DE202004010021U1

DE202004010021U1 - Kaumasse enthaltend fettlösliche Verbindungen als Solubilisat

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Publication number: DE202004010021U1
Application number: DE202004010021U
Authority: DE
Original assignee: Biesalski Hans K Prof Drmed; GOLA UTE; Gola Ute Dr
Current assignee: Biesalski Hans K Prof Drmed; GOLA UTE; Gola Ute Dr
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2014-06-26

Abstract

Kaumasse zur oralen Verabreichung enthaltend eines oder mehrere der fettlösliche Vitamine A, D, E und K als Solubilisat sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger und weitere Hilfsstoffe.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue galenische Zubereitung in Form einer Kaumasse zur oralen Verabreichung, die in Wasser unlösliche oder nur schwer lösliche Verbindungen als wasserlösliche Solubilisate mit einem Lösungsvermittler enthält.
Vitamine sind organische Verbindungen, die vom Organismus für lebenswichtige Funktionen benötigt werden, die aber im menschlichen Stoffwechsel nicht alle synthetisiert werden können. Sie müssen deshalb mit der Nahrung aufgenommen werden (essentielle Nährstoffe). Sie werden in fettlösliche und wasserlösliche Vitamine unterteilt.
Vitamine werden im oberen Dünndarm resorbiert und über Pfortader und Lymphsystem abtransportiert.
Allen fettlöslichen Vitaminen ist gemeinsam, dass ihre intestinale Resorption an eine intakte Fettresorption geknüpft ist. Das bedeutet, dass ihre Resorption von der Sekretion von Gallensäure abhängt. Fettlösliche Vitamine werden, wie Fette mit langkettigen Fettsäuren, emulgiert, pinocytotisch in die Mukosazellen aufgenommen und mit den Chylomikronen langsam, über Stunden, in die Lymphe aufgenommen. Diese Transportvorgänge sind Grundlage für die enterohepatische Zirkulation. Störungen dieser Transportvorgänge und damit der Resorption werden als Malabsorption bezeichnet.
Eine Vitaminaufnahme kann auch durch eine Störung der Verdauungsfunktionen (Maldigestion) beeinträchtigt werden, die mit einem Mangel oder Verlust von Gallensäure oder von Verdauungsenzymen des Pankreas und/oder der Dünndarmfunktion einhergeht. Störungen der Digestion kommen bei zahlreichen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Leber und des Pankreas vor, wie z.B.
Magen-/ oder Darmresektion, Pankreatitis, cystische Fibrose und Störungen der Darmflora.
Die durch Malabsorption und/oder Maldigestion ausgelösten Vitamindefizite lassen sich nur schwer oder kaum mit herkömmlichen Vitaminpräparaten behandeln, da diese Präparate auf den Vitamintransport an sich und damit auf die Vitaminaufnahme keine Wirkung haben. Die Bioverfügbarkeit dieser Vitaminpräparate ist folglich nicht zufriedenstellend.
Selbst bei Multivitaminpräparaten (fettlösliche Vitamine) zur intramuskulären Injektion konnte eine verbesserte Bioverfügbarkeit nicht nachgewiesen werden. Interessanterweise wurden diese Präparate schließlich vom Markt genommen.
Aufgabe der Erfindung ist es somit eine neue galenische orale Vitaminzubereitung mit verbesserter Bioverfügbarkeit bereitzustellen, welche selbst bei Vitamindefiziten, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können, bei Maldigestion und/oder Malabsorption sowie bei altersbedingter funktioneller Malabsorption, bei verminderter Vitaminzufuhr oder gesteigertem Vitaminbedarf vorteilhaft ist.
Erfindungsgemäß wird eine neue galenische Vitaminzubereitung in Form einer Kaumasse bereitgestellt, wobei eines oder mehrere der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K als Solubilisat enthalten sind.
In DE 10108614 , DE 10104847 , DE 10109708 und WO 02/085328 werden Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Konzentrates eines in Wasser nicht oder nur schwer löslichen physiologisch wirksamen Stoffes wie ω-3-Fettsäuren, α-Liponsäure, Ubichinonen, Phytosterinen und Aminosulfonsäuren beschrieben, wobei der Wirkstoff mit einem Lösungsvermittler wie Polysorbat erwärmt wird.
Ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoff-Solubilisats aus einem wasserlöslichen Wirkstoff, der jedoch in Fetten oder Ölen praktisch unlöslich ist, wird in EP-A-1338271 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird einer wässrigen Lösung ein Lösungsvermittler wie Polysorbat 80 hinzugegeben und unter Rühren bis zur Wasserfreiheit erwärmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue galenische orale Vitaminzubereitung, enthaltend eines oder mehrere der solubilisierten fettlöslichen Vitamine A, D, E und K in einer Kaumasse in Kombination mit Antioxidantien, wasserlöslichen gegebenenfalls solubilisierten Vitaminen, Coenzymen, Fettsäuren, Aminosäuren und Co-faktoren sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger und Hilfsstoffe. Im Gegensatz zu den sonst gebräuchlichen Vitaminpräparaten handelt es sich bei der erfindungsgemäßen neuen galenischen Vitaminzubereitung um eine Kaumasse.
Die erfindungsgemäße Kaumasse enthält die Vitaminsolubilisate eines oder mehrere der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K sowie gegebenenfalls zusätzlich eine oder mehrere der nachfolgenden Substanzen, wie z.B. Carotinoide (β-Carotin, Lycopin, Lutein, Zeaxanthin), Coenzym Q₁₀, α-Liponsäure, L-Carnitin, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, gegebenenfalls solubilisiertes Vitamin C, Folsäure, L-Tryptophan Zink, Taurin, Phytosterine, Polyphenole, Flavonoide, Flavone und Aminosulfonsäuren.
Ferner kann die Kaumasse auch einen oder mehrere Hilfsstoffe, insbesondere Verdickungsmittel, wie z.B. Celluloseether, Polysaccharide (z.B. Xanthangummi), Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Stärke, Alginate, Tragant, Agar-Agar, Gummi arabicum, Pektin und Polyvinylester umfassen.
Zusätzlich umfasst die Kaumasse gegebenenfalls ein oder mehrere Süßungsmittel, wie z.B. Zucker (Glucose, Fructose, Saccharose, Glucosesirup), Zuckeraustauschstoffe (Sorbitol, Mannitol, Xylitol, Maltitol) oder ein oder mehrere künstliche Süßstoffe, wie z.B. Saccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-K und Aspartam.
Darüber hinaus enthält die Kaumasse gegebenenfalls Emulgatoren, Weichmacher, Trennmittel, Säuerungsmittel, Aromastoffe und Farbstoffe.
Darreichungsformen der erfindungsgemäße Vitaminzubereitung können Gummibonbons, Bonbons, Dragees, Gelee-Erzeugnisse, Kaugummis oder Schaumzuckerwaren sein.
Ein Verfahren zur Herstellung des Vitaminsolubilisats zeichnet sich dadurch aus, dass die Vitamine A, D, E und K und/oder einer ihrer Derivate davon dem erwärmten Lösungsvermittler, zweckmäßig Polysorbat 80 oder Polysorbat 20, unter Rühren zugegeben werden und das Rühren so lange fortgesetzt wird, bis sich eine homogene, insbesondere klare Zusammensetzung ergibt. Diese homogene Zusammensetzung wird schließlich in ein geeignetes Verdickungsmittel eingearbeitet.
In klinischen Versuchen konnte nun gezeigt werden, dass mit der erfindungsgemäßen neuen galenischen Vitaminzubereitung die Bioverfügbarkeit der enthaltenden fettlöslichen Vitamine um den Faktor 3 gegenüber handelsüblichen Vergleichspräparaten erhöht wird.
Es hat sich auch gezeigt, je besser und je länger die solubilisierten Vitamine durch Kauen in dem Speichel gelöst geschluckt werden, desto besser ist die Absorption im Gastrointestinaltrakt. Darüber hinaus hat das Kauen gegenüber dem reinem Verschlucken der Kaumasse eine um den Faktor 2 verbesserte Bioverfügbarkeit der solubilisierten Vitamine zufolge.
So eignet sich die erfindungsgemäße neue galenische Vitaminzubereitung in Form einer Kaumasse bei Vitamindefiziten, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können, bei Maldigestion und/oder Malabsorption sowie bei altersbedingter funktioneller Malabsorption fettlöslicher Verbindungen infolge einer gestörten Sekretion von Gallenflüssigkeit oder Enzymen der Bauchspeicheldrüse bzw. bei Erkrankungen die den Dünndarm betreffen, wie Morbus Crohn, cystische Fibrose, Colitis, Cholestase, Zöliakie/Einheimische Sprue, Leberzirrhose, Alkoholkrankheit, Essstörungen, Dünndarmtumoren, Kurzdarmsyndrom und chronische entzündliche Darmerkrankungen.
Ebenso bei erhöhtem Vitaminbedarf auf Grund einer Diät oder fettreduzierten Kost, bei besonderen Belastungen des Körpers, wie z.B. Sport oder bei Bedingungen oder Zuständen, die mit erhöhtem oxidativem Stress einhergehen, wie z.B. Adipositas, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom oder operative Eingriffe, ist die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung, insbesondere in Kombination mit anderen Antioxidantien, geeignet.
Darüber eignet sich die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung zur Prävention vor Arteriosklerose bzw. koronaren Herzkrankheiten, als Lifestyle-Produkt zum Schutz vor den Folgen einer intensiven UV-Belastung oder auch in beruflichen Sparten, wie z.B. der Raumfahrt.
Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind nahestehend angegeben:
a) Kaumasse enthaltend Vitaminsolubilisat
Bevorzugte Formulierungen gemäß der Erfindung enthalten pro Dosierungseinheit, wie Gummibonbon, Bonbon, Kaugummi oder Schaumzuckerware, die nachfolgend in den Beispielen aufgeführte Zusammensetzung:
Beispiel I:

Vitamin A 0,1 – 3 mg Vitamin D 0,5 – 10 μg

Vitamin E 5 – 45 mg gegebenenfalls Vitamin K 1 – 100 μg,
in Kombination mit:

β-Carotin 0,1 – 3 mg Lutein 1 – 10 mg

Vitamin C 50 – 500 mg gegebenenfalls ω-3-Fettsäuren 50 – 200 mg.
Beispiel II

Vitamin A 0,1 – 2 mg Vitamin C 50 – 500 mg

Vitamin E 10 – 200 mg β-Carotin 0,5 – 4 mg,

gegebenenfalls in Kombination mit den Vitaminen D und K.
Beispiel III

Vitamin A 0,1 – 2 mg Vitamin C 50 – 500 mg

Vitamin E 10 – 200 mg β-Carotin 0,5 – 4 mg,
in Kombination mit:

Taurin 0,1 – 4 mg

L-Carnitin 10 – 100 mg

Q₁₀ 10 – 100 mg

α-Liponsäure 50 – 200 mg

Niacin 5 – 50 mg

Chrom 20 – 200 μg.
Insbesondere bevorzugt sind hierbei die folgenden Formulierungen:
Beispiel IV:

Vitamin A 1 mg

Vitamin D 5 μg

Vitamin E 15 mg

Vitamin K 50 μg,
in Kombination mit:

β-Carotin 2 mg

Lutein 5 mg

Vitamin C 100 mg.
Beispiel V

Vitamin A 0,9 mg

Vitamin C 320 mg

Vitamin E 80 mg

β-Carotin 2 mg.
Beispiel VI

Vitamin A 1,0 mg

Vitamin C 400 mg

Vitamin E 100 mg

β-Carotin 2 mg.
Beispiel VII

Vitamin A 1,0 mg

Vitamin C 400 mg

Vitamin E 100 mg

β-Carotin 2 mg,
in Kombination mit:

Taurin 2 mg

L-Carnitin 50 mg

Q₁₀ 50 mg

α-Liponsäure 50 mg

Niacin 25 mg

Chrom 50 μg.
b) Darreichungsformen
Bevorzugte Darreichungsformen der erfindungsgemäße Vitaminzubereitung sind Gummibonbons, Bonbons, Kaugummis oder Schaumzuckerwaren.
c) Anwendungsbereiche
Bevorzugt eignet sich die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung bei Vitamindefiziten, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können, bei Maldigestion und/oder Malabsorption sowie bei altersbedingter funktioneller Malabsorption, bei Tumorpatienten, bei cystischer Fibrose, Essstörungen, Adipositas, Diabetes mellitus, metabolischem Syndrom sowie zur Prävention degenerativer Erkrankungen.
Experimentelle Daten
Verbesserte Bioverfügbarkeit antioxidativer fettlöslicher Vitamine
In den klinischen Versuchen werden Gummibären verabreicht, die die fettlöslichen Antioxidantien Vitamin E (100 IU) und β-Carotin (2 mg) enthalten. Hierin sind die fettlöslichen Vitamine mit einem Emulgator micelliert und somit wasserlöslich gemacht. Zudem enthalten die Gummibären 400 mg kristallines Vitamin C.
Methoden: Die Bioverfügbarkeit der Vitamine aus den Gummibären wurde im Vergleich zu handelsüblichen Präparaten getestet. Außerdem wurden zwei Formen der Darreichung (Lutschen vs. Schlucken) verglichen. 14 gesunde erwachsene Probanden erhielten an Tag 0, 10 bzw. 20 entweder 1 Gummibär (gelutscht), 1 Gummibär (geschluckt) oder handelsübliche Vergleichspräparate mit gleichem Vitamingehalt. Venöse Blutproben wurden nüchtern sowie 1, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 und 320 Minuten nach Vitamingabe entnommen. Die Vitaminkonzentrationen im Plasma wurden mittels HPLC (fettlösliche Vitamine) bzw. einer kolorimetrischen Methode (Vit. C) bestimmt. Die Bioverfügbarkeit der Vitamine wurde mittels des „area under the curve" (AUCo-_{0–320 min}) verglichen.
Ergebnis: AUCo-_0–320
min (Median, Minimum – Maximum) von α-Tocopherol, β-Carotin und Vitamin C an den Tagen 0, 10 und 20 in [(μmol/L) · min)
Tabelle 1:
Diskussion: Die Bioverfügbarkeit der solubilisierten Vitamine aus dem erfindungsgemäßen Vitaminpräparat war höher als die aus handelsüblichen Vergleichspräparaten. Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde sogar bei α-Tocopherol und β-Carotin gegenüber den Vergleichspräparaten erreicht, wenn die Gummibären gelutscht worden waren. Für chronisch Kranke (z. B. Patienten mit Mukoviszidose) ergeben sich daraus folgende Vorteile: Einnahme geringerer Dosen bei verbesserter Wirksamkeit im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten sowie attraktivere „Verpackung" der Vitamine und somit verbesserte Compliance.

Claims

Kaumasse zur oralen Verabreichung enthaltend eines oder mehrere der fettlösliche Vitamine A, D, E und K als Solubilisat sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger und weitere Hilfsstoffe.
Kaumasse nach Anspruch 1 zusätzlich enthaltend eine oder mehrere der nachfolgenden Substanzen, die aus Antioxidantien, wasserlöslichen gegebenenfalls solubilisierten Vitaminen, Coenzymen, Fettsäuren, Aminosäuren und Co-faktoren ausgewählt sind.
Kaumasse nach Anspruch 1 oder 2 enthaltend eine oder mehrere der nachfolgenden Substanzen, die aus Carotinoiden, wie z.B. β-Carotin, Lycopin, Lutein, Zeaxanthin, Coenzym Q₁₀, α-Liponsäure, L-Carnitin, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, gegebenenfalls solubilisiertem Vitamin C, Folsäure, L-Tryptophan, Zink, Taurin, Phytosterine, Polyphenole, Flavonoide, Flavone und Aminosulfonsäuren ausgewählt sind.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthaltend ein oder mehrere Verdickungsmittel, gegebenenfalls ein oder mehrere Süßungsmittel und/oder ein oder mehrere künstliche Süßstoffe.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verdickungsmittel aus Celluloseether, Polysaccharide, wie z.B. Xanthangummi, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Stärke, Alginate, Tragant, Agar-Agar, Gummi arabicum, Pektin und Polyvinylester ausgewählt ist, gegebenenfalls das Süßungsmittel aus Zucker, wie z.B. Glucose, Fructose, Saccharose und Glucosesirup, aus Zuckeraustauschstoffen, wie z.B. Sorbitol, Mannitol, Xylitol und Maltitol oder gegebenenfalls der künstliche Süßstoff, aus Saccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-K und Aspartam ausgewählt ist.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Kaumasse als Gummibonbon, Bonbon, Dragee, Gelee, Kaugummi oder Schaumzuckerware vorliegt.
Kaumasse nach Anspruch 6, wobei die Kaumasse bevorzugt als Gummibonbon, Bonbon, Kaugummi oder Schaumzuckerware vorliegt.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 0,1 – 3 mg Vitamin D 0,5 – 10 μg Vitamin E 5 – 45 mg gegebenenfalls Vitamin K 1 – 100 μg β-Carotin 0,1 – 3 mg Lutein 1 – 10 mg Vitamin C 50 – 500 mg gegebenenfalls ω-3-Fettsäuren 50 – 200 mg.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 0,1 – 2 mg Vitamin C 50 – 500 mg Vitamin E 10 – 200 mg β-Carotin 0,5 – 4 mg, gegebenenfalls in Kombination mit den Vitaminen D und K.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 0,1 – 2 mg Vitamin C 50 – 500 mg Vitamin E 10 – 200 mg β-Carotin 0,5 – 4 mg Taurin 0,1 – 4 mg L-Carnitin 10 – 100 mg Q₁₀ 10 – 100 mg α-Liponsäure 50 – 200 mg Niacin 5 – 50 mg Chrom 20 – 200 μg.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 1 mg Vitamin D 5 μg Vitamin E 15 mg Vitamin K 50 μg β-Carotin 2 mg Lutein 5 mg Vitamin C 100 mg.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 0,9 mg Vitamin C 320 mg Vitamin E 80 mg β-Carotin 2 mg.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 1,0 mg Vitamin C 400 mg Vitamin E 100 mg β-Carotin 2 mg.
Kaumasse nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend pro Dosierungseinheit: Vitamin A 1,0 mg Vitamin C 400 mg Vitamin E 100 mg β-Carotin 2 mg Taurin 2 mg L-Carnitin 50 mg Q₁₀ 50 mg α-Liponsäure 50 mg Niacin 25 mg Chrom 50 μg.