CN103819610B - 一种pH敏感型无机高聚物杂化水凝胶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是制备一种pH敏感型无机/高聚物杂化水凝胶。首先将八-氨丙基笼型齐聚倍半硅氧烷(POSS-NH₂)与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)反应，引入功能化双键，再与甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)进行共聚合，共聚与交联反应同时发生，一步法合成了无机/聚合物杂化水凝胶。在制得的杂化水凝胶中，其中无机纳米粒子POSS在体系中分布均匀，由于其纳米效应，使得杂化水凝胶比起均聚的DMAEMA水凝胶力学强度增加，具有酸敏感性。本发明所制备的水凝胶用做药物载体，具有载药率高、突释效应弱、能够通过聚合物的pH敏感性进行控制释放。

Description

一种pH敏感型无机高聚物杂化水凝胶的制备方法

技术领域

本研究涉及无机/聚合物杂化凝胶的制备，属于功能高分子材料领域。

背景技术

甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(DMAEMA)是一种用途广泛的中间体，其单体及聚合物无毒，该单体分子中含有双键和叔氨基，可以进行均聚和共聚反应，是用于生产阳离子或两性离子型水溶性高分子的主要原料之一。同时PDMAEMA能很好地亲合DNA，在不同细胞中起媒介传递作用，具有生物相容性和抗凝血功能，因此它在生物医学材料上有较好的应用前景。将其与含POSS的纳米微粒进行共聚，得到杂化水凝胶，将获得一些新的优异性能。

硅倍半氧烷是指分子结构为RSiO_1.5(nSi∶n0＝2∶3)的有机硅化合物^[11]，分子中的R基可以是氢原子、烷基、亚烃基、芳基、亚芳基或这些基团的取代基，主要结构有无规、梯形、笼形、半笼形等，它们的典型结构如图所示.其中笼形低聚倍半硅氧烷(RSiO_1.5)_n(n≥4简写为POSS)近年来作为改性剂或共聚单体用于高分子材料的改性、制备纳米复合材料引起了人们的兴趣，笼型低聚倍半硅氧烷具备一些特殊的效应，如纳米效应、表面与界面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应，它的存在能使得聚合物多种性能有所改善，另外POSS上可以功能化，使其带有一些特殊的反应性基团，POSS本身作为生物材料也具有很好的生物相容性特点.本研究用含POSS的疏水纳米杂化材料来改性DMAEMA，通过在水凝胶中引入POSS纳米分子，提高其疏水性和力学性能，改善水凝胶的使用效果，并将该水凝胶用作药物载体，期望改善其载药性能，提高凝胶的载药率，增加缓释及pH控释性能。

发明内容

1.用笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH₂)与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)进行开环加成反应，制备得到一种含POSS的衍生物POSS-GMA。该产物具有功能性的双键，可以进行烯烃类的聚合反应。

2.将POSS-GMA与甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)共聚，用自由基聚合的方法，在无水乙醇溶剂中、以及70℃水浴锅中反应4h，合成得纳米杂化水凝胶。

本发明的优点：

1.笼形多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)是一类真正分子水平上的有机/无机杂化纳米材料，POSS作为生物材料具有热稳定性好、生物相容性好和无毒且不被人体吸收等许多优点。由于POSS具备的一些特殊的性质如纳米粒子效应、界面表面性质等，它的存在使聚合物的多种性能有所改善。

2.合成双键功能化的POSS-GMA，本发明所用反应条件温和，产率高，双键功能基团不受影响，有利于下一步的聚合反应。

3.由于纳米分子POSS-GMA中含有多个双键，因此POSS-GMA具有改性和交联的双重功能，它与DMAEMA的共聚以及交联反应同时发生，不需另外添加交联剂，杂化水凝胶的合成通过一步法就可以完成，大大简化合成路线，产物纯化容易，节约成本，提高效率。

4.杂化水凝胶综合性能得到提高，药物负载率增加，缓释作用增强。

5.载体具有pH控制释放的特点。

附图说明

图1含POSS纳米分子的无机/聚合物杂化物的制备反应式

图2POSS-NH₂及POSS-GMA红外谱图。

图3杂化水凝胶在不同pH值下的溶胀度曲线

图4水凝胶扫描电镜图

图5杂化水凝胶的热重分析图

图6杂化载药水凝胶药物释放效果图

具体实施方式

实施例1含双键的笼型聚倍半硅氧烷(POSS-NH₂)的制备：

室温下将45g去离子水、20ml正丙醇、5ml乙腈、1ml四乙基氢氧化铵加入250ml三口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加110gKH-550(γ-氨丙基三乙氧基硅烷)，10分钟滴加完毕。将温度升至50℃。反应24小时后降至室温。用THF将产物晶析出来得白色固体粉末，再用THF清洗3次抽滤。最后放到100℃的真空箱24小时烘干。

实施例2无机/有机杂化物的制备：

先将25mL甲醇和40mL去离子水加入100mL烧瓶中，再将3.84gPOSS-NH₂以及11.39g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)倒入烧瓶，剧烈搅拌5min，混合均匀。将烧瓶置于水浴锅中加热至50℃反应6h。70℃减压蒸馏直到无馏分蒸出。得到的淡黄色的透明粘稠液体，清洗后，在100℃的真空箱24小时烘干得到最后产物POSS-GMA。

实施例3杂化水凝胶干凝胶样品制备：

POSS-GMA与DMAEMA按照质量比分别为10∶1，15∶1，20∶1溶于无水乙醇，进行共聚合成杂化凝胶，加入反应物总质量的1％的引发剂AIBN，将共混溶液放在70℃水浴锅中反应4h，反应制得杂化水凝胶，并将所得到的凝胶分别记为杂化水凝胶1、杂化水凝胶2、杂化水凝胶3。将所得凝胶在蒸馏水中浸泡72h(每24h换一次水)后，取出置于真空干燥烘箱中充分干燥切块待用，完成性能测试后的凝胶置于真空干燥箱中干燥至恒重。

实施例4杂化水凝胶在不同pH值下溶胀度的测定：

取干燥后的水凝胶样品适量，分别置于pH＝2、pH＝5的磷酸盐的缓冲溶液、生理盐水(pH＝7)、pH＝8、pH＝10的磷酸盐缓冲溶液中，每隔一定时间后小心取出，用滤纸吸干表面的水分，称量。用下式计算凝胶的溶胀率(Sr)如下：

$\mathrm{Sr}=\frac{W_2-W_1}{W_1}$

式中：W₂为一定条件下水凝胶达到平衡时的质量(g)；W₁为未溶胀前干燥凝胶的质量(g)，结果见图3。

实施例5杂化水凝胶载药水凝胶的制备：

取一定量的布洛芬用95％的乙醇配置成溶液，将完全干燥凝胶置于溶液中溶胀，72h后达到基本达到溶胀平衡，用乙醇冲洗凝胶表面，待凝胶表面乙醇挥发后，将凝胶置于pH＝8的缓冲溶液中进行药物释放。

实施例6水凝胶扫描电镜(SEM)分析：

将干燥的杂化水凝胶切成尺寸为长10mm，宽5mm，厚1mm的长方形薄片，进行冷冻干燥，将冷冻干燥的样品处理后，在扫描电子显微镜下观察其微观孔状结构，结果见图4。

实施例7水凝胶热重(TGA)分析：

将干燥后的杂化水凝胶进行热重分析，结果见图5。

实施例8药物释放实验：

a.缓冲溶液的配制

取磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水使溶解成1000ml，即得。

b.布洛芬最大特征吸收峰的确定

取布洛芬约25mg置100mL容量瓶中，加缓冲溶液溶解并稀释至刻度，制成为0.25mg/mL的溶液、滤液在紫外分光度计下235nm-300nm扫描，在265nm与273nm波长处有最大吸收，在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有肩峰，本实验在265nm波长处测定吸收度.

c.药物释放

称取128mg载药凝胶样品分别置于200MLpH＝8磷酸盐缓冲液中，间隔一段时间取样液5mL，并补充相同体积的新鲜介质。用紫外分光光度计在265nm处测定吸光度，按标准曲线回归方程计算释放液中布洛芬含量。按时间间隔和累积释放率得到布洛芬的释放曲线。其累积释放率按下式计算：

式中：Ci为释放介质中布洛芬的质量浓度(mg/mL)，V为每次取样的体积，针对本体系为5mL，m为总的载药量(mg)。

Claims (3)

1.一种双键功能化的笼型倍半硅氧烷纳米分子，其特征是具有刚性笼型结构的倍半硅氧烷位于分子中心，其八个顶点均连接有甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，这种纳米分子是通过八-氨丙基笼型齐聚倍半硅氧烷(POSS-NH₂)与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)开环加成反应得到，先将25mL甲醇和40mL去离子水加入100mL烧瓶中，再将3.84gPOSS-NH₂以及11.39g甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)倒入烧瓶，剧烈搅拌5min，混合均匀，将烧瓶置于水浴锅中加热至50℃反应6h，70℃减压蒸馏直到无馏分蒸出，得到的淡黄色的透明粘稠液体，清洗后在100℃的真空箱24小时烘干得到最后产物，即双键功能化的笼型倍半硅氧烷纳米分子，简称POSS-GMA，结构式为

2.一种无机/聚合物杂化物的制备方法，其特征是用权利要求1中的POSS-GMA纳米分子产物与甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)进行共聚合反应得到，按照POSS-GMA与DMAEMA质量比分别为10∶1，15∶1，20∶1溶于无水乙醇，加入反应物总质量的1％的引发剂AIBN，将共混溶液放在70℃水浴锅中反应4h，反应制得杂化水凝胶，结构式为将杂化水凝胶进行冷冻干燥得到冻干态的白色产品。

3.一种权利要求2中所述的杂化水凝胶的应用，其特征是取布洛芬用95％的乙醇配置成饱和溶液，将冻干态的杂化水凝胶置于溶液中溶胀，72h后达到溶胀平衡，用乙醇冲洗杂化水凝胶表面，待杂化水凝胶表面乙醇挥发后，将杂化水凝胶置于pH＝8的缓冲溶液中进行药物释放。