）中，碳酸氢钠溶液调至碱性，分液，水相用二氯甲烷（5ml）萃取一次，合并有机相，干燥，浓缩后经制备薄层色谱（二氯甲烷:甲醇=10:1）纯化得产品化合物4（170mg，淡黄色固体），收率：84.2%。

MS m/z(ES):537[M+1]

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ1.14(d,J＝6.6Hz,3H),1.52-1.57(m,1H),1.79-1.83(m,6H),2.97-3.04(m,1H),3.09-3.17(m,2H),3.29-3.31(m,1H),3.41(s,3H),3.57-3.68(m,2H),3.86(s,b r,2H,NH₂),4.88(s,2H),5.34(s,2H),7.26(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H)。

试验例Ⅰ：对正常小鼠糖耐量的影响

试验目的：研究实施例化合物一周给药1次对小鼠糖耐量的作用，并与结构相似物利拉利汀进行比较。

1.1.1、试验材料

（1）药品

工具药：葡萄糖，GC≧99.5%，由sigma公司提供，批号101021941，规格100g/瓶；

阳性对照药：利拉利汀（linagliptin），由上海赢瑞化学科技有限公司提供，规格2g，CAT：YRY0687，LCT#：YR120503；

实施例1化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，灰白色固体，批号：20120925；

实施例2化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，淡黄色固体，批号：20120924；

实施例3化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，黄色固体，批号：20121011；

实施例4化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，淡黄色固体，批号：20121015；

表1实施例化合物对小鼠糖耐量的作用的给药方案

（2）试验器材：

FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；

METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司生产；

血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532，由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供；

手术剪、注射器等；

（3）试验动物：KM小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由成都达硕生物科技有限公司提供，生产设施许可证:SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。

1.1.2、试验方法：

（1）试验开始前禁食至少12小时；

（2）分组：对禁食后的小鼠测定其空腹血糖值，根据其结果按照表1分为6组，每组10只，雌雄各半，组间无统计学差异；

（3）给药：按照表1分组完毕后，每组灌胃给予相应受试药，空白组灌相应体积的蒸馏水；（4）给药后168小时血糖值测定：给药后167.5小时，灌胃给予葡萄糖（8g/kg），分别测定给予葡萄糖后30min、60min的血糖值；

（5）统计学方法：采用Excel进行统计，试验数据采用（x±SD）表示，多组之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。

1.1.3、试验结果

表2实施例化合物对小鼠糖耐量的作用（5mg/kg，给药168小时，（x±SD））

注：与空白组相比，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01；

与阳性组相比，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01。

1.1.4、结论

结果表明，在5mg/kg剂量下给药后168小时，实施例1化合物、实施例2化合物、实施例3化合物、实施例4化合物均表现出优于阳性的降糖作用（P＜0.05），说明本发明化合物具有长效的降糖作用。

试验例Ⅱ：对beagle犬体内DPP-IV活性抑制试验

1、试验目的：

观察实施例化合物对正常beagle犬的二肽基肽酶IV（DPP-IV）酶的活性抑制，并对其作用时间进行初探。

2、试验材料

（1）药品

表3实施例化合物对beagle犬DPP-IV活性抑制的给药方案

（2）试验器材：

手术剪、灌胃器、犬固定架等；

（3）试验动物：正常beagle犬，体重10kg，雄性，体重差异小于1kg，由成都达硕生物科技有限公司提供，动物合格证号：SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。

3、试验方法：

（1）第一天给药前禁食至少12小时；

（2）分组：按照表1分为4组，每组5只，组间无统计学差异；

（3）给药：按照表1分组完毕后，每组灌胃给予相应受试药，空白组灌相应体积的蒸馏水，给药前0h、1h、4h、7h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h取血清测定DPP-IV的活性。

4、测定方法

取5uL血清样品，加入80mM MgCl₂缓冲液50uL，混匀，室温中预孵浴5分钟，加入10uL0.1mM反应底物Gly-Pro-AMC及40uL缓冲液，避光，混匀后每间隔3分钟行一次荧光测定(激发波380nm/发射波460nm)，直到18分钟，共测6次，根据测定结果做时间—荧光值曲线，得斜率为活力值，以给药前血清DPPIV活力值为100%，按下列公式计算给药后各时间点血清DPPIV的比活力值。

比活力值(%)=给药后活力值/给药前活力值×100%

5、统计学方法：采用Excel进行统计，试验数据采用（x±SD）表示，多组之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。

6、试验结果

表4实施例化合物对beagle犬DPP-IV活性的抑制作用（x±SD）

给药后时间(h)	空白组	阳性组	实施例3化合物组	实施例4化合物组
					0	100.0	100.0	100.0	100.0
1	91.0±2.1	9.7±0.5^＊＊	10.3±2.6^＊＊	9.3±1.5^＊＊
					4	92.1±1.8	12.4±1.9^**	14.5±2.4^＊＊	11.9±1.8^＊＊
7	93.9±3.6	14.5±1.7^**	15.9±2.1^＊*	13.7±2.2^＊＊
					12	95.5±4.1	17.5±3.4^**	19.1±6.1^＊＊	16.8±5.2^＊＊
24	98.2±3.8	98.2±3.8	23.5±7.3^＊＊	19.5±4.5^＊＊
					48	101.2±3.9	21.3±10.9^＊＊	25.3±10.6^＊＊	20.3±9.5^＊＊
72	103.5±4.6	40.5±9.5^＊＊	39.5±9.7^＊＊	24.5±9.3^＊＊▲
					96	102.7±5.4	45.1±15.6^**	45.8±15.4^＊＊	29.7±10.4^＊＊▲
120	103.3±4.9	56.1±15.9^＊＊	47.1±15.5^＊＊	30.1±14.5^**▲▲
					144	105.4±4.2	68.9±19.8^*	49.5±16.5^＊＊▲	34.5±12.8^**▲▲
168	107.0±5.1	107.0±5.1	52.5±18.8^＊＊▲	39.5±13.8^**▲▲

注：与空白组相比，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01；

与阳性组相比，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01。

上述结果表明本发明实施例化合物显示出很好的DPP-IV抑制活性，实施例4化合物在给药后96h及实施例3化合物给药后144h，和阳性组比较有显著性差异（P＜0.05），在给药168h后DPP-IV活性的抑制依然达到50%，DPP-IV抑制率>50%的时间上长于阳性药，可满足一周给药一次。

根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出长效的降糖作用，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。

Claims

1.通式I所示的化合物及立体异构体：

R³为氢原子、金属离子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

R⁴为氢原子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

R⁶为C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体，其中：

R¹独立选自氢原子、氟原子或氯原子；

R³为碱金属离子或C₁-C₃直链或支链烷基；

R⁴为氢原子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

R⁶为C₁-C₃直链或支链烷基，其中C₁-C₃直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。

3.根据权利要求2所述的化合物及立体异构体，其中：

R²独立选自氢原子、-SO₂R³、-PO(OR³)₂、-COCHR⁴R⁵；

R³为C₁-C₃直链烷基；

R⁴为氢原子或C₁-C₄直链或支链烷基，其中C₁-C₄直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

R⁵为羟基或氨基。

4.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体，

R¹独立选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基；

R²独立选自-COCHR⁴R⁵；R⁴、R⁵为不同取代基；以及R⁴为C₁-C₄直链或支链烷基，其中C₁-C₄直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代时，与R⁴、R⁵连接的手性碳原子为R、S或R和S的混合构型。

5.根据权利要求1所述的化合物及立体异构体，其特征在于，所述化合物选自：

6.根据权利要求1~5任一项所述的化合物及立体异构体，在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病中的用途。

7.根据权利要求1~6任一项所述的化合物及立体异构体，在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。