CN106806884B - 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺注射液及其制备方法 - Google Patents

一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺注射液及其制备方法，通过加入0.01‑0.1％的稳定剂，同时采用精准的工艺控制，可显著解决药物高温灭菌降解等问题，同时减少产品的重金属超标与澄清度不合格的风险，大大提高了产品质量和稳定性，确保药物临床使用的安全性和有效性。

Description

一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液及其制备方法。
背景技术
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(通用名：丙氨酰谷氨酰胺)是L-丙氨酸和L-谷氨酰胺的缩合物，进入体内后迅速水解为L-丙氨酸和L-谷氨酰胺，分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，是人体内含量最为丰富的游离氨基酸和重要的氮运载体和供体，在应激状态下，如手术、创伤条件下，机体分解代谢亢进，体内合成谷氨酰胺严重不足。丙氨酸是构成蛋白质的基本单位，是组成人体蛋白质的20种氨基酸之一，具有预防肾结石、协助葡萄糖的代谢，有助缓和低血糖，改善身体能量的作用。丙氨酰谷氨酰胺在高代谢患者中具有促进肌肉蛋白合成、改善危重患者的临床与生化指标、维持肠道功能、保持机体氮平衡、增强免疫系统等作用。丙氨酰谷氨酰胺通常作为一种新型肠外营养液使用，目前已在欧美等发达国家广泛使用。
目前国内上市了丙氨酰谷氨酰胺的两种剂型，包括冻干粉针和注射液。冻干粉针采用无菌生产工艺，注射液采用终端灭菌工艺。本领域公知，终端灭菌工艺的无菌保证水平明显高于无菌生产工艺，但终端灭菌工艺对产品的耐热稳定性提出了更高要求。丙氨酰谷氨酰胺在高温条件下稳定较差，容易降解，如酰胺键断裂、游离胺基与游离羧基缩合生成的环状氨基酸及异构体杂质等。据文献报道，能被生物利用的组成蛋白质分子的氨基酸都是L型-氨基酸，相关降解杂质均有明显的毒性。
采用现有技术，在实际生产过程中发现丙氨酰谷氨酰胺无法耐受终端高温灭菌，产品的降解杂质较多，且存在溶液澄清度不佳、重金属超标的风险，严重影响产品的安全性。中国专利(CN103720649B)公开了一种丙氨酰谷氨酰胺注射液的制备方法，采用适量顺式番茄红素润湿活性炭，可获得符合标准的丙氨酰谷氨酰胺注射液，但番茄红素作为药用辅料的安全性和来源均存在问题，不适合工业化生产。专利CN103932982B公开了一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液中有关物质含量的方法，其通过控制药液配制温度、药液pH、灭菌条件等方式，可制得符合要求的丙氨酰谷氨酰胺注射液，但其未对药典要求控制的环-(L-丙氨酰-谷氨酸)等特定杂质进行控制，难以保证产品质量。
因此，亟需一种安全、稳定的丙氨酰谷氨酰胺注射液及其制备方法来解决上述问题。
发明内容
本发明提供了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液，由10-20％(w/v)的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、0.01％-0.1％(w/v)的稳定剂和注射用水组成，其pH值为5.4-6.0，其中杂质含量为：基于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的重量计，D-丙氨酰-L-谷氨酰胺≤0.15％(w/w)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)≤2.0％(w/w)、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酸)≤0.05％(w/w)、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸≤0.3％(w/w)、L-焦谷氨酸≤0.15％(w/w)、L-丙氨酰-L-谷氨酸≤0.6％(w/w)。
本发明还提供了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液的制备方法，包含以下工艺步骤：
1)充氮条件下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、稳定剂加入注射用水中，搅拌至溶解；
2)充氮条件下，加入药用炭和硅藻土，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌；
3)过滤，使用注射用水稀释定容，使用pH调节剂调节药液pH值至5.4-6.0；
4)精滤；
5)灌装、充氮、加塞、轧盖；
6)湿热灭菌。
本发明的有益效果
本发明可显著降低N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液灭菌过程中降解杂质的产生，减少产品澄清度不佳和重金属不合格的风险，提高了产品的质量和稳定性，临床使用更安全。
具体实施方式
本申请中所述的重容百分比(w/v)按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每100ml终体积中各组分的克数。
在一个具体实施方案中，所述稳定剂选自精氨酸、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸中的一种或多种。
在一个具体实施方案中，本发明的注射剂中杂质含量还包括：基于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的重量计，L-谷氨酰胺≤0.2％(w/w)、L-丙氨酸≤0.2％(w/w)、L-谷氨酸≤0.2％(w/w)。
在一个具体实施方案中，本发明的注射液优选地为静脉注射液。
在一个具体实施方案中，步骤1)中的温度没有特别限制，例如20℃-50℃，具体为20℃-30℃、30℃-40℃或40℃-50℃，优选为20℃-30℃。若步骤1)中的温度高于50℃，则会导致杂质含量增加。
在一个具体实施方案中，步骤1)中的注射用水的用量为基于注射液的终体积计40％-60％(w/v)，具体为40％(w/v)、50％(w/v)或60％(w/v)。
在一个具体实施方案中，步骤1)中的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的用量为基于注射液的终体积计10-20％(w/v)。
在一个具体实施方案中，步骤1)中的稳定剂的用量为基于注射液的终体积计0.01％-0.1％(w/v)。
在一个具体实施方案中，步骤2)中的搅拌时间为20-60分钟，优选为25-35分钟，例如30分钟。
在一个具体实施方案中，步骤2)中的药用炭的用量为基于注射液的终体积计0.1％-0.3％(w/v)，硅藻土的用量为基于注射液的终体积计0.005％-0.1％(w/v)，优选白色的粒径小于200目或小于120目的硅藻土。
在一个具体实施方案中，步骤3)中的过滤是采用本领域常用的过滤器(例如，滤孔直径为3.0μm的过滤器)进行过滤，优选采用钛棒过滤器进行过滤。
在一个具体实施方案中，步骤3)中的pH调节剂选自枸橼酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或两种，优选为枸橼酸或磷酸氢二钠。
在一个具体实施方案中，步骤4)中的精滤是采用1.0μm滤膜进行过滤。
在一个具体实施方案中，步骤4)还包括将精滤后的溶液进行取样测定，以确定在灌装前的溶液的pH值、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺含量(即，溶液中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的实际测得的重量与溶液中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的理论重量的百分比)和杂质是否符合合格标准(即，pH值为5.4-5.9，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺含量为95％-105％，杂质环-(L-丙氨酰-L-谷氨酸)的含量小于0.05％(w/w)，其他杂质各小于0.1％(w/w))。
在一个具体实施方案中，步骤5)中的灌装是将测定后符合合格标准的溶液进行灌装。
在一个具体实施方案中，步骤6)中的灭菌温度为115-124℃，灭菌时间为5-30分钟。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明均可任意组合。
通过以下实施例详细说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
根据本发明公开的内容，设计N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺灭菌注射液的批量为3L，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的用量为10％-20％(w/v)，设计以下实验。
对比例1：配制过程中不加入稳定剂，不充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，温度为20℃-30℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)，搅拌10-30分钟，至全部溶解；2)加入9g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟；3)溶液经钛棒过滤器(购自海宁市中力过滤设备厂)过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)加塞，轧盖，115℃灭菌30分钟，冷却后取出。
对比例2：配制过程中加入0.2％抗氧剂，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，温度为20℃-30℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和6g亚硫酸氢钠(购自四川乐康药用辅料有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入6g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，115℃灭菌30分钟，冷却后取出。
对比例3：配制过程中加入0.005％精氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，温度为20℃-30℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和0.15g精氨酸(购自西安藻露堂药业集团康复医药有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入6g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，115℃灭菌30分钟，冷却后取出。
对比例4：配制过程中加入0.2％精氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，温度为30℃-40℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和6g精氨酸(购自西安藻露堂药业集团康复医药有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入9g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，121℃灭菌8分钟，冷却后取出。
实施例1：配制过程中加入0.01％精氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，温度为40℃-50℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和0.3g精氨酸(购自西安藻露堂药业集团康复医药有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入9g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)和3g硅藻土(型号#09，粒径小于200目，购自上海腾聪实业有限公司)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，115℃灭菌30分钟，冷却后取出。
实施例2：配制过程中加入0.1％精氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.4L注射用水，温度度为20℃-30℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和3g精氨酸(购自西安藻露堂药业集团康复医药有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入6g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)和1.5g硅藻土(型号#08，粒径小于120目，购自上海腾聪实业有限公司)，控制药液温度为65℃-70℃搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，124℃灭菌5分钟，冷却后取出。
实施例3：配制过程中加入0.05％半胱氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.7L注射用水，待温度为20℃-30℃时，加入300g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和1.5g半胱氨酸(购自海南普利制药股份有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入3g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)和0.15g硅藻土(型号#08，粒径小于120目，购自上海腾聪实业有限公司)，控制药液温度65℃-70℃搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，121℃灭菌8分钟，冷却后取出。
实施例4：配制过程中加入0.05％精氨酸+0.05％乙酰半胱氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，待温度为20℃-30℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和1.5g精氨酸(购自西安藻露堂药业集团康复医药有限公司)和1.5g乙酰半胱氨酸(购自峨眉山市龙腾生物科技有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入6g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)和0.5g硅藻土(型号#09，粒径小于200目，购自上海腾聪实业有限公司)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，124℃灭菌5分钟，冷却后取出。
实施例5：配制过程中加入0.01％半胱氨酸+0.04％甲硫氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.4L注射用水，待温度为20℃-30℃时，加入300g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和0.3g半胱氨酸(购自天津天药药业股份有限公司)和1.2g甲硫氨酸(购自济南圣和化工有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入3g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)和1g硅藻土(型号#08，粒径小于120目，购自上海腾聪实业有限公司)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤后，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，115℃灭菌30分钟，冷却后取出。
实施例6：配制过程中加入0.02％乙酰半胱氨酸+0.06％色氨酸，充氮气保护。
制备：1)向配液罐中加入1.2L注射用水，待温度为30℃-40℃时，加入600g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(购自天津天成制药有限公司)和0.6g乙酰半胱氨酸(购自峨眉山市龙腾生物科技有限公司)和1.8g色氨酸(购自张家港市华昌药业有限公司)，在持续充氮条件下搅拌溶解；2)加入5g药用炭(购自上海兴长活性炭制药厂)和2g硅藻土(型号#09，粒径小于200目，购自上海腾聪实业有限公司)，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌吸附30分钟，搅拌过程中充氮维持正压；3)溶液经钛棒过滤器过滤脱炭至澄清，补充余量注射用水至全量，调节溶液pH值为5.4-6.0，搅拌混合均匀，经1.0μm滤膜过滤后，取样测定合格后，灌装于玻璃输液瓶内；4)充氮气后加塞，轧盖，121℃灭菌8分钟，冷却后取出。
对比例1-4和实施例1-6的注射液的杂质测定结果见表1。
稳定性试验：对实施例1-6制得的注射液进行加速实验，方法为：温度在40±2℃、湿度75±5％的条件下，对实施例1-6进行考察，时间为6个月，分别于0、1、2、3、6月取样，检测指标为性状、pH值、杂质、含量(即，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺含量)、可见异物(即，肉眼可见的异物)、不溶性微粒(即，肉眼不可见但可通过显微镜观察的细小颗粒)、重金属。试验结果见表2。
Figure BDA0001217399980000091
Figure BDA0001217399980000101
Figure BDA0001217399980000111
Figure BDA0001217399980000121
Figure BDA0001217399980000131

Claims (24)

1.一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液的制备方法，包含以下步骤：
1)充氮条件下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、稳定剂加入注射用水中，搅拌至溶解；
2)充氮条件下，加入药用炭和硅藻土，控制药液温度为65℃-70℃，搅拌；
3)过滤，使用注射用水稀释定容，使用pH调节剂调节药液pH值至5.4-6.0；
4)精滤；
5)灌装、充氮、加塞、轧盖；
6)湿热灭菌；
其中所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液由重量与体积比为10-20％的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、重量与体积比为0.01％-0.1％的稳定剂和注射用水组成，其pH值为5.4-6.0，其中杂质含量为：基于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的重量计，D-丙氨酰-L-谷氨酰胺重量比≤0.15％、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)重量比≤2.0％、环-(L-丙氨酰-L-谷氨酸)重量比≤0.05％、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸重量比≤0.3％、L-焦谷氨酸重量比≤0.15％、L-丙氨酰-L-谷氨酸重量比≤0.6％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述稳定剂选自精氨酸、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中所述杂质含量还包括：基于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的重量计，L-谷氨酰胺重量比≤0.2％、L-丙氨酸重量比≤0.2％、L-谷氨酸重量比≤0.2％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述注射液为静脉注射液。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中的温度为20℃-50℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中的温度为20℃-30℃、30℃-40℃或40℃-50℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中的温度为20℃-30℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中的注射用水的重量为基于注射液的终体积计40％-60％。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中的注射用水的重量为基于注射液的终体积计40％、50％或60％。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中的搅拌时间为20-60分钟。
11.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中的搅拌时间为25-35分钟。
12.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中的搅拌时间为30分钟。
13.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中的药用炭的重量为基于注射液的终体积计0.1％-0.3％。
14.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中的硅藻土的重量为基于注射液的终体积计0.005％-0.1％。
15.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中的硅藻土为白色的粒径小于200目的硅藻土。
16.如权利要求15所述的制备方法，其中步骤2)中的硅藻土为白色的粒径小于120目的硅藻土。
17.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)中的过滤是采用滤孔直径为3.0μm的过滤器进行过滤。
18.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)中的过滤是采用钛棒过滤器进行过滤。
19.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)中的pH调节剂选自枸橼酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或两种。
20.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)的pH调节剂为枸橼酸或磷酸氢二钠。
21.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤4)中的精滤是采用1.0μm滤膜进行过滤。
22.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤4)还包括将精滤后的溶液进行取样测定，以确定在灌装前的溶液的pH值、含量和杂质是否符合合格标准。
23.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤5)中的灌装是将测定后符合合格标准的溶液进行灌装。
24.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤6)中的灭菌温度为115-124℃，灭菌时间为5-30分钟。
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Degradation kinetics of L-alanyl-L-glutamine and its derivatives in aqueous solution;Kanji Arii等;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;19981231;第7卷;107–112 *
丙氨酰谷氨酰胺注射液处方筛选及稳定性研究;徐志文等;《亚太传统医药》;20151031;第11卷(第19期);25-28 *

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