CN103890580B - 用于处理单分子的设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于处理单分子的设备(100)和方法，特别地用于对单链DNA进行感应或测序。分别具有第一狭缝和第二狭缝(111，121)的底层(110)和导电性顶层(120)设置在彼此顶部，使得通过狭缝形成通孔(A)。狭缝(111，121)优选地彼此垂直。电路(140)可以连接到顶层(120)，可以感应通过通孔(A)的单分子。
Description
技术领域
本发明涉及处理单分子的设备和方法。此外，本发明涉及制造该设备的方法。
背景技术
US2010/0327847A1公开了一种固态分子传感器，其具有延伸贯穿石墨烯层的通孔(aperture)。当分子穿过所述通孔时测量所述层的电性质的变化。这种传感器的一个缺点是石墨烯层的高电导率，与此相比，由分子引起的电导率变化非常微小。
另外，在文献(H.W.Ch，Postma，“Rapid sequencing of individual DNAmolecules in graphene nanogaps”，Nano Lett.10(2010)420-425页)中公开了通过使DNA分子通过两个石墨烯层之间的缝隙可以对其测序。然而，相关设备在机械上没有所使用的无石墨烯层那样坚固。而且，在所述层之间相对长的缝隙使得长分子在通过它时具有多种不同的取向和构型，使得测量结果的解析变得困难。
美国专利7468271提供了一种装置，其包含第一储存器，所述第一容器含有包括待进行表征的分子的液体溶液，和第二储存器，所述第二容器含有包括已进行表征的分子的液体溶液，其中固态支持体具有也称为纳米孔的通孔。所述通孔是由叠加的层的聚焦离子束研磨形成。
WO2011/046706A1涉及一种具有纳米孔的裸单层石墨烯膜。所述纳米孔通过聚焦电子束形成在石墨烯膜中。
US2004/0229386A1教导了一种用于控制具有间隙的导电固态结构中的间隙的方法。
WO2001/047582A1教导了一种具有层结构的纳米孔电传感器，所述层结构包括对称的电极和纳米孔。所述纳米孔形成在所述层结构的中心。
发明内容
本发明的一个目的在于提供改进的用于处理单分子的构件，特别是用于核酸如DNA的测序。
通过根据权利要求1和2的设备，和根据权利要求3和4的方法实现了该目的。优选的实施方案公开在从属权利要求中。
根据本发明的设备用于处理单分子(或原子)，特别是大分子，如蛋白质或核酸。在本发明中，术语“核酸”可以最通常地包括分子(例如DNA，RNA)，其含有天然的和/或非天然产生的核苷或其修饰物，以及LNA(锁核酸)和PNA(肽核酸)。这些分子的“处理”可以包括它们的物理和/或化学转化或变化。在许多重要的应用中，处理可以为感测，特别地用于检测分子的不同部分。因而，其可以例如对ss-DNA测序。根据本发明的第一方面，所述设备包括以下部件：
a)第一材料形成的第一层，其中第一层包括第一狭缝。为了比较，下面将第一层称为“底层”(指示其在图中的通常位置，但对于其实际上的取向没有限制)。术语“狭缝”在本发明的上下文中可以表示连接的通常为任何形状的开口、缝隙、孔(hole)或通孔，但其在狭义上经常指的是伸长(例如矩形)的缝。
b)第二层，其设置在上述的底层上，并且其具有第二狭缝。为了比较，该第二层在下文中称为“顶层”。顶层中的第二狭缝至少部分地覆盖底层中的第一狭缝，这样两条狭缝共同构成通孔，单分子可以从其中通过。而且，顶层(至少部分)应为导电性的。
根据本发明的第二方面，所述设备包括导电层，其提供了通孔，单分子可以通过该通孔，并且其表面的至少一部分具有电绝缘层。所述导电层在下文被称为“顶层”因为其可被视为上述实施方案的导电性顶层。事实上，根据本发明的第二方面的设备可以被认为是根据第一方面的设备，其中底层提供了绝缘。应该注意，在通孔附近或通孔内典型地不存在绝缘层。
本发明进一步涉及一种制造前述设备的方法，所述方法包括以下步骤，其可以按列出的顺序执行或任何其他适当的顺序执行：
a)提供带有第一狭缝的底层。所述底层可以例如首先设置为材料的均一层，然后通过例如光刻法在其内部形成狭缝。
b)在所述底层上沉积导电性的顶层。
c)在顶层上形成第二狭缝，其中该第二狭缝设置在第一狭缝上方，使得两条狭缝一起产生通孔。
此外，本发明涉及处理单分子的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使分子依序通过导电性顶层中的第二狭缝和邻接的底层中的第一狭缝，其中所述狭缝共同地提供了通孔。分子的通过可以是主动诱发或者例如通过适当的电、磁或液体动力辅助。但是，分子也可以是被动地移动通过通孔，单独由它们的随机(热)运动驱动。应该注意的是，通过的两个方向都包括在该步骤内，即，首先通过顶层然后通过底层，或者反之亦然。
c)当分子通过所述通孔时，执行或感测上述分子与顶层/和或底层之间的相互作用。
上述设备和方法是相同原理的不同实现，即在导电层中提供通孔，所述导电层由另外的部件(底层和/或绝缘层)(在功能上)支持或补充，其中通孔可以通过顶层和底层中的狭缝的适当排列来形成。因此，对于这些实现中的一者的解释和定义对于其他实现来说也是类似适用的。
所述设备和方法的有利之处在于导电层的机械和/或电性质可以有利地通过另外的部件来调节，即底层和/或绝缘层。而且，通孔具有可调节的形状和尺寸，单分子可以通过所述通孔。特别地，如果使用具有相当紧凑(例如圆形或正方形)形状的通孔，长分子例如ss-DNA仅能够在轴向方向通过，因而为它们的处理提供了明确限定的条件。同时，可以容易地制造通孔，因为它基本上由两条狭缝构成。最后，导电性顶层可以被完全分成两个独立的部分(由第二狭缝分开)，这是有利的，这样当第二狭缝为空时没有背景电流流过。另外，背景电流可以被导电性顶层的绝缘层抑制。
在下文中，将详细描述与上述的设备和方法相关的本发明的不同优选实施方案。
设置底层中的第一狭缝和顶层中的第二狭缝，使一个在另一个上方，这样它们共同产生所需通孔。通常，可以使一条狭缝完全地与另一条重叠(例如，如果两条狭缝具有同样尺寸和形状并且完全对准)。得到的通孔然后在尺寸和形状上与此(较小的)狭缝相符合。虽然这样的实施方案包括在本发明内，但优选地，第一狭缝和第二狭缝不完全重叠。通孔，其总是对应于狭缝之间重叠的区域，其因此比每条单独的狭缝都要小。这样的设计是有利的，因为在相对较大的通孔(狭缝)的帮助下能更容易地制造小的通孔。
第一狭缝和第二狭缝可以具有伸长的(例如，长方形)形状，其为同轴取向，在轴向上有相对位移。因此，只有这些狭缝的重叠的较小区域会形成通孔。最优选地，两条狭缝彼此相对倾斜地取向，特别地为垂直。在这种情况下狭缝的精确相对位置可以大幅变化，允许大的制造公差，不会影响得到的通孔的尺寸和形状。
第一狭缝和/或第二狭缝可以完全地被对应的层(其为所述层的内部开口)围绕，它可以和层的一个边界连接，或它可以将层切成两个不连接的部分。后面的情况可以优选地对顶层和第二狭缝实现。顶层的两部分因而是不电连接的，在第二狭缝间产生零背景电流。最优选地，结合第一狭缝，第一狭缝完全位于它所在层的内部并且因此提供了机械稳定的一片式底层。
顶层任选地在其表面的至少一部分上具有电绝缘层，优选地设置在其整个表面上除了通孔和/或第二狭缝的部分上。电绝缘层阻止了不希望的电流的流动，特别是顶层的两个由第二狭缝分开的不连接部分之间的电流(参考前述的实施方案)。因此，仅产生通过感兴趣区域的电流(即，典型地，第二狭缝间的电流)，而穿过周围的样品介质和/或穿过设备的其他部件(例如底层)的电流被阻止或至少最小化。
导电性顶层可以优选地包含石墨烯。石墨烯是优选材料，由于它在纳米尺寸上的有利的电性质和机械性质。
顶层的厚度(在第二狭缝的区域中确定)优选地小于约2nm，最优选地小于约1nm。如果需要测量与第二狭缝内的分子的相互作用，小的厚度是有利的，因为它们产生了较高的空间分辨率。因此，DNA链上的单个碱基可以例如由通过它们的隧道电流检测，所述碱基典型地彼此具有约0.3nm的距离。
如果顶层包含石墨烯或由石墨烯组成，所述石墨烯可以以5个单层或更少层的形式存在，优选为2个单层，或更优选为单个单层。因而可以获得上述的有利的小厚度。
根据本发明的另一实施方案，在顶层上可以设置附加层，所述附加层使第二狭缝打开。附加层可以优选地为非电导性的。附加层可能是有利的，因为其增大机械强度，提供电绝缘层(如果其是非电导性的)，并且有助于分子的适当取向。
顶层和/或底层和/或附加层可以优选地具有约10nm和约1000nm之间的厚度。该厚度显著大于要处理的典型的伸长型分子(例如ss-DNA)的直径。因此，这样的分子将通过相应的层中的狭缝在面内取向，其进一步有助于分子在它们通过通孔时的明确取向。
通常，顶层可以由两个或更多个不同材料的亚层组成(几个相同材料即石墨烯的亚层，已经在上面描述)。这些亚层中的至少一个应是导电性的，以提供整个顶层的导电性。通过结合不同材料，顶层的电性质和机械性质可以更好并且各自独立地调整。
通常，对于底层的电性质没有限制，因此其例如可以包括导电体或半导体。最优选地，底层(或至少其与顶层的界面)是非导电性的。它可以特别地包括介电材料，例如二氧化硅(SiO2)和/或氮化硅(SiNx)。这些材料是合适的载体或基底，在其上可以用已知的制造步骤形成微电子或微机械结构。底层可以为均匀的层或由亚层构成。如以上提到的，在底层(如果它是导体或半导体)和顶层之间应设置电绝缘层，以阻止穿过底层的不需要的电流流过。
由第一狭缝和第二狭缝形成的通孔的尺寸和形状可以根据预期的应用选择，特别地根据将要处理的分子选择。优选地，通孔的尺寸的范围介于约0.1nm2和10nm2之间，最优选地介于约2nm2和5nm2之间。通孔的相关形状优选地为圆形、长方形或正方形。上述尺寸适合于例如ss-DNA的处理。
第一狭缝和/或第二狭缝的宽度优选地介于约0.1nm和约100nm之间。第一和/或第二狭缝的长度范围优选地介于约0.1μm和约1μm之间。具有上述尺寸的狭缝可以容易地通过已知程序制成，它们允许形成适当(小)尺寸的通孔。
根据单分子的预期的处理，可能需要附加部件。这样的部件可以特别地通过电路实现，所述电路适于控制顶层与通过通孔的分子之间的相互作用。这样的电路优选地与顶层连接。另外，通孔可以嵌入微流动电路中，所述微流动电路确保所关注的分子(例如DNA片段)传送到通孔。
在优选实施方案中，上述电路可以适于感应导电性的变化，在分子或分子的不同部分通过通孔时发生(和/或顶层中的第二狭缝)导电性的变化。因而，例如可以通过检测穿过第二狭缝的隧道电流的发生来实现对ss-DNA的测序(其应基于碱基或是基于碱基)。
为了能够平行处理多个单分子，优选地，提供多个通孔。优选地，这些通孔设置在共同的载体或基底上，其中每个通孔形成于底层中的相应第一狭缝和顶层中的相应第二狭缝之间。与每个通孔相应的底层和顶层对于每个通孔来说可以是不同的，或可以全部是相同的。最优选地，在共同的底层中设置多个第一狭缝，而在分开的顶层中实现了相应的第二狭缝。
附图说明
本发明的这些和其他方面将参考下文中描述的实施方案进行阐释和说明。
在附图中：
图1显示了根据本发明的设备的俯视示意图；
图2显示了沿图1的线II-II穿过设备的截面图；
图3-12显示了制造根据本发明的设备的连续步骤；
图13显示了图1和2的设备的改变，其中在顶层上设置了附加层；
图14显示了可选的设备，其中导电层由绝缘层封装。
附图中相同的附图标记数字或区别在于100的整数倍数的数字表示相同或相似的部件。
具体实施方式
US2010/0327847A1描述了石墨烯层/电极在纳米孔测序中的用途。在此专利中提出在石墨烯中植入纳米孔，留下纳米孔附近的区域。
然而，已知石墨烯具有很高的传导性。已经报道在室温下约10,000cm2/Vs的迁移率(K.S.Novoselov，A.K.Geim，S.V.Morozov，D.Jiang，Y.Zhang，S.V.Dubonos，I.V.Grigorieva，and A.A.Firsov，“Electric Field Effect in Atomically ThinCarbon Films”，Science，306(204)666-669页)。因此，在US2010/0327847A1的装置中的电流将不能调整或很难调整，并且所述装置在测定通过纳米孔的碱基时效率很差，因为所有的电流将通过剩余的石墨烯中的纳米孔。
鉴于此，使用如Postma提出的纳米间隙似乎更为有效(H.W.Ch.Postma，“Rapidsequencing of individual DNA molecules in graphene nanogaps”，Nano Lett.10(2010)420-425页)。如这篇论文中所述，使用纳米间隙具有额外的益处，避免了将(纳米)电极对准纳米孔的问题。
然而，对于实际目的来说，Postma在他的理论计算中所设想的装置具有两个重要的缺陷：
-为了产生能够被容易制造的装置，纳米间隙或“狭缝”必须具有跨越整个石墨烯电极的有限长度。它的尺寸约为0.1-1μm。由于待测量的单链DNA(ss-DNA)非常易弯曲，这使得DNA可以以多种形式，特别是折叠形式通过纳米间隙。这将破坏以设想的单碱基分辨率测量的可能性。
-石墨烯层没有机械支撑，并且虽然石墨烯是坚固的材料，但这样制成的装置不会很坚固。
-将产生通过充满离子的缓冲液体的分路电流，其会淹没(overwhelm)要测量的任何隧道电流。
为了解决这些所述的问题，本发明提出不使用纳米孔和纳米间隙装置，而使用一种不同的装置：交叉狭缝(石墨烯)装置。
图1和2示意性图示了示例设备100，其根据前述的理论设计。该设备100的中心部件为两个层，即：
-“底层”110包括伸长的、长方形的宽度为wb的第一狭缝111，其在x方向上延伸。
-“顶层”120，其设置在前述底层110上，所述顶层由两个不连接的部分120a和120b组成，其被宽度为wt的第二狭缝121分开，其在y方向上延伸。
第一狭缝111和第二狭缝121相对于彼此垂直取向，并且在(正方形)通孔A的区域中部分地重叠，单分子M可以通过所述通孔A。
如图中所示，设备100进一步包括接触器130a和130b，其分别地设置在顶层部分120a和120b上。通过这些接触器，顶层连接电路140。该电路140适于感应发生在顶层120与通过通孔A的单分子之间的相互作用。
所述的交叉纳米狭缝设备100相比已知的使用石墨烯纳米孔进行基于横向-电导测序的装置具有以下有利之处：
-与US2010/0327847A1中公开的纳米孔装置结构相反，(隧道)电流仅当DNA通过纳米开口时产生。此外，该装置的重要益处在于相对于零背景的测量，即当没有DNA通过装置时，产生(非常)有限的信号或不产生信号。
-该装置结构可以容易地制造并且保证了ss-DNA仅能通过的单一纳米开口。不需要制造纳米孔，只需要两条nm宽度的狭缝。
-ss-DNA不能以折叠形式通过该装置，这会妨碍单碱基的检测。
图3-12显示了制造根据本发明的设备的连续步骤，其中每幅图在左侧显示了剖面侧视图，在右侧显示了俯视图。
从图3开始，提供硅(Si)基底101作为载体，在其上沉积SiO2的(绝缘)介电“底层”110(典型厚度为约100nm)。另外，在该层顶上沉积抗蚀剂层151(典型厚度为约50nm；抗蚀剂可以例如为高分辨率、正电子束抗蚀剂，如Zeon Corp.的ZEP520)。
在图4中，在抗蚀剂层151中通过电子束光刻(EBL)或极UV光刻形成狭缝S。
在图5中，在底层110中通过经过抗蚀剂层151中的狭缝的反应离子刻蚀(RIE)制成第二狭缝111。
在图6中，抗蚀剂层151被移除，并且在图7中具有约1nm厚度的石墨烯顶层120通过添加浮动石墨烯沉积在底层110的顶上。在绝缘层122被设置在石墨烯层120顶上的情况下，隔离体/绝缘体可以是添加的浮动石墨烯的整体的一部分。
在图8中，抗蚀剂层152施加在石墨烯顶层120之上，所述抗蚀剂层例如为厚度约100nm的PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)层。此外，该抗蚀剂层152通过电子束刻蚀构造以提供四个孔H。在绝缘层122被设置在石墨烯层120顶上的情况下，为了获得后来的(Cr)Au(131和132层)和石墨烯之间的电接触，该绝缘体应通过溅射刻蚀、RIE或湿法化学的方法移除。也可以使用除PMMA例如ZEP520以外的其他抗蚀剂，特别是当他们在任何方式的提离步骤里被移除时。
根据图9，铬(Cr)层131(约5nm厚度)和金(Au)层132(约100nm厚度)已经被沉积在装置的顶部。如果金充分粘合到下面的层，则可以省略铬层。
在图10中，抗蚀剂层152被提离，仅在4个孔留有Au/Cr，其在那里直接位于石墨烯120顶上。
在图11中，使用聚焦离子束(FIB)或高剂量电子束刻蚀(或其他细线刻蚀)图案化石墨烯顶层110。虽然底层可以通过传统刻蚀图案化(得到约5nm的分辨率)，但石墨烯顶层的图案化必须用不同的技术制成，因为在石墨烯电极之间的间隙必须在1-2nm的范围内。这可以通过使用约100keV电子的电子束刻蚀完成。由于图案化，制成了石墨烯的两个不连接的部分120a和120b，其由第二狭缝分开。此外，石墨烯的框架120c留在装置的边界。
图12显示了最后步骤，其中硅层101的硅已经被从背面被移除，因而在分别在底层和顶层中的第一狭缝和第二狭缝之间形成的通孔被打开。而且，实现了Au/Cr接触器连接到电路(未示出)，通过所述电路可以实现在通孔内感应。
底层和顶层的纳米狭缝的对准是相对容易的，因为每个狭缝的长度可以被制成足够长(0.1-1μm)，这样即使使用传统的刻蚀工具获得覆盖层也是容易完成的。这是所提出的方法的中心方面，即制造纳米孔的问题被制造两条狭缝所代替，所述两条狭缝一起形成纳米开口。
作为进一步的实施方案，提出在石墨烯顶层的顶部上提供保护层，并且提供了最佳的形状例如圆锥形。这增加了石墨烯顶部上的第二狭缝的高度，并且因此减小了角度，ss-DNA将以该角度通过交叉狭缝装置中的纳米开口。
图13显示了设备100’的截面图(与图2相似)，其为上述设备100的改变形式。在该设备100’中的(唯一)新部件是非导电性的“附加层”160，其设置在顶层120上，(仅仅)留下第二狭缝121的开口。因此，附加层160包括两个分开的部分160a和160b。
附加层160将导电性顶层120和周围的样品介质电绝缘隔离，因而阻止了当电压施加到顶层上时分路电流的流动。另外，附加层160增加了第二狭缝121的厚度(在z-方向上)，有助于在分子M通过通孔A之前适当地将其取向。
图14显示了根据本发明的第二方面的设备200的透视示意图。与前面的实施方案中相同或相似的部件用增大100的附图标记来标示，并且不再次描述。设备200包括以下部件：
-导电性“顶层”220带有通孔A，单分子M可以通过通孔A。顶层可以特别地为石墨烯(单、双或多)层。
-电绝缘层，其覆盖上述的顶层220(除了通孔A内)，并且由“底层”210和“附加层”260组成。
-两个电接触器230a和230b设置在通孔A的相对侧上并且与顶层220电接触。所述接触器可以连接外部电路(未示出)。
应该注意，选择术语“顶层”、“底层”和“附加层”主要地为了显示与本发明的前述实施方案相一致。实际上，“底层”和“附加层”可以由均一绝缘层构成。
通孔A可以被认为是通过底层210中的“第一狭缝”和顶层220中的“第二狭缝”(和附加层260中的第三狭缝)之间的重叠形成。在示例中，这些狭缝在形状和尺寸上相同，通孔A是近似圆形的。但是，它还可以具有前述实施方案中的形状，特别地为将导电层220分成两个不连接的部分的形状。
设备200具有这样的益处，当电压施加到接触器230a和230b之间时，除了通孔A之内，电流不能流过样品介质。当计划进行通孔A内的测量时，这减少了不希望的背景电流的作用。
应该注意，双链DNA的宽度为2.3nm，因此ss-DNA的宽度为约1.1nm，这样产生具有2×5nm2的纳米开口，其足够小，以通过一个且最多两个ss-DNA链。如果是后面一种情况，它是容易解决的，因为可以预知，装置可以以(大规模的)平行的方式操作。因而，通过忽略来自总的装置的这些单元/像素的数据日期可以解决一些装置被同时注入多个DNA链的不希望的情况(unfortunate chance)。
本发明的纳米孔通孔优选地适于测量导电性。测量电导率变化理解为其可以为直流电流-电压检测、交流电流-电压检测、或通过将(小的)交流电压叠加在直流电压上的方式(也称为导纳测量(admittance measurement))进行的交流电流-电压测量、或通常的响应于任何依赖时间施加的电压的电流测量。优选地，在超过了在缓冲介质中的任何离子力矩的典型比例的测量频率下进行交流检测，从而不会被缓冲介质中的离子调整所影响。
此外，应该注意，所描述的技术当然可以用于处理除ss-DNA之外的其他分子，例如双链DNA(ds-DNA)、一般核酸或蛋白质。在ds-DNA中，碱基对的数目可以例如被计数(进行或不进行精确地对它们的测序)。可选的，可以测定DNA的后生变化(epigenetic changes)。本发明的方法还可以被用于设计“电子鼻”用来检测痕量元素、分子或分子片段，特别是元素、分子或分子片段，其可以引起导电(例如石墨烯)层的狭缝中的隧道电流。在这后面的应用中，可以在气态或液体介质中检测元素和分子。
虽然在附图和前述的说明中详细说明和描述了本发明，但这些说明和描述被认为是指示性的或示例性的和非限定性的；本发明不局限于所公开的实施方案。通过研究附图、公开内容，和随附的权利要求书，本领域技术人员能够理解和实现所公开的实施方案的其他变型。在权利要求中，用语“包括(含)”不排除其他元件和步骤，并且不定冠词“a”或“an”不排除多个的情况。在相互不同的从属权利要求中提到一些测量，并不表示不能有利地使用这些测量的组合。权利要求中的任何附图标记不能解释为对范围的限定。
Claims (34)
1.用于处理蛋白质或核酸单分子(M)的设备(100,200)，其包括：
带有第一伸长的狭缝(111)的底层(110,210)；
设置在底层(110,210)上的导电性顶层(120,220)，并且其具有设置在第一伸长的狭缝(111)上方的第二伸长的狭缝(121)，以提供蛋白质或核酸单分子(M)能够通过的通孔(A)，其中，设置底层中的第一伸长的狭缝(111)和顶层中的第二伸长的狭缝(121)，使一个在另一个上方，以共同产生通孔，并且第一伸长的狭缝(111)和第二伸长的狭缝(121)不完全重叠，使得所述第一伸长的狭缝(111)相对于第二伸长的狭缝(121)倾斜取向。
2.根据权利要求1的用于处理蛋白质或核酸单分子(M)的设备(100,200)，其包括：
导电性顶层(120,220)，其提供蛋白质或核酸单分子(M)能够通过的通孔(A)，并且在导电性顶层(120,220)的表面的至少一部分上具有电绝缘层(122,160,210,260)。
3.制造根据权利要求1的设备(100)的方法，其包括以下步骤：
a)提供具有第一伸长的狭缝(111)的底层(110)；
b)在所述底层(110)上沉积导电性顶层(120)；
c)在所述第一伸长的狭缝上方的所述顶层(120)中制造第二伸长的狭缝(121)，以产生通孔(A)，其中所述第一伸长的狭缝(111)相对于第二伸长的狭缝(121)倾斜取向。
4.处理蛋白质或核酸单分子(M)的方法，其包括以下步骤：
a)使蛋白质或核酸单分子(M)依序通过导电性顶层(120,220)中的第二伸长的狭缝(121)和邻接的底层(110,210)中的第一伸长的狭缝(111)，其中，设置底层中的第一伸长的狭缝(111)和顶层中的第二伸长的狭缝(121)，使一个在另一个上方，以共同产生通孔，并且第一伸长的狭缝(111)和第二伸长的狭缝(121)不完全重叠，使得所述第一伸长的狭缝(111)相对于第二伸长的狭缝(121)倾斜取向；
b)当蛋白质或核酸单分子(M)通过所述通孔(A)时，执行或感应所述蛋白质或核酸单分子与顶层(120,220)和/或底层(110,210)之间的相互作用。
5.根据权利要求1的设备(100)，其特征在于第二伸长的狭缝(121)将顶层(120)分成两个不连接的部分(120a,120b)。
6.根据权利要求1或2的设备(100,200)，其特征在于顶层(120,220)包含石墨烯。
7.根据权利要求6的设备(100,200)，其中，所述石墨烯在少于5个单层中。
8.根据权利要求6所述的设备(100,200)，其中，所述石墨烯在一个单层中。
9.根据权利要求1或2的设备(100,200)，其特征在于在顶层(120,220)上除了通孔(A)的部分上设置附加层(160,260)。
10.根据权利要求9所述的设备(100,200)，其中，所述附加层(160,260)为非导电性附加层(160,260)。
11.根据权利要求1或2的设备(100,200)，其特征在于顶层(120,220)和/或底层(110,210)和/或附加层(160,260)的厚度在10nm和1000nm之间。
12.根据权利要求1的设备(100,200)，其特征在于底层(110,210)包含介电材料。
13.根据权利要求12所述的设备(100,200)，其中，所述介电材料为二氧化硅和/或氮化硅。
14.根据权利要求1或2的设备(100,200)，其特征在于通孔(A)的尺寸在0.1nm2和10nm2之间。
15.根据权利要求14所述的设备(100,200)，其中，所述通孔(A)的尺寸在2nm2和5nm2之间。
16.根据权利要求1的设备(100)，其特征在于第一伸长的狭缝(111)和/或第二伸长的狭缝(121)的宽度(wt,wb)在0.1nm和100nm之间。
17.根据权利要求1或2的设备(100,200)，其特征在于顶层(120,220)连接到电路(140)，通过电路(140)能够控制与通过通孔(A)的蛋白质或核酸单分子(M)的相互作用。
18.根据权利要求17的设备(100,200)，其特征在于电路(140)适于感应当蛋白质或核酸单分子(M)或其不同部分通过通孔(A)时发生的电导率变化。
19.根据权利要求1或2的设备(100,200)，其特征在于提供了多个通孔(A)。
20.根据权利要求3或4的方法，其特征在于第二伸长的狭缝(121)将顶层(120)分成两个不连接的部分(120a,120b)。
21.根据权利要求3或4的方法，其特征在于顶层(120,220)包含石墨烯。
22.根据权利要求21的方法，其中，所述石墨烯在少于5个单层中。
23.根据权利要求21的方法，其中，所述石墨烯在一个单层中。
24.根据权利要求3或4的方法，其特征在于在顶层(120,220)上除了通孔(A)的部分上设置附加层(160,260)。
25.根据权利要求24的方法，其中，所述附加层(160,260)为非导电性附加层(160,260)。
26.根据权利要求3或4的方法，其特征在于顶层(120,220)和/或底层(110,210)和/或附加层(160,260)的厚度在10nm和1000nm之间。
27.根据权利要求3或4的方法，其特征在于底层(110,210)包含介电材料。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述介电材料为二氧化硅和/或氮化硅。
29.根据权利要求3或4的方法，其特征在于通孔(A)的尺寸在0.1nm2和10nm2之间。
30.根据权利要求29的方法，其中，所述通孔(A)的尺寸在2nm2和5nm2之间。
31.根据权利要求3或4的方法，其特征在于第一伸长的狭缝(111)和/或第二伸长的狭缝(121)的宽度(wt,wb)在0.1nm和100nm之间。
32.根据权利要求3或4的方法，其特征在于顶层(120,220)连接到电路(140)，通过电路(140)能够控制与通过通孔(A)的蛋白质或核酸单分子(M)的相互作用。
33.根据权利要求32的方法，其特征在于电路(140)适于感应当蛋白质或核酸单分子(M)或其不同部分通过通孔(A)时发生的电导率变化。
34.根据权利要求3或4的方法，其特征在于提供了多个通孔(A)。
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