CN106380542A - 一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，包括：一、将苯乙烯单体和含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含苯环的磷酰胆碱聚合物；二、将氯化锌、氯甲醚和含苯环的磷酰胆碱聚合物混合进行氯甲基化反应，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；步骤三、在碱性条件下，采用叠氮化钠对氯甲基化的磷酰胆碱聚合物进行亲核取代反应，得到可光固化磷酰胆碱聚合物。本发明的制备方法简单、条件温和，为获得可光固化磷酰胆碱聚合物提供了一种新的途径，对改性生物材料生物相容性具有重要的学术意义，制备的可光固化磷酰胆碱聚合物将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法
技术领域
本发明属于材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法。
背景技术
材料用于生物体内时易非特异性吸附蛋白，激活补体分子及免疫系统，从而引起凝血、免疫及炎症反应，以致其性能显著降低，甚至失效。这是由于材料生物相容性较差的缘故，因而，生物相容性研究已成为生物材料研究领域中的首要问题。材料表面是材料与生物体接触的媒介，表面的电荷、亲/疏水性、化学组成、形貌等是影响材料与生物体之间界面相互作用的重要因素，是决定材料生物相容性是否优异的主要因素。因此，提高材料表面的生物相容性是解决这一科学问题的关键。将良好生物相容性的物质引入到材料表面改性是改善材料与生物体之间的相互作用，提高材料生物相容性简便而有效的途径。材料表面的生物相容性改性是生物材料研究领域中一个永恒的主题，具有重要的学术意义和巨大的应用前景。
近年来，将具有良好血液相容性的内皮细胞、白蛋白、肝素和聚乙二醇引入到材料表面，可以明显改善其生物相容性，特别是显著提高其血液相容性。但是，这些方法依然存在一些问题。例如：内皮细胞与材料表面的相互作用较差，抗血液冲击能力不佳、易脱落。白蛋白与体内活性组分在材料表面竞争吸附，导致吸附在材料表面的白蛋白含量降低，甚至变性。肝素易水解，致使其活性明显下降，以致诱导出血、血小板减少症等并发症。在猛烈呼吸过程中，聚乙二醇因超氧阴离子和过氧化氢而被氧化，其表面也有不同程度生物污染。
磷酰胆碱(phosphorylcholine，PC)是组成细胞膜基本单元卵磷脂的亲水端基，是细胞外层膜中的外层官能团，同时带有正、负异种电荷，具有较强的结合水的能力和亲水性能，这种结构和组成的表面与生理环境相互作用不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活、导致凝血等不良反应，具有良好生物相容性。近几年来的研究表明，采用磷酰胆碱基团及其聚合物在材料表面构建具有仿细胞外层膜结构，可以显著改善材料的血液相容性。
物理涂覆包括浸涂、旋涂和滴涂等方式，因其具有工艺简单、操作方便和条件温和的优点，是构建仿细胞外层膜结构获得优异生物相容性表面的理想手段。然而，磷酰胆碱基团的亲水性较强，物理涂覆在材料表面的磷酰胆碱聚合物涂层在复杂的生理环境中容易发生溶解、降解，甚至脱落。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法。该方法简单、条件温和，为获得可光固化磷酰胆碱聚合物提供了一种新的途径，对改性生物材料生物相容性具有重要的学术意义。采用该方法制备的可光固化磷酰胆碱聚合物将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、在氮气保护下，将苯乙烯单体和含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将氯化锌、氯甲醚和步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物混合进行氯甲基化反应，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；
步骤三、在碱性条件下，采用叠氮化钠对步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物进行亲核取代反应，得到可光固化磷酰胆碱聚合物。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱或丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体的摩尔量为苯乙烯单体和含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体总摩尔量的30％～70％。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述引发剂为偶氮二异丁腈，所述自由基聚合反应的温度为60℃～80℃，时间为12h～24h。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述氯甲基化反应的反应温度为30℃～50℃，反应时间为10h～20h。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述反应溶剂为氯仿和甲醇按照6:(2～6)的体积比混合的混合溶剂。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述氯化锌和含苯环的磷酰胆碱聚合物的质量比为(1～2):1，氯甲醚的体积为含苯环的磷酰胆碱聚合物的质量的20～30倍，其中体积的单位为mL，质量的单位为g。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤三中所述亲核取代反应的反应温度为50℃～80℃，反应时间为10h～20h。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤三中所述亲核取代反应的反应溶剂为氯仿和甲醇按照6:(2～6)的体积比混合的混合溶剂。
上述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤三中所述叠氮化钠和含苯环的磷酰胆碱聚合物的质量比为(1～2):1。
本发明的氯甲基化反应和亲核取代反应的合成路线图如图1所示，图中W为H或CH3。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明将苯乙烯单体和含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体通过简单的溶液自由基聚合反应，合成含有苯环的磷酰胆碱聚合物，并将其与氯化锌和氯甲醚在一定温度下进行氯甲基化反应，之后，用叠氮化钠进行亲核取代反应，即可制备可光固化磷酰胆碱聚合物。
2、本发明的制备方法简单、条件温和，为获得可光固化磷酰胆碱聚合物提供了一种新的途径，对改性生物材料生物相容性具有重要的学术意义。
3、采用本发明方法制备的可光固化磷酰胆碱聚合物将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
附图说明
图1为本发明的氯甲基化反应和亲核取代反应的合成路线图。
图2为本发明实施例1制备的可光固化磷酰胆碱聚合物的核磁谱图。
图3为本发明实施例2制备的可光固化磷酰胆碱聚合物的红外谱图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和10mmol苯乙烯用甲醇溶解混合均匀得到单体的混合溶液，在N2保护，70℃搅拌条件下将单体的混合溶液预热30min，然后加入0.1mmol偶氮二异丁腈，70℃搅拌条件下反应20h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，将透析后的样品在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将0.2g步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g氯化锌和5mL氯甲醚，在40℃下反应15h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成；
步骤三、将0.2g步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g叠氮化钠，在60℃下反应20h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到可光固化磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成。
如图2所示，用400MHz核磁共振仪以D2O为溶剂测试本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物的氢核磁。在5～6.6ppm处未见出峰，表明所得共聚物中没有残余单体，在4.8ppm处出峰，是溶剂水的残留峰。在3.2ppm、0.9～2.2ppm和6.8～7.8ppm处的出峰分别为可光固化磷酰胆碱聚合物中-N+(CH3)3、主链上亚甲基与侧链甲基和苯环。这些结果表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
如图3所示，本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物在1638cm-1和2450cm-1分别是羰基和叠氮基团特征吸收峰，1428cm-1和1185cm-1分别是磷酰胆碱基团上的特征吸收峰。红外的数据结果进一步表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
实施例2
本实施例的可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将6mmol丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和14mmol苯乙烯用甲醇溶解混合均匀得到单体的混合溶液，在N2保护，75℃搅拌条件下将单体的混合溶液预热30min，然后加入0.1mmol偶氮二异丁腈反应，75℃搅拌条件下20h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，将透析后的样品在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将0.2g步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g氯化锌和5mL氯甲醚，在40℃下反应20h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成；
步骤三、将0.2g步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g叠氮化钠，在60℃下反应15h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到可光固化磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成。
对本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物进行核磁共振和红外光谱检测，结果均表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
实施例3
本实施例的可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将8mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和12mmol苯乙烯用甲醇溶解混合均匀得到单体的混合溶液，在N2保护，80℃搅拌条件下将单体的混合溶液预热30min，然后加入0.1mmol偶氮二异丁腈，80℃搅拌条件下反应12h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，将透析后的样品在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将0.2g步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g氯化锌和5mL氯甲醚，在30℃下反应10h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成；
步骤三、将0.2g步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g叠氮化钠，在80℃下反应10h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到可光固化磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成。
对本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物进行核磁共振和红外光谱检测，结果均表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
实施例4
本实施例的可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将9mmol丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和11mmol苯乙烯用甲醇溶解混合均匀得到单体的混合溶液，在N2保护，65℃搅拌条件下将单体的混合溶液预热30min，然后加入0.1mmol偶氮二异丁腈，65℃搅拌条件下反应20h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，将透析后的样品在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将0.2g步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.4g氯化锌和6mL氯甲醚，在50℃下反应18h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:2的体积比混合而成；
步骤三、将0.2g步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.3g叠氮化钠，在65℃下反应19h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到可光固化磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:2的体积比混合而成。
对本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物进行核磁共振和红外光谱检测，结果均表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
实施例5
本实施例的可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将7mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和13mmol苯乙烯用甲醇溶解混合均匀得到单体的混合溶液，在N2保护，75℃搅拌条件下将单体的混合溶液预热30min，然后加入0.1mmol偶氮二异丁腈，75℃搅拌条件下反应20h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，将透析后的样品在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将0.2g步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.3g氯化锌和4mL氯甲醚，在45℃下反应12h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:6的体积比混合而成；
步骤三、将0.2g步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.4g叠氮化钠，在75℃下反应15h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到可光固化磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:6的体积比混合而成。
对本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物进行核磁共振和红外光谱检测，结果均表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
实施例6
本实施例的可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将14mmol丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和6mmol苯乙烯用甲醇溶解混合均匀得到单体的混合溶液，在N2保护，60℃搅拌条件下将单体的混合溶液预热30min，然后加入0.1mmol偶氮二异丁腈，60℃搅拌条件下反应24h，反应结束后浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，将透析后的样品在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将0.2g步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g氯化锌和5mL氯甲醚，在35℃下反应20h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成；
步骤三、将0.2g步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL混合溶剂溶解，然后向溶解后的溶液中加入0.2g叠氮化钠，在50℃下反应20h后过滤，再将滤饼在70℃下真空干燥24h，得到可光固化磷酰胆碱聚合物；所述混合溶剂由氯仿和甲醇按照6:4的体积比混合而成。
对本实施例制备的可光固化磷酰胆碱聚合物进行核磁共振和红外光谱检测，结果均表明本实施例成功的制备了可光固化磷酰胆碱聚合物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (10)

1.一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、在氮气保护下，将苯乙烯单体和含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将氯化锌、氯甲醚和步骤一中所述含苯环的磷酰胆碱聚合物混合进行氯甲基化反应，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；
步骤三、在碱性条件下，采用叠氮化钠对步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物进行亲核取代反应，得到可光固化磷酰胆碱聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱或丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
3.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体的摩尔量为苯乙烯单体和含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体总摩尔量的30％～70％。
4.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述引发剂为偶氮二异丁腈，所述自由基聚合反应的温度为60℃～80℃，时间为12h～24h。
5.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述氯甲基化反应的反应温度为30℃～50℃，反应时间为10h～20h。
6.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述反应溶剂为氯仿和甲醇按照6:(2～6)的体积比混合的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤二中所述氯化锌和含苯环的磷酰胆碱聚合物的质量比为(1～2):1，氯甲醚的体积为含苯环的磷酰胆碱聚合物的质量的20～30倍，其中体积的单位为mL，质量的单位为g。
8.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤三中所述亲核取代反应的反应温度为50℃～80℃，反应时间为10h～20h。
9.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤三中所述亲核取代反应的反应溶剂为氯仿和甲醇按照6:(2～6)的体积比混合的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的一种可光固化磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，步骤三中所述叠氮化钠和含苯环的磷酰胆碱聚合物的质量比为(1～2):1。
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