CN103932982A - 一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，调节pH值为5.4-7.0，115-121℃灭菌8-30min。该方法通过控制注射液配制温度、注射液的pH、灭菌温度和时间等参数，特别发现在pH为6.5-7.0时，其有关物质含量能够大大降低，从而保证了丙氨酰谷氨酰胺注射液的质量，该项工艺简单适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法。
背景技术
丙氨酰谷氨酰胺注射液为新型肠外营养药，有100ml：20g及50ml：10g两种规格，具有相当广阔的市场前景，目前国内虽然已有13家企业获得了批准文号，但仅有少数厂家能够正式生产并销售，其主要原因就是面临一个共同的难题：灭菌后产生的有关物质高出标准规定，即指标不过关。根本原因就是药液中唯一组分丙谷二肽受热不稳定，在高温灭菌后产生多种副产物，特别是灭菌后未知杂质总杂指标超出标准规定。另外其中L-焦谷氨酰-L-丙氨酸指标也已接近内控标准的上限。因此，在保证灭菌工艺不变的条件下，控制有关物质指标显得尤为重要。
发明内容
发明目的：为克服上述现有技术的不足，本发明目的在于提供一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，以解决灭菌后产生的有关物质过高的问题。
技术方案：本发明提供的一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，调节pH值为5.4-7.0，优选5.8-7.0，更优选6.5-7.0，115-121℃灭菌8-30min。
作为改进，灭菌在水浴式灭菌柜中进行，灭菌柜内室压力为0.1-0.3MPa。
作为另一种改进，灭菌前还加入总质量0.04-0.06%的活性炭搅拌10-20min后静置5-15min。
作为另一种改进，灭菌前还加入总质量的0.006-0.010%的稳定剂，所述稳定剂为EDTA-2Na或亚硫酸氢钠。
有益效果：本发明提供的控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法通过控制注射液配制温度、注射液的pH、灭菌温度和时间等参数，特别发现在pH为6.5-7.0时，其有关物质含量能够大大降低，从而保证了丙氨酰谷氨酰胺注射液的质量，该项工艺简单适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1条件考察
（1）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制条件对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响
配制3批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，条件分别如下：
批次01：将丙氨酰谷氨酰胺加入55～65℃的注射用水溶解，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；搅拌均匀后分装；
批次02：将丙氨酰谷氨酰胺加入25～35℃的注射用水溶解，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；搅拌均匀后分装；
批次03：将丙氨酰谷氨酰胺加入25～35℃的注射用水溶解，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0，配制过程同时充氮保护；搅拌均匀后分装；
将配制好的3批次丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌，条件如下：
115℃灭菌30min；空载；放置于灭菌柜热点；升温时间：14min；最小F0值：9.39；
灭菌后检测，结果见表1。
表1氨酰谷氨酰胺注射液配制条件对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响
XMAX为其他未知杂质最高含量；XSUM为其他未知杂质含量总和。
由表1可知，造成产品不合格的主要因素是未知杂质总和超标，L-焦谷氨酰-L-丙氨酸偏高；配制温度对最终有关物质的含量有一定影响；常规充氮对最终有关物质的控制没有影响。
（2）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制过程中加入精制工艺对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质含量的影响
配制2批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，条件分别如下：
批次04：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；分装；
批次05：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0，分装；分装时充氮保护使残氧量控制在≤2.0%；
将配制好的2批次丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌，条件见表2。
表2批次04和批次05的灭菌条件
灭菌后检测，结果见表3。
表3精制工艺对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响
XMAX为其他未知杂质最高含量；XSUM为其他未知杂质含量总和。
由表3可知，未灭菌前有关物质很低，灭菌后很高，且满载灭菌比空载灭菌要高，说明产品对热非常敏感，且灭菌时装载量是一个重要质量控制点；配制过程中加入精制工艺，主要杂质均有所降低；充氮对有关物质含量控制没影响。
（3）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制过程中加入抗氧剂和稳定剂对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响
配制4批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，条件分别如下：
批次06：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；脱炭过滤；分装；
批次07：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-70；脱炭过滤过程中液面下部及上部同时充氮保护；分装；
批次08：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，加入总质量0.04%的亚硫酸氢钠，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；脱炭过滤过程中液面下部及上部同时充氮保护；分装；
批次09：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，加入总质量0.008%的EDTA-2Na，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；脱炭过滤过程中液面下部及上部同时充氮保护；分装；
将配制好的4批次丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌，条件见表4。
表4批次06-09的灭菌条件
灭菌后检测，结果见表5。
表5抗氧剂和稳定剂对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响
由表5可知：
（a）脱碳过滤过程中充氮保护（即脱炭过滤后药液采用洁净硅胶管插入液面下充氮20min以上，随后立即分装，经检测药液上部空间残氧量在0.5%以下，基本已达极值，但灭菌后充氮与未充氮样品有关物质检测结果没有区别，说明充氮与否对产品有关物质含量没有影响。
（b）配制加入抗氧剂灭菌后有关物质未见明显降低，说明有关物质的产生可能为其本身的分解反应而非氧化反应。
（3）考察了丙氨酰谷氨酰胺注射液配制过程中pH对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响
配制4批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，条件分别如下：
批次10：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.8；脱炭过滤；分装；
批次11：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为7.0；脱炭过滤；分装；
批次12：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，加入总质量0.04%的亚硫酸氢钠，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4；脱炭过滤过程中液面下部及上部同时充氮保护；分装；
批次13：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，加入总质量0.008%的EDTA-2Na，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为6.5；脱炭过滤过程中液面下部及上部同时充氮保护；分装；
将配制好的4批次丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌，条件见表6。
表6批次10-13的灭菌条件
灭菌后检测，结果见表7。
表7pH对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质含量的影响
由表7可知，在121℃8min条件下灭菌后的有关物质指标要好于115℃30min；pH值在5.4～7.0内，灭菌后有关物质变化不大，有关物质指标均远低于国家标准。
综上所述：
（1）pH值是控制灭菌后产品有关物质指标的关键参数，pH值在5.4～7.0内，灭菌后有关物质变化不大，即在样品pH值超出法定区间上限时，pH值适当升高，灭菌后样品的有关物质指标也在标准范围内。
（2）丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌后有关物质升高是由灭菌时高温受热所致，受热程度大小决定了有关物质的高低；
（3）有关物质的产生可能是其本身的裂解反应，与氧气无关。
（4）配制过程加入少量的活性炭对杂质的吸附能起到有利的作用。
（5）配制过程中加入微量的稳定剂可以优化产品指标，但效果不明显。
（6）丙氨酰谷氨酰胺注射液是典型的热敏性产品，产品的灭菌温度高低与时间长短对有关物质的形成产生直接影响，调整灭菌工艺，采用高温短时的灭菌方式（如121℃、8min），能在保证灭菌效果的条件下提升产品指标（优于115℃、30min）。
实施例2
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为5.4，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例3
将丙氨酰谷氨酰胺加入65℃的注射用水溶解，调节pH值为5.4，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例4
将丙氨酰谷氨酰胺加入55℃的注射用水溶解，调节pH值为5.8，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.3MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例5
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为5.8，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.1MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例6
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为6.0，加入总质量0.04%的活性炭搅拌20min后静置5min，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例7
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为6.0，加入总质量0.06%的活性炭搅拌20min后静置5min，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例8
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为6.5，加入总质量0.05%的活性炭搅拌20min后静置10min，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例9
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为6.5，加入总质量0.008%的EDTA-2Na，加入总质量0.05%的活性炭搅拌20min后静置10min，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例10
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为7.0，加入总质量0.006%的EDTA-2Na，加入总质量0.05%的活性炭搅拌20min后静置10min，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
实施例11
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为7.0，加入总质量0.010%的EDTA-2Na，加入总质量0.05%的活性炭搅拌20min后静置10min，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
对比例1
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为5.0，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为115℃，灭菌30min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
对比例2
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为5.0，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
对比例3
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为7.2，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
对比例4
将丙氨酰谷氨酰胺加入60℃的注射用水溶解，调节pH值为7.5，分装；放置于水浴式灭菌柜中的灭菌车上，设定灭菌温度为121℃，灭菌8min，设定灭菌柜内室压力为0.2MPa，通过灭菌程序自动灭菌。
上述产品灭菌后进行有关物质检查，结果见表8。
表8实施例2至9有关物质检查结果
综上所述由表8可知，本发明相对于市售产品（无锡华瑞）有关物质含量较低，而在发明要求的条件下，实施例1-11的试验结果相近。但和对比事例1-4相比较，由于pH范围及灭菌温度和时间的差异，导致有关物质含量相差较大，且优于对比试验；因此，为了保证本发明产品质量，特别需要严格控制pH和温度的范围。
Claims (4)
1.一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，其特征在于：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，调节pH值为5.4-7.0，优选pH值为6.5-7.0，115-121℃灭菌8-30min。
2.根据权利要求1所述的一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，其特征在于：灭菌在水浴式灭菌柜中进行，灭菌柜内室压力为0.1-0.3MPa。
3.根据权利要求1所述的一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，其特征在于：配制过程中还加入总质量0.04-0.06%的活性炭搅拌10-20min后静置5-15min。
4.根据权利要求1所述的一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，其特征在于：配制过程中还加入总质量的0.006-0.010%的稳定剂，所述稳定剂为EDTA-2Na或亚硫酸氢钠。
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