CN103893139A - 一种阿塞那平组合物及其制备方法 - Google Patents
一种阿塞那平组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103893139A CN103893139A CN201210582341.5A CN201210582341A CN103893139A CN 103893139 A CN103893139 A CN 103893139A CN 201210582341 A CN201210582341 A CN 201210582341A CN 103893139 A CN103893139 A CN 103893139A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- asenapine
- compositions
- preparation
- tablet
- distillation characteristic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及包含马来酸阿塞那平的舌下或颊给药组合物及其制备方法。本发明以马来酸阿塞那平为活性成分,通过易升华性致孔剂的使用,制成在舌下于数十秒内迅速分散并溶解的舌下片,使活性成分从舌下静脉迅速吸收,直接进入血液循环,起效快,服用方便。并设计了一种新的体外评价方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿塞那平组合物,具体涉及一种阿塞那平的舌下或颊给药的组合物及其制备方法,以及准确可控的体外评价装置和方法。
背景技术
阿塞那平最早公开于美国专利US4145434,专利公开了反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯及其制备方法,其结构式如下:
之后的研究报道明确了阿塞那平的马来酸盐是一种很有效的多巴胺和5-羟色胺拮抗剂,具有较强的抗精神病活性。口服阿塞那平的一期临床研究结果表明,其具有严重的心脏毒性,然而经舌下或颊给药后就基本上可以避免这一严重的副作用。
舌下或颊给药的药物组合物具有如下优点:从静脉快速吸收,药物直接进入血液循化,服用方便,患者依从性高,不良反应少,疗效高。尤其是用于各类精神性疾病的治疗,舌下或颊给药方式的优越性更是突出。
20世纪70年代后期,Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体,利用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔内能迅速溶解,口感良好。它是以能够在水中快速溶解的明胶作为药物骨架。目前已有许多有关这方面的专利技术如US2166074,3234091,4371516;4946684,4302502等,以及产品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer,Zydis等。
AKZO NOBELNV于1995年申请了WO9523600,名称为SUBLINGUAL OR BUCCAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION,其中的组合物就是以明胶为载体的冻干片剂。2009年由默克公司将其转化为产品“SAPHRIS”且经FDA批准上市。将该产品置于舌下后可于数秒至数十秒内溶解,服用方便,起效迅速。
其主要制备工艺如下:将不溶性药物或水溶性药物同水溶性基质(包括多糖、明胶、多肽等),及其他一些辅料(如混悬剂、润湿剂、着色剂等)的混悬液定量分装于一定模具中,冷冻成固态,再减压升温,通过升华作用除去水分,得到高孔隙率的固体制剂。此种技术的缺陷在于所得的产品呈开放性网状骨架结构,强度低,易碎,较难保持片剂的完整性。并且,该技术的生产线昂贵,需要大型冷冻干燥设备,生产周期长,制成产品的成本过高。
发明内容
为使片剂在体内达到溶出的要求从而发挥药效,常规的做法为加入崩解剂,通过其毛细管作用、膨胀作用或产气作用,使片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子。2010版中国药典关于舌下片的规定如下:“系指置于舌下能迅速融化,药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的药物和辅料应该是易溶的,舌下片主要适用于急症的治疗”。绝大多数崩解剂为水不溶性辅料,而且在口中会有强烈的沙粒感,不适合用于舌下片处方中。如果常规片剂中不加入崩解剂,其投入溶液中的状态即为缺少崩解过程的缓慢溶解,全部溶解时间与辅料种类、溶解度以及片剂的硬度等因素密切相关,因此这个过程通常需要几分钟到十几分钟不等。
然而舌下片的特点就是给药方便、起效迅速。精神性疾病的治疗用药制成舌下片的另一方面好处就在于,舌下片如能在极短的时间内迅速溶解于极少量的唾液中,可以最大限度的防止患者拒绝服药的行为。
在没有崩解剂的情况下,要求制剂在极少量水的存在下,于数十秒内迅速分散并溶解,冷冻干燥法是一种突破性的选择。冷冻干燥就是把含有大量水分物质,预先进行降温冻结成固体,然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来,而物质本身剩留在冻结时的冰架中,干燥后的物质疏松多孔,呈海绵状,加水后溶解迅速而完全。但此种技术所得的产品呈开放性网状骨架结构,强度不高,易碎,较难保持片剂的完整性,在冷冻干燥过程中易发生回融现象,使整个操作失败。并且,该技术的生产线昂贵,制成产品的成本过高。
本发明提供了一种通过常规制剂手段制成高孔隙率的马来酸阿塞那平舌下或颊给药制剂,并实现在舌下或颊于三十秒内迅速分散并溶解的制剂方案。本专利的发明人通过加入致孔剂,以常规方法压片,所得的产品与冻干片相比达到了同样的迅速溶解效果,且强度提高,成本显著降低。
本发明提供了一种阿塞那平组合物,其特征在于含有如下成分:马来酸阿塞那平5-10份,无水直压乳糖17.5-28份,糖醇类稀释剂42-62.5份,润滑剂2-5份。
其中所述的糖醇类稀释剂为水溶性物质,选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖和麦芽糖醇中的一种或几种。
其中所述的润滑剂为水溶性物质,选自聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-8000中的一种或几种。
上述阿塞那平组合物,还可进一步含有矫味剂。
其中矫味剂为水溶性物质,选自甜菊甙、甘草甜素、糖粉、阿司帕坦、苹果酸、枸橼酸、三氯蔗糖、甜蜜素、阿力糖、索马甜或糖精中的一种或几种。
本发明还提供一种上述阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于先将马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、糖醇类稀释剂、润滑剂和具有升华特性的物质制成组合物,再将组合物中具有升华特性的物质除去。
其中所述的具有升华特性的物质选自樟脑、薄荷脑和冰片中的一种或几种。
其中所述的具有升华特性的物质为15-20份。
上述阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于含有如下步骤:①将马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、糖醇类稀释剂和润滑剂混合均匀得到混合粉末,或进一步制成干颗粒;②将①中得到的混合粉末或颗粒与具有升华特性的物质混合均匀,直接压片或干法制粒压片;③将得到的片剂经过热处理,待具有升华特性的物质全部去除。
其中所述的热处理是将步骤②得到的片置于30-100℃,优选为80℃的环境下。
常规压制的片剂虽然处方组成均为水溶性成分,但由于压缩成型后,片剂内几乎没有孔隙,液体不易渗透进内部,片剂很难在短时间内溶解。而冻干片疏松多孔,呈海绵状,入水后则可以迅速溶解。如果能在片剂内部加入一种致孔剂,在保持片剂成型性的同时可以提高孔隙率,产品就可以达到与冻干片相同的效果。发明人将一种可升华性物质与主药和其他辅料混合均匀后压片,再将片剂在一定温度下热处理,使可升华性物质从片剂中完全除去,得到的产品外观完整、密度低、孔隙率高,崩解时限在30s以内。
处方中的稀释剂由两部分组成,一部分为17.5-28份的无水直压乳糖,另一部分可从甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、麦芽糖醇中选择。本专利的发明人从试验中发现,糖醇类的稀释剂虽然具有溶解速度快、流动性好、口感良好等优点,但当此类辅料单独做稀释剂用于处方直接压片时,粘冲现象比较明显。而单用无水直压乳糖做稀释剂,粘冲现象得到了解决,但溶解速度显著降低,流动性也变差。经过多次处方改进,最终确定了稀释剂的组成为无水直压乳糖与糖醇类的组合,其中无水直压乳糖的比例为稀释剂整体的20-40%。
致孔剂从樟脑、冰片、薄荷脑中选择,在片剂成型时加入,而在终产品中除去,15-20份的用量可有效提高片剂的孔隙率,以达到产品在数十秒内溶解的目的。用量过低,孔隙率低崩解时间延长,用量过高,终产品脆碎度高片剂难以成型。在试验中本发明的发明人还惊奇的发现,致孔剂还具有一定的辅助抗粘作用。
润滑剂从水溶性的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000以及聚乙二醇8000中选择,可有效的改善由于致孔剂自身的聚集性而产生的颗粒中分散不均的现象。
崩解时限的考察
2010版中国药典对片剂崩解时限的检查法描述如下“将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml 烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处”,美国药典的规定大致相同。另有改良方法,将片剂置于含有900ml溶液的溶出杯中,将桨速调至100rpm,考察其崩解时限。但由于给药途径和起效时间的特殊性,这些方法并不适用于对舌下片崩解时限的考察。
人体的舌下面积平均为3-4cm2,而正常状态下的唾液分泌为0.35-1.0ml/min,受到外界刺激后最大分泌量不超过5-7ml/min,同时,如此少量的唾液也不可能存在由搅拌桨造成的搅拌。可见采用上述方法均会导致测定的崩解时限缩短,无法反映出舌下片真正的质量。
本专利的发明人设计了一种能模拟舌下环境的方案,从而相对准确的测定出了舌下片的崩解时限。
自制装置:如附图1所示,透明圆柱形套管,在适当位置开口可与桨叶吻合并固定。取直径约1.5cm,容量为10ml的玻璃试管两支,在试管中各盛入2-3ml纯化水,分别置于两支套管中,启动溶出仪,温度设定在37℃,向两支试管中各投入1片舌下片,同时按下秒表计时,以肉眼观察舌下片的分散及溶解情况,以片剂分散并全部溶解、溶液恢复澄清透明的时间为崩解时间。
附图说明
图1崩解时限测定装置示意图
具体实施方式
通过以下的具体例子,可以更加具体的说明本发明,但本发明不局限于以下例子。
实施例1
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 5份 |
无水直压乳糖 | 20份 |
喷雾干燥甘露醇 | 52.5份 |
樟脑 | 17.5份 |
PEG6000 | 5份 |
制备方法:
i) 将马来酸阿塞那平过100目筛、樟脑粉碎过60目筛备用;
ii) 先将处方量的樟脑与PEG6000混合均匀,再与处方中剩余成分混合;
iii) 将混合粉末直接压片,硬度维持在4-5kg/cm2左右;
iv) 将片剂置于80℃的条件下,加热处理;
v) 5小时后,取出称重,确定樟脑完全除去。
实施例2
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 5份 |
无水直压乳糖 | 20份 |
喷雾干燥甘露醇 | 52.5份 |
樟脑 | 17.5份 |
PEG6000 | 5份 |
制备方法:
i) 将马来酸阿塞那平过100目筛、樟脑粉碎过60目筛备用;
ii)将处方量的马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、喷雾干燥甘露醇和樟脑混合均匀,干法制粒;
iii)向干颗粒中加入PEG6000,混合均匀后,压片;
iv)将片剂置于80℃的条件下,加热处理;
v) 5小时后,取出称重,确定樟脑完全除去。
实施例3
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 10份 |
无水直压乳糖 | 17.5份 |
喷雾干燥甘露醇 | 52.5份 |
樟脑 | 20份 |
PEG6000 | 5份 |
制备方法:
i) 将马来酸阿塞那平过100目筛、樟脑粉碎过60目筛备用;
ii) 先将处方量的樟脑与PEG6000混合均匀,再与处方中剩余成分混合;
iii) 将混合粉末直接压片,硬度维持在4-5kg/cm2左右;
iv) 将片剂置于80℃的条件下,加热处理;
v) 5小时后,取出称重,确定樟脑完全除去。
本发明与现有技术最大的区别在于使用具有升华特性的物质,因此设计了对比例1-2这两个不含具有升华特性的物质的处方。
对比例1
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 5份 |
无水直压乳糖 | 25份 |
喷雾干燥甘露醇 | 65份 |
PEG6000 | 5份 |
制备方法:
i) 将马来酸阿塞那平过100目筛备用;
ii) 将处方量的马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、喷雾干燥甘露醇和PEG6000混合均匀;
iii) 将混合粉末直接压片,硬度维持在4-5kg/cm2左右。
对比例2
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 5份 |
无水直压乳糖 | 25份 |
喷雾干燥甘露醇 | 65份 |
PEG6000 | 5份 |
制备方法:
i)将马来酸阿塞那平过100目筛备用;
ii)将处方量的马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、喷雾干燥甘露醇和混合均匀,干法制粒;
iii)向干颗粒中加入PEG6000,混合均匀后,压片,硬度维持在4-5kg/cm2左右。
本发明中对无水直压乳糖和稀释剂的用量进行了详细考察,下述对比例3-4中所用的无水直压乳糖和稀释剂的用量不在所要求保护的范围内,其崩解不能符合要求。
对比例3
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 5份 |
无水直压乳糖 | 30份 |
喷雾干燥甘露醇 | 50份 |
樟脑 | 17.5份 |
PEG6000 | 5份 |
对比例4
处方组成:
组分 | 含量 |
马来酸阿塞那平 | 5份 |
无水直压乳糖 | 15份 |
喷雾干燥甘露醇 | 65份 |
樟脑 | 17.5份 |
PEG6000 | 5份 |
制备方法同实施例1。制备过程中粘冲现象明显,无法制成片剂。
实施例4 崩解时限的考察
使用自制装置,取直径约1.5cm,容量为10ml的玻璃试管两支,在试管中各盛入2ml纯化水,分别置于两支套管中,启动溶出仪,温度设定在37℃,转速50rpm,向两支试管中各投入1片舌下片,同时按下秒表计时,以肉眼观察舌下片的分散及溶解情况,以片剂分散并全部溶解、溶液恢复澄清透明的时间为崩解时间。
表1 崩解时限测定结果
实例 | 崩解时间 |
实施例1 | 20.6±3.8 s |
实施例2 | 22.0±2.9 s |
实施例3 | 28.0±2.9 s |
对比例1 | 6.3±0.2 min |
对比例2 | 7.1±0.7 min |
对比例3 | 72.3±5.5 s |
SAPHRIS | 20.4±3.2 s |
结论:由上述表1可见,本发明的技术方案(实施例1-3)所获得的阿塞那平组合物崩解时限符合药典要求,而不含具有升华特性的物质的对比例1-2,以及无水直压乳糖和稀释剂用量在所要求保护范围之外的对比例3所获得的的阿塞那平组合物崩解时限完全不符合药典对于舌下片的崩解时限要求。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的阿塞那平组合物,其特征在于,所述的糖醇类稀释剂为水溶性物质,选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖和麦芽糖醇中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的阿塞那平组合物,其特征在于,所述的润滑剂为水溶性物质,选自聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-8000中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的阿塞那平组合物,其特征在于还可进一步含有矫味剂。
5.如权利要求4所述的阿塞那平组合物,其特征在于所述的矫味剂为水溶性物质,选自甜菊甙、甘草甜素、糖粉、阿司帕坦、苹果酸、枸橼酸、三氯蔗糖、甜蜜素、阿力糖、索马甜或糖精中的一种或几种。
6.一种如权利要求1所述的阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于先将马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、糖醇类稀释剂、润滑剂和具有升华特性的物质制成组合物,再将组合物中具有升华特性的物质除去。
7.如权利要求6所述的阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于所述的具有升华特性的物质选自樟脑、薄荷脑和冰片中的一种或几种。
8.一种如权利要求6所述的阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于所述的具有升华特性的物质为15-20份。
9.一种如权利要求6所述的阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于含有如下步骤:①将马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、糖醇类稀释剂和润滑剂混合均匀得到混合粉末,或进一步制成干颗粒;②将①中得到的混合粉末或颗粒与具有升华特性的物质混合均匀,直接压片或干法制粒压片;③将得到的片剂经过热处理,待具有升华特性的物质全部去除。
10.如权利要求9所述的阿塞那平组合物的制备方法,其特征在于所述的热处理是将步骤②得到的片置于30-100℃的环境下。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210582341.5A CN103893139B (zh) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | 一种阿塞那平组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210582341.5A CN103893139B (zh) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | 一种阿塞那平组合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103893139A true CN103893139A (zh) | 2014-07-02 |
CN103893139B CN103893139B (zh) | 2018-06-08 |
Family
ID=50984935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210582341.5A Active CN103893139B (zh) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | 一种阿塞那平组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103893139B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109200025A (zh) * | 2017-06-29 | 2019-01-15 | 哈尔滨莱博通药业有限公司 | 一种阿森纳平马来酸盐舌下片 |
CN109330984A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-15 | 天津仁生医药科技有限公司 | 一种马来酸阿塞那平舌下片及其制备方法 |
US10898449B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-01-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
US11033512B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-06-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
US11337932B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-05-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
US11648213B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-05-16 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1143320A (zh) * | 1994-03-02 | 1997-02-19 | 阿克佐诺贝尔公司 | 舌下或颊给药的药物组合物 |
CN101057850A (zh) * | 2006-04-19 | 2007-10-24 | 黑龙江大学 | 枸橼酸西地那非舌下含片及其制作方法 |
WO2012038975A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof |
CN102657635A (zh) * | 2012-05-04 | 2012-09-12 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法 |
-
2012
- 2012-12-28 CN CN201210582341.5A patent/CN103893139B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1143320A (zh) * | 1994-03-02 | 1997-02-19 | 阿克佐诺贝尔公司 | 舌下或颊给药的药物组合物 |
CN101057850A (zh) * | 2006-04-19 | 2007-10-24 | 黑龙江大学 | 枸橼酸西地那非舌下含片及其制作方法 |
WO2012038975A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof |
CN102657635A (zh) * | 2012-05-04 | 2012-09-12 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
李全林主编: "《新医药开发与研究》", 31 December 2008 * |
葛菁、朱珠: "抗精神病新药——阿塞那平舌下片", 《中国药学杂志》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10898449B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-01-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
US10980753B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
US11337932B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-05-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
US11033512B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-06-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
CN109200025A (zh) * | 2017-06-29 | 2019-01-15 | 哈尔滨莱博通药业有限公司 | 一种阿森纳平马来酸盐舌下片 |
US11648213B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-05-16 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
CN109330984A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-15 | 天津仁生医药科技有限公司 | 一种马来酸阿塞那平舌下片及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103893139B (zh) | 2018-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103893139A (zh) | 一种阿塞那平组合物及其制备方法 | |
US6455053B1 (en) | Quickly soluble solid preparations | |
CN103118662B (zh) | 制备冻干速溶多相剂型的方法 | |
JP6906307B2 (ja) | 漢方薬組成物、及びそれらの製剤及び用途 | |
AU2016400468A1 (en) | Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof | |
TW201521754A (zh) | 中藥組合物及其製劑和用途 | |
CN104434805A (zh) | 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法 | |
CN101129368B (zh) | 含有兰索拉唑的冻干粉针 | |
CN109662949A (zh) | 一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片及其制备方法 | |
ES2384740T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel | |
CN112870173A (zh) | 一种冻干闪释片及其制备方法 | |
CN105496966A (zh) | 一种恩格列净固体分散体的药物组合物及其制备方法 | |
CN1895264B (zh) | 槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷的医药用途 | |
CN102525944A (zh) | 枸地氯雷他定颗粒及其制备方法 | |
BRPI0415870B1 (pt) | comprimidos de baixa dose com rede de polímeros e seu processo de preparação | |
CN101647781B (zh) | 注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法 | |
CN114796133B (zh) | 一种注射用药物制剂及其制备方法 | |
PT1944028E (pt) | Formas orais sólidas de ebastina | |
CN102309538B (zh) | 一种复方地龙提取物及其制备方法和其组合物 | |
CN114404374B (zh) | 一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂 | |
CN104415034A (zh) | 一种咪达那新药物组合物及其制备方法 | |
JPH04502004A (ja) | オキシプリノールおよび/またはそのアルカリおよびアルカリ土類塩の調合物 | |
CN102349889A (zh) | 一种含有决奈达隆的组合物 | |
CN112535669A (zh) | 提高依匹哌唑溶解度的技术及片的制备方法技术领域 | |
CN111150713A (zh) | 一种吲达帕胺胶囊及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |