CN107652392B - 一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，制备方法为将含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、苯乙烯通过简单的溶液自由基聚合，合成含有苯环的磷酰胆碱聚合物，并将其与氯化锌和氯甲醚在一定温度下进行氯甲基化反应，之后，在一定条件下用硫氢化钠进行亲核取代反应，即可制备含有巯基磷酰胆碱聚合物。这种制备方法简单、条件温和，为获得含有巯基磷酰胆碱聚合物提供了一种新的途径。这种仿细胞外层膜结构的含有巯基磷酰胆碱聚合物将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法
技术领域
本发明属于材料表面科学和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法及提高材料生物相容性的方法。
背景技术
材料用于生物体内时易非特异性吸附蛋白，激活补体分子及免疫系统，从而引起凝血、免疫及炎症反应，以致其性能显著降低，甚至失效。这是由于材料生物相容性较差的缘故，因而，生物相容性研究已成为生物材料研究领域中的首要问题。材料表面是材料与生物体接触的媒介，表面的电荷、亲/疏水性、化学组成、形貌等是影响材料与生物体之间界面相互作用的重要因素，是决定材料生物相容性是否优异的主要因素。因此，提高材料表面的生物相容性是解决这一科学问题的关键。将良好生物相容性的物质引入到材料表面改性是改善材料与生物体之间的相互作用，提高材料生物相容性简便而有效的途径。材料表面的生物相容性改性是生物材料研究领域中一个永恒的主题，具有重要的学术意义和巨大的应用前景。
近年来，将具有良好血液相容性的内皮细胞、白蛋白、肝素和聚乙二醇引入到材料表面，可以明显改善其生物相容性，特别是显著提高其血液相容性。但是，这些方法依然存在一些问题。例如：内皮细胞与材料表面的相互作用较差，抗血液冲击能力不佳、易脱落。白蛋白与体内活性组分在材料表面竞争吸附，导致吸附在材料表面的白蛋白含量降低，甚至变性。肝素易水解，致使其活性明显下降，以致诱导出血、血小板减少症等并发症。在猛烈呼吸过程中，聚乙二醇因超氧阴离子和过氧化氢而被氧化，其表面也有不同程度生物污染。
磷酰胆碱(phosphorylcholine，PC)是组成细胞膜基本单元卵磷脂的亲水端基，是细胞外层膜中的外层官能团，同时带有正、负异种电荷，具有较强的结合水的能力和亲水性能，这种结构和组成的表面与生理环境相互作用不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活、导致凝血等不良反应，具有良好生物相容性。近几年来的研究表明，采用磷酰胆碱基团及其聚合物在材料表面构建具有仿细胞外层膜结构，可以显著改善材料的血液相容性。
物理涂覆包括浸涂、旋涂和滴涂等方式，因其具有工艺简单、操作方便和条件温和的优点，是构建仿细胞外层膜结构获得优异生物相容性表面的理想手段。然而，磷酰胆碱基团的亲水性较强，物理涂覆在材料表面的磷酰胆碱聚合物涂层在复杂的生理环境中容易发生溶解、降解，甚至脱落。因而，需要将含有巯基基团引入到磷酰胆碱聚合物中，经过化学反应将该聚合物涂层交联或共价键合在材料表面。巯基与环氧、烯等基团具有高度的反应活性，含有巯基磷酰胆碱聚合物的合成对研究开发使用简单、适用面广的表面改性方法具有重要的学术意义和巨大的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有磷酰胆碱聚合物物理涂覆在材料表面的磷酰胆碱聚合物涂层在复杂的生理环境中容易发生溶解、降解，甚至脱落等问题，提供一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法。这种制备方法简单、条件温和，为获得含有巯基磷酰胆碱聚合物提供了一种新的途径，有望改性生物材料生物相容性。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、在保护气氛下，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和苯乙烯单体，在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯化锌和氯甲醚混合，搅拌均匀进行氯甲基化反应，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；
步骤三、将氯甲基化的磷酰胆碱聚合物，在碱性条件下用硫氢化钠进行亲核取代反应，即可制备含有巯基磷酰胆碱聚合物。
作为本发明的进一步改进，自由基聚合反应具体为：
取摩尔比为(60:40)～(30:70)的含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和苯乙烯单体混合，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂溶解均匀得到单体的混合溶液，60～80℃搅拌条件下，加入引发剂，聚合反应结束后，浓缩反应液，用透析袋透析，再冷冻干燥。含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。引发剂为偶氮二异丁腈。甲醇和四氢呋喃的体积比为4:1。透析袋为截留分子量为6000～8000D的透析袋。
作为本发明的进一步改进，氯甲基反应具体为：
将含有苯环的磷酰胆碱聚合物用氯仿和甲醇混合溶剂溶解，然后依次加入氯化锌、氯甲醚混合均匀，在30～50℃下反应至结束，最后过滤、干燥；含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯化锌质量比为1:1，含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯甲醚的固液比为1：25g/mL。混合溶剂中，氯仿和甲醇的体积比为1:1。
作为本发明的进一步改进，巯基亲核取代反应具体为：
将氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用氯仿和甲醇混合溶剂溶解，然后加入巯基化钠混合均匀，在20～30℃下反应至结束，最后过滤、再干燥；氯甲基化的磷酰胆碱聚合物与巯基化钠的质量比为1:1。混合溶剂中，氯仿和甲醇的体积比为1:1。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明将含有磷酰胆碱亲水性基团的乙烯基单体、苯乙烯通过简单的溶液自由基聚合，合成含有苯环的磷酰胆碱聚合物，并将其与氯化锌和氯甲醚在一定温度下进行氯甲基化反应，之后，用硫氢化钠进行亲核取代反应，即可制备含有巯基磷酰胆碱聚合物。这种制备方法简单、条件温和，为获得含有巯基磷酰胆碱聚合物提供了一种新的途径，有望改性生物材料生物相容性。这种仿细胞外层膜结构的含有巯基磷酰胆碱聚合物将在体内植入材料，组织工程，药物缓释及生物传感器等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为含有巯基磷酰胆碱聚合物的合成路线，其中，n＝p+q；
图2为本发明含有巯基磷酰胆碱聚合物的核磁谱图；
图3为本发明含有巯基磷酰胆碱聚合物的红外谱图。
具体实施方式
本发明一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱，如图1所示，具体步骤如下：
步骤一、在氮气保护下，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和苯乙烯单体在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；自由基聚合反应：聚合温度为70℃，所用溶剂为甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)，聚合时间为12～24h，含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体与苯乙烯单体摩尔比约为60:40～30:70。
步骤二、将步骤一中所述含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯化锌和氯甲醚混合，搅拌均匀在一定温度下进行氯甲基化反应；氯甲基反应，将0.2g含苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在30～50℃下反应10～20h，最后过滤、再在60～80℃下真空干燥24h。
步骤三、将步骤二中所述氯甲基化的磷酰胆碱聚合物，在碱性条件下用硫氢化钠进行亲核取代反应，即可制备含有巯基磷酰胆碱聚合物。巯基亲核取代反应，将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在20～30℃下反应10～20h，最后过滤、再在60～80℃下真空干燥24h。
下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
实施例1
称取10mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和10mmol苯乙烯，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)溶解混合均匀得到单体的混合溶液。在N2保护，70℃搅拌条件下，将0.1mmol偶氮二异丁腈，向三颈瓶中加入单体的混合溶液，预热30min后，加入引发剂溶液继续反应20h，反应结束后，浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，再在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物。
称取0.2g本实施例制备的含有苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在40℃下反应15h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。再将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在25℃下反应15h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。
如图2所示，本实施例含有巯基磷酰胆碱聚合物的核磁谱图。用400MHz核磁共振仪以D2O为溶剂测试聚合物的氢核磁。在5～6.6ppm处未见出峰，表明所得共聚物中没有残余单体，在4.8ppm处出峰，是溶剂水的残留峰。在3.2、0.9～2.2和6.8～7.8ppm处的出峰分别为含有巯基磷酰胆碱聚合物中-N+(CH3)3、主链上亚甲基与侧链甲基和苯环。这些结果表明该方法可以制备含有巯基磷酰胆碱聚合物。
如图3所示，本实施例含有巯基磷酰胆碱聚合物的红外谱图。含有巯基磷酰胆碱聚合物在1638cm-1和2560cm-1处分别是羰基和巯基基团特征吸收峰，1428cm-1和1185cm-1处分别是磷酰胆碱基团上的特征吸收峰。巯基的峰2560cm-1本应该是尖锐，但是由于磷酰胆碱类聚合物容易吸水，致使此次的峰比较宽。红外的数据结果进一步表明该方法可以制备含有巯基磷酰胆碱聚合物。
实施例2
称取12mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和8mmol苯乙烯，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)溶解混合均匀得到单体的混合溶液。在N2保护，60℃搅拌条件下，将0.1mmol偶氮二异丁腈，向三颈瓶中加入单体的混合溶液，预热30min后，加入引发剂溶液继续反应24h，反应结束后，浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，再在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物。
称取0.2g本实施例制备的含有苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在50℃下反应10h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。再将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在20℃下反应20h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。
实施例3
称取8mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和12mmol苯乙烯，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)溶解混合均匀得到单体的混合溶液。在N2保护，80℃搅拌条件下，将0.1mmol偶氮二异丁腈，向三颈瓶中加入单体的混合溶液，预热30min后，加入引发剂溶液继续反应12h，反应结束后，浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，再在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物。
称取0.2g本实施例制备的含有苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在30℃下反应20h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。再将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在30℃下反应10h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。
实施例4
称取6mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和14mmol苯乙烯，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)溶解混合均匀得到单体的混合溶液。在N2保护，70℃搅拌条件下，将0.1mmol偶氮二异丁腈，向三颈瓶中加入单体的混合溶液，预热30min后，加入引发剂溶液继续反应15h，反应结束后，浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，再在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物。
称取0.2g本实施例制备的含有苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在35℃下反应18h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。再将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在27℃下反应12h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。
实施例5
称取9mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和11mmol苯乙烯，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)溶解混合均匀得到单体的混合溶液。在N2保护，70℃搅拌条件下，将0.1mmol偶氮二异丁腈，向三颈瓶中加入单体的混合溶液，预热30min后，加入引发剂溶液继续反应17h，反应结束后，浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，再在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物。
称取0.2g本实施例制备的含有苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在45℃下反应12h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。再将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在22℃下反应18h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。
实施例6
称取7mmol 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和13mmol苯乙烯，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比是4:1)溶解混合均匀得到单体的混合溶液。在N2保护，70℃搅拌条件下，将0.1mmol偶氮二异丁腈，向三颈瓶中加入单体的混合溶液，预热30min后，加入引发剂溶液继续反应22h，反应结束后，浓缩反应液，用截留分子量为6000～8000D的透析袋透析，再在-50℃下冷冻干燥，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物。
称取0.2g本实施例制备的含有苯环的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后依次加入0.2g氯化锌、5mL氯甲醚混合均匀，在42℃下反应16h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。再将0.2g氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用30mL氯仿和甲醇混合溶剂(体积比是1:1)溶解，然后加入0.2g硫氢化钠混合均匀，在28℃下反应11h，最后过滤、再在70℃下真空干燥24h。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (4)

1.一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、在保护气氛下，将含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和苯乙烯单体，在引发剂的作用下进行自由基聚合反应，得到含有苯环的磷酰胆碱聚合物；
步骤二、将含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯化锌和氯甲醚混合，搅拌均匀进行氯甲基化反应，得到氯甲基化的磷酰胆碱聚合物；
步骤三、将氯甲基化的磷酰胆碱聚合物，在碱性条件下用硫氢化钠进行亲核取代反应，即可制备含有巯基磷酰胆碱聚合物；
巯基亲核取代反应具体为：
将氯甲基化的磷酰胆碱聚合物用氯仿和甲醇混合溶剂溶解，然后加入巯基化钠混合均匀，在20～30℃下反应至结束，最后过滤、再干燥；氯甲基化的磷酰胆碱聚合物与巯基化钠的质量比为1:1；
自由基聚合反应具体为：
取摩尔比为(60:40)～(30:70)的含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体和苯乙烯单体混合，用甲醇和四氢呋喃混合溶剂溶解均匀得到单体的混合溶液，60～80℃搅拌条件下，加入引发剂，聚合反应结束后，浓缩反应液，用透析袋透析，再冷冻干燥；
氯甲基反应具体为：
将含有苯环的磷酰胆碱聚合物用氯仿和甲醇混合溶剂溶解，然后依次加入氯化锌、氯甲醚混合均匀，在30～50℃下反应至结束，最后过滤、干燥；含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯化锌质量比为1:1，含有苯环的磷酰胆碱聚合物与氯甲醚的固液比为1：25g/mL；
含有磷酰胆碱基团的乙烯基单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱；
透析袋为截留分子量为6000～8000D的透析袋。
2.根据权利要求1所述的一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，引发剂为偶氮二异丁腈。
3.根据权利要求1所述的一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，甲醇和四氢呋喃的体积比为4:1。
4.根据权利要求1所述的一种含有巯基磷酰胆碱聚合物的制备方法，其特征在于，混合溶剂中，氯仿和甲醇的体积比为1:1。
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