CN103906513A

CN103906513A - 限制释放型硫辛酸舌递送系统

Info

Publication number: CN103906513A
Application number: CN201280052755.5A
Authority: CN
Inventors: 杰弗里·李·小本杰明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-08-31
Filing date: 2012-08-31
Publication date: 2014-07-02
Also published as: EP2750674A1; US20130136703A1; WO2013033662A1; US9265753B2; EP2750674A4

Abstract

利用扩散速率限制型基质经舌地和/或舌下地递送硫辛酸。这一限制释放型基质旨在用于一般的营养补充和/或各种生理失调的治疗。由于其舌本质，这一速率限制型基质可以产生IV-相当的血浆水平并且不意在被吞服。

Description

限制释放型硫辛酸舌递送系统

相关技术说明

相信硫辛酸在若干应用中是有益的，例如预防器官机能障碍、治疗各种神经病和多神经病，以及用作一种抗氧化剂。在现有技术中主要通过两种方法给予硫辛酸。

首先，经由静脉内(IV)疗法给予硫辛酸。在IV疗法中，通过IV针直接将包含硫辛酸的溶液递送至患者的血流中。这一方法显示出高的吸收速率和高的血浆水平的益处。

然而，当该疗法被设计用于在患者的长期护理中使用时，IV疗法变得有问题。为了将IV疗法利用为一个递送系统，必须由医学专业人士给予IV。这典型地需要患者每次给予硫辛酸时去拜访医疗服务提供者的办公室或医院。拜访办公室需要的时间通常打消了患者继续这些拜访的念头。因此，由于前往提供者的办公室的不便，这位患者将经常不再继续治疗。通过办公室或医院治疗的必要性也为患者、保险公司、以及想要进行临床试验的研究人员带来了一个高成本。此外，在这位患者继续治疗的事件中，频繁使用IV可以导致这位患者静脉萎陷和氧化应激。

第二种方法典型地利用使用硫辛酸的片剂、粉剂、或软凝胶配制品的口服给予的GI递送系统。这提供了一种无需医疗服务提供者的照管的给予方法。然而，硫辛酸的片剂和粉剂难于被人体吸收。

尽管精制的硫辛酸在油脂溶剂中是可溶的，但是它在水中在正常pH下以及在胃中可见的酸性pH下是不可溶的。硫辛酸的dl-形式同样在水中是不可溶的并且在油脂溶剂中是可溶的，但是它可以形成在约7.4的pH下存在的水溶液中呈水性的水溶性钠盐。然而，这种钠盐在酸性pH下也具有差的溶解性。

由于这一溶解问题，以片剂和粉剂形式摄取的硫辛酸几乎完全依赖于小肠中的胆盐用于扩散，这导致慢的吸收速率和低的全身性血浆水平。一旦发生硫辛酸晶体的胆盐扩散，则硫辛酸能以油脂可溶的药物的方式渗入上皮，并且利用小肠中对中链脂肪酸具有特异性的吸收机构。已经研发了被溶解的硫辛酸的软凝胶变体以及口服溶液，用于加速扩散过程。然而，在大多数情况下，这些溶液易于发生聚合反应和降解反应并且在长期储存过程中是不稳定的。更值得注意地，所有先前的口服递送系统(包括软凝胶和口服溶液)都利用胃和消化道(GI)用于吸收。

由于肝脏是涉及将硫辛酸从血浆中去除的主要器官，其去除速率几乎等于通过肝脏清除血浆的速率，所以慢的GI吸收速率导致低的全身性血浆水平，这归因于咽下的物质必须经过肝脏的肝门静脉(第一旁路机构(pass mechanism))。

由于硫辛酸的不可溶本质和/或肝脏发挥功能以将硫辛酸从全身性循环的血浆和肝门静脉的第一旁路机构中去除，利用胃和小肠来吸收的口服递送系统必然相当于相对低的吸收属性，这样使得实际上仅有一个小的百分比的给定剂量被身体利用。所以，当利用GI吸收机构时出现了很大程度的浪费，并且因此来自硫辛酸补充的最大益处不能通过GI吸收机构实现。

克服口服硫辛酸剂量的低吸收属性的先前尝试已经产生了其自身的问题和副作用。当高浓度的硫辛酸与口腔和GI道(包括胃)中的细胞持续接触时，这些细胞将膨胀并爆裂，从而引起凋亡的“灼伤(burn)”效应。这一凋亡效应引起用于LD50研究的动物的致死现象，其中所述动物死于肝衰竭。通过组织学检查，观察到所述动物的肝脏线粒体已经爆裂，这归因于随着硫辛酸涌入这些细胞中的渗透失衡。这样，由于渗透/凋亡效应，吞服的片剂、粉剂、或软凝胶的当前配制品对患者而言可以是不舒服的或有害的，特别是当用于产生IV相当的血浆水平而摄取足够高的剂量时。

需要一种解决方案来解决现有技术中的这些不足中的一者或多者。

发明内容

提供了一种用于硫辛酸的限制释放型舌/舌下递送系统。

在这些舌/舌下配制品中的硬或软的扩散限制型粘合剂可以包括，但不限于：蔗糖、异麦芽酮糖醇、右旋糖、乳糖醇、山梨糖醇、麦芽糖以及糖胶树胶。

被放置在患者的口腔中旨在保留在口腔中的限制释放型舌/舌下递送系统可以是一种锭剂、焦糖、胶质、或其他释放限制型基质配制品。也就是说，不鼓励这位患者吞服该递送系统。该配制品包含按质量计浓度在1％与25％之间的硫辛酸，优选是按质量计浓度为大约2％。

预期单独的锭剂、糖果、或其他舌递送系统是从1.0g至30.0g，其中硫辛酸剂量在10mg至600mg之间变化。然而，预见了极低剂量的硫辛酸变化(从5.0mg至10mg)，这样使得除了用于特定治疗效果的高剂量配制品以外，还包括作为补充剂(supliment)的用于通常消耗的锭剂。这些治疗应用可以包括治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s)、糖尿病性周围神经病变、视网膜神经病变、以及其他生理状态，其中硫辛酸疗法被考虑或处于调查之中。

附图说明

图1描绘了硫辛酸配制品的一个代表。

具体实施方式

贯穿研究的过程，当发明溶解的硫辛酸的第一种市场化形式(ThioGel？)时，这一限制释放型舌/舌下递送系统的发明人注意到无论是在水溶液中还是在油脂溶剂中的硫辛酸的溶解形式都能够穿过口腔和GI道的上皮，这归因于这些分子的扩散本质。然而，利用舌吸收机构的初始尝试导致了一种灼伤(burn)效应，显示该灼伤效应是在用于LD50研究的动物的肝脏中观察到的凋亡效应。

通过使用不同浓度和口味组合的基于蔗糖和基于非蔗糖的糖果、胶质、以及锭剂，该限制释放型的发明解决了这些负面效应。硫辛酸的浓度范围在1％-6％(按质量计)的风味舌/舌下递送系统不仅去除和/或最小化这些效应，它还改进粗化合物(硫辛酸)的适口性。

假如该舌/舌下递送系统是均匀的并且硫辛酸浓度位于优选范围内，那么硫辛酸在舌面的释放被延迟且分散足够久，使得克服该灼伤效应，尤其是硫辛酸的浓度范围在1％-3％内(按质量计)。这意味着可以利用11克的锭剂、糖果、胶质、或其他舌递送系统来递送200mg的硫辛酸，而没有显著的负面效应。还可以利用稍微较高的浓度(直到6％范围)，而没有过量的负面效应，但是随着浓度增加，灼伤效应也会增加。

由于以下原因，该限制释放型舌/舌下递送系统是独一无二的。

首先，在其他舌/舌下递送系统中，活性物质的相对浓度没有造成直接的危险或不适。所以，可以给予高剂量，而没有任何不良作用。相比之下，不能将高浓度的硫辛酸放置在口腔中而不引起凋亡灼伤。因此，在任何给定的时刻，悬浮基质向口腔中释放有限量的硫辛酸是必要的。这否定了使用旨在停留在口腔中的液滴和/或压缩片剂的可能性，因为在任何给定的时刻，它们将在口腔的局部区域放置太高的浓度。用于舌下递送的典型方法的压缩片剂缓慢溶解，持续一段持久的时间，但是在递送结束时，它们分解并释放较高剂量的活性成分。活性成分递送中的突增(spike)对于许多维生素和补充剂的通常的持续释放而言不是一个问题，但是对于硫辛酸而言是有问题的。因此，本发明不使用持续释放机构而是提供了一种限制释放型机构。两种机构都提供了用于显著持续时间的活性成分的缓释，但是该限制释放型机构决不增加活性成分的释放速率。注意口腔贴片也是不适合的，因为它们被设计用来快速释放活性成分，这可能导致溃疡，同时在脸颊内侧可能出现凋亡灼伤，这归因于有限的暴露面积。

其次，硫辛酸随着葡萄糖一起被协同转运至细胞中。这意味着在口腔(buccal cavity)中存在用于吸收硫辛酸的机构，在其中糖容易被吸收。所以，与许多舌/舌下维生素和补充剂不同，可以在口腔中发生硫辛酸的更快速且更完全的吸收，因为它在唾液中与糖共存。许多舌/舌下递送系统不是非常有效的。吞咽作用导致作为吸收的主要途径的GI吸收。

也许最重要的是，关于糖尿病和其他病理状态中的硫辛酸的药代动力学的数据暗示峰值血浆水平和百分比利用(基于曲线下面积分析)比具体的口服剂量更重要。基于这一假设以及显示出限制释放型舌吸收递送系统与GI吸收递送系统相比的优越的峰值血浆水平的数据，预期限制释放型舌递送系统比GI递送系统更加有效，这样使得需要较少的硫辛酸以达到同样的效果。因此，实际上预期使用了这一限制释放型舌递送系统的IV样有益效果以300-600mg范围的硫辛酸存在，这等同于仅具有18–36g的总质量的锭剂样配制品。在GI递送系统中达到相同的IV相当的血浆水平是不可能的，并且存在与此类高剂量相关的有害副作用。

最后，产生初始的限制释放型舌服配制品的关键在于相对于硫辛酸的升华温度糖和异麦芽酮糖醇的熔点。由于硫辛酸在高于160摄氏度升华(即，从固体变为气相而不转化为液体或分解)并且通常在低于这一升华温度下制造蔗糖和异麦芽酮糖醇配制品，所以向熔化的蔗糖或异麦芽酮糖醇中添加硫辛酸而不改变硫辛酸自身的结构是可能的。因此，基于糖和糖取代物的宽范围的配制品是可能的。在这一过程中，可以在添加第二种调味化合物之前以及在添加调味油之后，将硫辛酸与熔化的释放限制型基质合并。对于大多数其他维生素和药物而言，这一温度范围将引起问题。

在IV递送硫辛酸的过程中观察到的副作用之一是低血糖反应。因为这一原因，甚至对于糖尿病患者而言，通常向IV混合物中添加葡萄糖。对于现存的口服递送系统，从未报道过这一低血糖反应。然而，在初始测试限制释放型舌递送系统的过程中，显著数量的测试受试者经历了这一低血糖反应。所以，不仅存在通过该限制释放型舌递送系统获得的IV血浆水平，还存在相关的副作用。这暗示在临床试验过程中可以预期在IV递送过程中获得的相同的治疗效果。

然而，许多处于硫辛酸疗法下的糖尿病患者用基于蔗糖的递送系统可能是不舒服的。所以，产生了一个不含糖的形式的舌递送系统，其中取代蔗糖而使用异麦芽酮糖醇。这一异麦芽酮糖醇变体显示出与最初测试的蔗糖配制品相同的基本特征。

在测试的蔗糖和无糖的配制品中，随着舌服配制品溶解，硫辛酸从扩散介质中缓慢释放。因此，硫辛酸以在任何给定的时刻保持低的局部浓度的形式扩散至舌面。这意味着上面描述的细胞灼伤被最小化，并且硫辛酸能以达到高的血浆浓度(尤其是与GI吸收水平相比)的剂量被迅速递送至体循环中，而不涌入局部细胞中。

限制释放型舌/舌下递送系统在口腔中溶解的速率并不是将该基质溶解在水中的一件简单的事。口腔中包含被设计用于分解复合糖的特异性酶，以及用于吸收简单糖的机构。因此，包括抑制基质的酶解的物质将减缓溶解速率并且因此影响在口腔中的相对浓度。一个显而易见的实例是异麦芽酮糖醇基质自身，该基质包含与蔗糖相关的合成糖，由于蔗糖的共价键的反转本质，它不能被剪切为葡萄糖和果糖。这一基质比基于蔗糖的基质在口腔中溶解得慢。因此，异麦芽酮糖醇基质自身是硫辛酸释放的轻度抑制剂。

对于任何上面提及的配制品而言，旨在添加抑制分解速率的特定化合物。因为在口腔中不存在负责分解蛋白质和脂质样物质的特异性酶，所以这些成分将进一步限制硫辛酸向口腔的释放，从而克服凋亡灼伤，同时使得舌吸收机构能够绕开肝脏的第一旁路机构。一些具体实例包括卵磷脂、甘氨酸、酒石酸氢钾(塔塔粉(cream of tarter))、蛋白质水解物、水解胶原蛋白、亚麻酸、和/或其他食品级蛋白质和脂肪酸。

在测试配制品过程中获得的初步数据(生产细节参见下文)显示在将异麦芽酮糖醇锭剂放置在口腔中之后15分钟，600mg的2％硫辛酸浓度配制品达到2,070ng的峰值血浆水平。相比之下，相当剂量的口服给予的片剂在60分钟内达到840ng的峰值水平。特别值得注意的是以下事实：通过相同方法测试的，在相同剂量范围内的IV剂量达到1,900ng的峰值血浆水平，由于需要高的IV血浆水平用于最大限度的益处。考虑到这一信息以及舌服配制品能够达到高的峰值水平，似乎证明舌给药在治疗上相当于IV给药并且否定当一位患者进入硫辛酸治疗方案中时对侵入性针以及昂贵的医学监测的需要。

本发明包括使用用于硫辛酸的舌和舌下递送系统，其中该递送系统是基于蔗糖的或基于非蔗糖的。限制释放型舌/舌下递送系统可以是被放置在患者的口腔中并且旨在保留在口腔中的一种锭剂、胶质、或其他释放限制型基质配制品。该配制品包含按质量计浓度在1％与25％之间的硫辛酸，优选是按质量计浓度为大约2％。

在这些舌/舌下配制品中的无活性成分变体可以包括，但不限于：氢化淀粉、水解产物、葡糖酸、苹果酸、乳酸、乳酸钠、天冬甜素、甘氨酸、玉米糖浆、卵磷脂、塔塔粉、蜂蜜、果汁、蔬菜汁、水、以及调味油或醇。

除了硫辛酸之外，活性成分可以包括(但不限于)：硒、维生素E、维生素C、铬、钾、钙、γ-亚麻酸、肌醇、维生素B、辅酶Q以及各种草本提取物(包括但不限于桂皮、春黄菊、蜀葵(althea)、茴芹、桉树、薄荷、接骨木、茴香、甘草、野玫瑰果、鼠尾草叶(sage)、以及百里香)。

预期单独的锭剂、糖果、或其他舌递送系统是从1.0g至30.0g，其中硫辛酸剂量在10mg至600mg之间变化。然而，预见了极低剂量的硫辛酸变化(从5.0mg至10mg)，这样使得除了旨在用于特定治疗效果的高剂量配制品以外，还包括作为补充剂(supliment)的用于通常消耗的锭剂。这些治疗应用可以包括治疗阿尔茨海默病、糖尿病性周围神经病变、视网膜神经病变、以及其他其中硫辛酸疗法被考虑或处于调查之中的生理状态。

就预防硫辛酸灼伤而言，低于1％的浓度是可能的并且是可接受的。然而，具有足够硫辛酸以递送有意义的剂量的问题成为了一个问题。由此，假定较小的剂量(例如每天30mg)仍将提供一些有益效果将是合理的。将每天30mg展开为六个剂量(餐前和餐后各一剂)将形成5mg的单独剂量。因此，在一天的过程中多次摄取甚至如5mg一样少的剂量可以提供如下有效剂量，该有效剂量充当硫辛酸补充的有意义的维持水平或预防水平。

出于治疗或补充目的，相信在其中RLA是唯一或主要有效的，对于如与外消旋ALA相同的有效剂量而言，该剂量可能理论上被削减50％(或如果SLA干扰RLA利用，可能削减25％)。因此，当使用可能更有效的硫辛酸对映异构体时，应该将在该专利中讨论的浓度范围的下限解读为表示乘以50％(或可能是25％)因子的值。对于给药的最小毫克，同样是正确的。例如，将把对于辛硫酸列出的5mg最小值减至2.5mg(或可能是1.25mg)。因此，在利用理论上更具活性的对映异构体的情况下，1％硫辛酸的最小浓度范围实际上将反映在该限制释放型舌系统中单独使用该对映异构体时的0.5％(或0.25％)的最小浓度范围。

基于蔗糖的舌服硫辛酸生产过程(小规模)

在添加粗硫辛酸之前，确保用研钵和研杵将其精细粉化。这将使得确保获得一个均匀的混合物变得更加容易。

在一个不锈钢深平底锅中添加1.0杯的糖(185g)、1/2杯轻型玉米糖浆(148g)、以及1/4杯的水(64g)。使用一个糖果温度计，将该混合物加热至300华氏度，间或用不绣钢匙搅拌。

一旦达到正确温度，就添加1/4茶匙(1.3g)的红色食用色素、以及1/2茶匙(2.7g)的桂皮油。完全混合(避免太多搅拌，否则糖果将变为糖块(sugary lump))。

除掉加热并且添加10g硫辛酸。迅速完全混合，确保该混合物变得均匀(块状物或小颗粒将产生在小袋(small pocket)中具有高浓度的基质，这在给予过程中可引发问题)。-----由于硫辛酸的小部分将升华，在一个通风良好的区域中进行这一步骤。

立即将其倾倒进已经轻轻地用植物油包衣(这使得一旦它已经冷却除去糖果变得更加容易)的硬糖模具中。完全冷却。

具有糖粉的粉尘。这使得在存储过程中吸水率最小化并且阻止这些块粘附在一起。在室温下存储在密封袋或特百惠(Tupperware)容器中，远离阳光直射。用于临床研究时，将每种锭剂放置在其自身的泡罩包装区室中。

上面的配方产生了一种2.5％硫辛酸限制释放型舌服锭剂。精确的剂量将取决于利用的模具的尺寸。

基于异麦芽酮糖醇的舌服硫辛酸生产过程(小规模)

在一个不锈钢深平底锅中添加1.0杯的异麦芽酮糖醇(185g)、以及4汤匙的水(60g)。使用一个糖果温度计，将该混合物加热至300华氏度，间或搅拌。

一旦达到正确温度，就添加1/4茶匙(1.3g)的红色食用色素、以及1/2茶匙(2.7g)的桂皮油。完全混合(避免太多搅拌，否则糖果将变为糖块)。

除掉加热并且添加6.5g硫辛酸。迅速完全混合，确保该混合物变得均匀(块状物或小颗粒将产生在小袋(small pocket)中具有高浓度的基质，这在给予过程中可引发问题)。-----由于硫辛酸的小部分将升华，在一个通风良好的区域中进行这一步骤。

在室温下存储在密封袋、特百惠容器、或单独的泡罩包装中，远离阳光直射。

上面的配方产生了一种2.6％硫辛酸限制释放型无糖锭剂。

当将该扩散限制型粘合剂用作舌/舌下递送系统时，它提供了一种以补充剂量和治疗剂量的形式向一位患者的血流中递送硫辛酸的独特地并且协同地有效的方法。

Claims

1.一种舌服配制品，包括：

(A)按质量计浓度在1％至25％范围内的硫辛酸；以及

(B)一种扩散限制型粘合剂。

2.如权利要求1所述的配制品，其中该扩散限制型粘合剂是蔗糖或异麦芽酮糖醇。

3.如权利要求1所述的配制品，进一步包括一种或多种调味油。

4.如权利要求1所述的配制品，进一步包括其他活性成分，例如另外的维生素或抗氧化剂。

5.如权利要求1所述的配制品，其中该配制品被配置为一种糖果、锭剂、或胶质。

6.一种舌服配制品，包括：

(A)多于10mg硫辛酸；以及

(B)一种扩散限制型粘合剂。

7.如权利要求6所述的配制品，其中该扩散限制型粘合剂是蔗糖或异麦芽酮糖醇。

8.如权利要求6所述的配制品，进一步包括一种或多种调味油。

9.如权利要求6所述的配制品，进一步包括其他活性成分，例如另外的维生素或抗氧化剂。

10.如权利要求6所述的配制品，其中该配制品被配置为一种糖果、锭剂、或胶质。

11.一种治疗疾病的方法，包括：

(A)提供一种配制品，该配制品包括

(i)按质量计浓度在1％至25％范围内的硫辛酸；以及

(ii)一种扩散限制型粘合剂

(B)向一位患者经舌地给予所述配制品；

(C)其中所述患者随着所述配制品溶解时将其保持在该患者的口腔中。

12.如权利要求11所述的方法，其中有待治疗的疾病是器官机能障碍、或一种多神经病。

13.如权利要求11所述的方法，其中该扩散限制型粘合剂是蔗糖或异麦芽酮糖醇。

14.如权利要求11所述的方法，其中该配制品进一步包括一种或多种调味油。

15.如权利要求11所述的方法，其中该配制品进一步包括其他活性成分，例如另外的维生素或抗氧化剂。

16.如权利要求11所述的方法，其中该配制品被配置为一种糖果、锭剂、或胶质。