CN103910630A - 甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法 - Google Patents

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    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/04—Sodium compounds

Abstract

本发明涉及一种甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，包括以下步骤：(a)在反应容器中加入甲氧基乙酸甲酯和草酸二乙酯，形成混合液；(b)向混合液中至少分三次投入固体甲醇钠，在50～60℃下反应2～8小时形成反应液；(c)将反应液加入冷却至20℃以下的有机溶剂中，搅拌冷却；同时在另一容器中分别加入有机溶剂、水和酸液，随后将冷却后的反应液加入其中，控制温度在15℃以下并调节pH至1～2之间，静置形成水层和有机溶剂层；(d)取有机溶剂层进行蒸馏除去有机溶剂，随后脱羰反应2～6小时，最后收集馏分即可。通过将固体甲醇钠至少分三次投入混合液中，能够降低加入固体甲醇钠后整个体系的反应激烈程度，保证反应的平稳进行，提高甲氧基丙二酸甲乙酯的产率。

Description

甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种周效磺胺中间体的制备方法，具体涉及一种甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法。
背景技术
周效磺胺，化学名为4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，一般用于炎症的治疗，如上呼吸道感染扁桃体炎、菌痢肠炎、皮肤感染等，还可与其他药物配合，用于治疗肺结核、淋巴结核。周效磺胺经历了几代人的研究开发，其生产工艺逐步稳定，具体为以下制备步骤：步骤(1)：
步骤(2)：
步骤(3)：
步骤(4)：
步骤(5)：
其中，甲氧基丙二酸甲乙酯是步骤(1)中制备的中间体，其产率直接影响周效磺胺的产率和成本。授权公告号为CN102304095B的中国发明专利公开了一种周效磺胺的制备方法，其中甲氧基丙二酸甲乙酯由甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在甲醇钠下反应并进一步地脱羧而成，具体为甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在固态甲醇钠的作用下以不超过65℃的条件反应，脱羧结束后经分馏塔减压分馏分去低沸物后即可。然而甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯在固体甲醇钠下的作用下，反应剧烈并释放大量热量，容易导致反应釜内温度急剧升高，导致危险的产生，不利于生产车间的安全管理。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种能够减少反应过程中热量散发的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，包括以下步骤：
(a)在反应容器中加入甲氧基乙酸甲酯和草酸二乙酯，混合后形成混合液；
(b)向所述混合液中至少分三次投入固体甲醇钠，在50～60℃下反应2～8小时形成反应液；
(c)将所述的反应液加入冷却至20℃以下的有机溶剂中，搅拌冷却；同时在另一容器中分别加入有机溶剂、水和酸液，随后将冷却后的反应液加入其中，控制温度在15℃以下并调节pH至1～2之间，静置形成水层和有机溶剂层；
(d)取所述有机溶剂层进行蒸馏除去有机溶剂，随后置于178～182℃、真空度为-0.04～-0.053MPa条件下脱羰反应2～6小时，最后收集真空度为-0.095MPa以下、170℃以上的馏分即可。
优化地，步骤(a)中，所述混合液冷却至10℃以下。
优化地，步骤(c)中，所述水层用有机溶剂再萃取多次。
优化地，步骤(c)中，所述有机溶剂、水和酸液搅拌冷却至10℃以下后再加入反应液。
优化地，步骤(c)中，所述的有机溶剂为三氯乙烯，所述酸液为盐酸。
优化地，步骤(d)中，将所述有机溶剂收集后用水洗涤至pH＝6～7，回收利用。
优化地，所述甲氧基乙酸甲酯、草酸二乙酯、甲醇钠、酸液的摩尔比为1∶1.05～1.15∶1.05～1.12∶1.05～1.12。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，通过将固体甲醇钠至少分三次投入混合液中，能够降低加入固体甲醇钠后整个体系的反应激烈程度，保证反应的平稳进行，减少副反应的发生，从而提高甲氧基丙二酸甲乙酯的产率。
具体实施方式
本发明甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，包括以下步骤：(a)在反应容器中加入甲氧基乙酸甲酯和草酸二乙酯，混合后形成混合液；(b)向所述混合液中至少分三次投入固体甲醇钠，在50～60℃下反应2～8小时形成反应液；(c)将所述的反应液加入冷却至20℃以下的有机溶剂中，搅拌冷却；同时在另一容器中分别加入有机溶剂、水和酸液，随后将冷却后的反应液加入其中，控制温度在15℃以下并调节pH至1～2之间，静置形成水层和有机溶剂层；(d)取所述有机溶剂层进行蒸馏除去有机溶剂，随后置于178～182℃、真空度为-0.04～-0.053MPa条件下脱羰反应2～6小时，最后收集真空度为-0.095MPa以下、170℃以上的馏分即可。在本发明中，通过将固体甲醇钠至少分三次投入混合液中，能够降低加入固体甲醇钠后整个体系的反应激烈程度，保证反应的平稳进行，减少副反应的发生，从而提高甲氧基丙二酸甲乙酯的产率。
为了进一步控制反应的激烈程度，在加入固体甲醇钠前应将混合液冷却至10℃以下。为了提高甲氧基丙二酸甲乙酯的产率，水层用有机溶剂再提取多次，从而将溶于水的甲氧基丙二酸甲乙酯充分萃取出来。在酸化的过程中，即步骤(c)中，有机溶剂、水和酸液搅拌冷却至10℃以下后再向其中加入反应液，有机溶剂优选为三氯乙烯，酸液优选为盐酸。为了降低生产成本同时减小对环境的污染，步骤(d)中，将有机溶剂收集后用水洗涤至pH＝6～7，回收利用。甲氧基乙酸甲酯、草酸二乙酯、甲醇钠、酸液的摩尔量应当尽量相同，优选为1∶1.05～1.15∶1.05～1.12∶1.05～1.12，防止某一成分过量太多，导致杂质难以去除干净。
下面结合具体的实施例对本发明做出进一步详细的说明：
实施例1
本例提供一种甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，具体投料配比如表1所示：
表1反应原料及其投料配比
具体操作过程如下：
(a)将192.5kg甲氧基乙酸甲酯与280kg草酸二乙酯投入预先经干燥的混酯锅中，搅拌混合，并冷却到10℃以下，放入预先经干燥的克氏反应釜中；
(b)将130kg固体乙醇钠平均分成三份，先后投入克氏反应釜中，控制反应液温度在50～60℃之间，反应保温4小时；
(c)在稀释锅内预先加入280L三氯乙烯并冷却至20℃以下，然后将克氏反应锅中的反应液压入稀释锅中，搅拌冷却；在酸化锅加入500L水、200L工业盐酸和上一批最后一次抽提套用的350L三氯乙烯液，搅拌冷却至10℃以下；将稀释锅内的稀释液压入酸化锅中，控制温度在15℃以下，调节pH值在1.0～2.0之间，搅拌15分钟，静置分层，分出下层三氯乙烯液体到中转锅中；余下的水层再用三氯乙烯提取7次，前三次每次加三氯乙烯200L，后三次加入150L，第七次加入350L，提取后直接套用至下一批；
(d)将三氯乙烯提取液在回收锅中常压蒸馏，回收三氯乙烯溶剂，升温至105～110℃后，改为减压蒸馏，直至蒸不出三氯乙烯为止，回收的三氯乙烯经水洗涤至pH值6～7后套用于本克氏反应工序；将蒸尽三氯乙烯的反应液转入克氏蒸馏锅中，在180±2℃、真空度为-0.04～-0.053MPa的条件下，脱羰反应4小时；随后改为高真空减压蒸馏，收集真空度-0.095MPa以下、170℃以上的馏分，最终蒸馏至180～190℃为止，即得最终产物。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)在反应容器中加入甲氧基乙酸甲酯和草酸二乙酯，混合后形成混合液；
(b)向所述混合液中至少分三次投入固体甲醇钠，在50～60℃下反应2～8小时形成反应液；
(c)将所述的反应液加入冷却至20℃以下的有机溶剂中，搅拌冷却；同时在另一容器中分别加入有机溶剂、水和酸液，随后将冷却后的反应液加入其中，控制温度在15℃以下并调节pH至1～2之间，静置形成水层和有机溶剂层；
(d)取所述有机溶剂层进行蒸馏除去有机溶剂，随后置于178～182℃、真空度为-0.04～-0.053MPa条件下脱羰反应2～6小时，最后收集真空度为-0.095MPa以下、170℃以上的馏分即可。
2.根据权利要求1所述的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述混合液冷却至10℃以下。
3.根据权利要求1所述的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，所述水层用有机溶剂再萃取多次。
4.根据权利要求1所述的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，所述有机溶剂、水和酸液搅拌冷却至10℃以下后再加入反应液。
5.根据权利要求1所述的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，所述的有机溶剂为三氯乙烯，所述酸液为盐酸。
6.根据权利要求1所述的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(d)中，将所述有机溶剂收集后用水洗涤至pH＝6～7，回收利用。
7.根据权利要求1所述的甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法，其特征在于：所述甲氧基乙酸甲酯、草酸二乙酯、甲醇钠、酸液的摩尔比为1∶1.05～1.15∶1.05～1.12∶1.05～1.12。
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CN104447327A (zh) * 2014-12-13 2015-03-25 常熟市金申医化制品有限责任公司 甲氧基丙二酸甲乙酯的制备方法

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