CN103781370A - 用于调节生命后期食物摄入的婴儿营养物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含脂质小球的婴儿营养物，所述脂质小球具有含磷脂的包衣。该婴儿营养物对身体具有编程效应，并导致生命后期瘦素敏感性增加，从而影响生命后期食物摄入的（自我）调节。尤其是因此可减少生命后期发生摄食过量的风险。

Description

用于调节生命后期食物摄入的婴儿营养物

技术领域

本发明涉及婴儿营养物和生命早期营养物对生命后期健康的效应的领域。

背景技术

母乳喂养是优选的喂养婴儿的方法。然而，存在不能进行母乳喂养或母乳喂养较不理想的情况。在那些情况下，婴儿配方物是一种良好的替代品。以如下方式对现代婴儿配方物的组成加以改变，即使其能满足快速生长和发育的婴儿的很多特殊营养需求。

生命早期营养物对发育编程具有重要的作用。在发育的关键时期，可以发生对整个生命过程的生理的持续效应。在生命后期，与婴儿时母乳喂养的受试者相比，似乎在生命早期用奶瓶喂养的受试者在成人期具有增加的患病风险，所述疾病例如肥胖症、心血管疾病、高血压和2型糖尿病。

母乳喂养的婴儿具有比奶瓶喂养的婴儿更高的瘦素水平。这通过人乳中存在瘦素来解释。此外，人乳喂养的婴儿具有更弱的瘦素抵抗，并且这可提供一种母乳喂养对肥胖具有长期益处的可能机制。

瘦素是一种对于食物摄入调节较重要的激素。瘦素将身体的能量状态通知给下丘脑。瘦素来源于白脂肪组织，因此循环瘦素水平直接与白脂肪组织储备的总量相关。瘦素的生产和分泌还受急性营养状况的影响；在禁食过程中循环瘦素水平低，而餐后循环瘦素水平高。循环瘦素水平调节可控制进食和能量消耗的下丘脑中神经肽的表达。高循环瘦素通过抑制食物摄入和刺激能量消耗来促进能量负平衡。

US2008/0242612公开了含瘦素的乳脂肪小球的用途。目的是提高受试者中的瘦素水平。

Singhal et al,2002Am J Clin Nutr75:993-999中也公开了生命早期饮食对生命后期禁食瘦素水平的作用。用于早产婴儿的营养丰富的生命早期饮食增加了生命后期16岁时的禁食瘦素浓度。假定，与出生后生命早期较高身体肥胖度相关的更高瘦素浓度，可对瘦素依赖的反馈回路进行编程，使得生命后期体脂肪的调节对瘦素的敏感性降低。

WO2010/027259公开了具有包衣的脂质小球的营养组合物，其用于婴儿和/或学步儿童（toddler）以在生命后期预防肥胖。WO2010/027258公开了具有大的脂质小球的婴儿组合物，其用于婴儿和/或学步儿童以在生命后期预防肥胖

发明内容

本发明人采用了代表生命早期摄取的饮食的生理编程效应的动物模型。在这个模型中，在生命早期用不同的饮食喂食动物，随后使它们暴露于相同的西式的、高脂肪、高胆固醇饮食。这个模型使得可以检验生命早期饮食如何通过身体编程效应而在生命后期具有健康效应，以及生命早期饮食如何在以后影响身体处理西式的、高脂肪和丰富胆固醇的饮食的方式。

本发明人意外地发现，热量密度和大量营养素组成相似，脂质的脂肪酸组成相似，但脂质以包含具有磷脂的表面层的脂质小球形式存在的生命早期饮食，增加了生命后期的瘦素敏感性。标准婴儿配方物包含小且不包含磷脂包衣的脂质小球。这被用作对照的生命早期饮食，并被发现导致生命后期更低的瘦素敏感性。这反映了生命早期饮食的脂质小球组分对生命后期瘦素敏感性的编程效应。生命后期瘦素敏感性增加有利地影响生命后期食物摄入的（自我）调节，更尤其减少生命后期发生摄食过量的风险。这对在喜好能量正平衡的环境中成长的受试者特别有利。

因此，本发明具体涉及具有以磷脂包衣的脂质小球的婴儿营养物，所述营养物在生命早期的婴儿期给予，以增加瘦素敏感性（特别是在生命后期），改善食物摄入的自我调节（特别是在生命后期），改善饱食感的调节和/或预防或减少摄食过量的风险（特别是在生命后期）。

具体实施方式

本发明涉及一种在人受试者中进行以下的方法，

a)增加瘦素敏感性，

b)改善对食物摄入的自我调节，

c)改善对饱食感的调节和/或，

d)减少禁食后的重新进食，

所述方法通过给生命早期的人受试者，优选给0-36月龄的人受试者喂食包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层。

在本发明的上下文中，认为用于增加瘦素敏感性、改善食物摄入的自我调节、改善饱食感的调节和/或减少禁食后的重新进食的方法是一种非医疗的方法。

本发明还可表述为包含脂质的营养组合物用于喂食生命早期的人受试者，优选用于喂食0-36月龄的人受试者，以便实现以下目的的用途，

a)增加瘦素敏感性，

b)改善对食物摄入的自我调节，

c)改善对饱食感的调节和/或，

d)减少禁食后的重新进食，

其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层。

优选地，所述用途是非治疗性的。

对于一些管辖区，本发明还可表述为脂质用于制备营养组合物的用途，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层，所述营养组合物用于喂食生命早期的人受试者，优选用于喂食0-36月龄的人受试者，以便

a)增加瘦素敏感性，

b)改善对食物摄入的自我调节，

c)改善对饱食感的调节和/或，

d)减少禁食后的重新进食，

本发明甚至可表述为一种包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层，用于喂食生命早期的人受试者，优选用于喂食0-36月龄的人受试，以便

a)增加瘦素敏感性，

b)改善对食物摄入的自我调节，

c)改善对饱食感的调节和/或，

d)减少禁食后的重新进食，

本发明还涉及一种用于预防或减少在所述人受试者中发生摄食过量的风险方法，所述方法通过给生命早期的人受试者，优选给0-36月龄的人受试者喂食包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层。

本发明还可表述为脂质用于制备营养组合物的用途，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层，所述营养组合物用于喂食生命早期的人受试者，优选用于喂食0-36月龄的人受试者，以预防或减少发生摄食过量的风险。

本发明还可表述为一种包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层，所述营养组合物用于喂食生命早期的人受试者，优选用于喂食0-36月龄的人受试者，以预防或减少发生摄食过量的风险。

本发明的方法或用途中营养组合物中的脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球具有含有来自植物来源（优选植物脂质）的甘油三酯的核心和含有胆固醇和磷脂的表面层。优选地，本发明的方法或用途中营养组合物中的基本上所有脂质都以脂质小球的形式存在，所述脂质小球具有含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有所述磷脂的包衣。

在本发明的上下文中，0-36月龄的人受试者也被称为婴儿。

脂质组分

本发明的营养组合物包含脂质。所述脂质优选提供所述组合物总热量的30-60%。更优选地，本发明的组合物包含提供总热量的35-55%的脂质，甚至更优选地，本发明的组合物包含提供总热量的40-50%的脂质。当为液体形式时，例如作为即食液体时，所述组合物优选地包含2.1-6.5g脂质/100ml，更优选地3.0-4.0g/100ml。以干重计，本发明的组合物优选地包含10-50重量%、更优选12.5-40重量%的脂质，甚至更优选19-30重量%的脂质。

脂质包括极性脂质（例如磷脂、糖脂、鞘磷脂和胆固醇）、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和游离脂肪酸。优选地，以总脂质计，所述组合物包含至少75重量%、更优选至少85重量%的甘油三酯。

本发明的脂质包括植物性脂质。植物性脂质的存在有利地实现了最佳脂肪酸组成，高(多)不饱和脂肪酸和/或更像人乳脂肪。仅使用来自牛乳或其它家养哺乳动物的脂质时，不能提供最佳脂肪酸组成。已知这种非最佳的脂肪酸组成（例如大量的饱和脂肪酸），导致瘦素敏感性降低。优选地，本发明的组合物包含至少一种、优选地至少两种选自以下的脂质来源：亚麻籽油（linseed oil、flaxseed oil）、油菜籽油（例如菜籽油、低芥酸菜籽油和加拿大芥花油）、葵花籽油、高油性葵花籽油、红花籽油、高油性红花籽油、橄榄油、棕榈油和棕榈仁油。优选地，本发明的组合物包含至少一种、优选地至少两种选自以下的脂质来源：亚麻籽油、加拿大芥花油、椰子油、葵花籽油和高油性葵花籽油。市售的植物性脂质通常以连续的油相形式提供。当为液体形式时，例如作为即食液体时，所述组合物优选地包含2.1-6.5g植物性脂质/100ml，更优选3.0-4.0g/100ml。以干重计，本发明的组合物优选地包含10-50重量%、更优选12.5-40重量%的植物性脂质，甚至更优选19-30重量%。优选地，以总脂质计，所述组合物包含45-100wt.%的植物性脂质，更优选70-100重量%，甚至更优选75-97重量%。因此，应注意，本发明的组合物也可包含非植物性脂质。合适的非植物性脂质包括海油（marine oil）、微生物油、卵脂肪和乳脂肪。以下将进一步说明合适且优选的非植物性脂质。

磷脂和其他极性脂质

本发明的营养组合物包含磷脂。磷脂是形成脂质小球的表面层、包衣所必需的。膳食胆固醇也可位于该包衣中。磷脂是极性脂质。极性脂质具有两亲性质，包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和/或胆固醇。磷脂是指甘油磷脂和鞘磷脂的总和。根据本发明，所述磷脂作为所述脂质小球的包衣存在。“包衣”意指脂质小球的外表层包含极性脂质，尤其是磷脂，而这些极性脂质实际上不存在于脂质小球的核心中。已经发现，磷脂作为生命早期给予的饮食中脂质小球的包衣或外层存在，可有利地增加瘦素敏感性，尤其是增加生命后期的瘦素敏感性。

本发明的组合物优选地包含甘油磷脂。甘油磷脂是一类由以下部分形成的脂质：骨架甘油部分的碳-1和碳-2上的羟基处酯化的脂肪酸，和经由酯键连接于甘油的碳-3的带负电磷酸基团，和任选的连接于磷酸基团的胆碱基团（对于磷脂酰胆碱，PC）、丝氨酸基团（对于磷脂酰丝氨酸，PS）、乙醇胺基团（对于磷脂酰乙醇胺，PE）、肌醇基团（对于磷脂酰肌醇，PI）或甘油基团（对于磷脂酰甘油，PG）。溶血磷脂是一类具有一个脂肪酰基链的磷脂。优选地，本发明的组合物含有PC、PS、PI和/或PE，更优选至少PC。

本发明的组合物优选地包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化于神经酰胺的1-羟基上的磷酰胆碱或磷酰乙醇胺分子。它们被归类为磷脂以及鞘脂，既不归类为甘油磷脂也不归类为鞘糖脂。尤其优选鞘磷脂，即使其与胆固醇相互作用也优选。优选地，所述磷脂衍生自乳脂质。磷脂（特别是PC）的优选来源是大豆卵磷脂和/或葵花籽卵磷脂。

本发明的组合物优选地还包含鞘糖脂。本发明中的术语鞘糖脂特别是指具有氨基醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架通过O-连接于带电荷的首基，例如乙醇胺、丝氨酸或胆碱骨架。所述骨架也通过酰胺连接于脂肪酰基。鞘糖脂是具有在1-羟基位上以β-糖苷键相连的一个或多个糖残基的神经酰胺。优选地，本发明的组合物含有神经节苷脂，更优选至少一种选自GM3和GD3的神经节苷脂。

优选地，磷脂:鞘糖脂的重量比为2:1-10:1，更优选地为2:1-5:1。

优选地，本发明的组合物包含以总脂质计0.5-20重量%的磷脂，以总脂质计，更优选0.5-10重量%，更优选地1-10重量%，甚至更优选2-10重量%，甚至更优选3-8重量%的磷脂。

优选地，以总磷脂计，本发明的组合物包含至少5重量%的鞘磷脂，更优选至少10重量%，甚至更优选至少15重量%，优选不多于60重量%。

本发明的组合物优选地包含胆固醇。本发明的组合物优选地包含以总脂质计至少0.02重量%的胆固醇，以总脂质计更优选至少0.03重量%，更优选至少0.04重量%，甚至更优选至少0.1重量%。优选地，胆固醇的量以总脂质计不超过5重量%，以总脂质计，更优选不超过2重量%，更优选不超过总脂质的1重量%，甚至更优选不超过0.3重量%。

用于提供磷脂和任选的胆固醇的优选来源为卵脂质、乳脂肪、酪乳脂肪和酪乳清脂肪（例如β-乳清脂肪）。优选地，所述磷脂和任选的胆固醇来自牛乳。优选地，磷脂和胆固醇来自相同的来源。这会增强膳食胆固醇在最终营养产品的磷脂层中的存在。来源于乳的包括乳脂质、奶油脂质、酪乳清脂质、乳清脂质、奶酪脂质和/或酪乳脂质及其分离物。所述酪乳脂质通常在制造酪乳的过程中获得。所述酪乳清脂质或β-乳清脂质通常是在从黄油制造脱水乳脂肪过程中获得。所述磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇优选地从精制奶油（milk cream）中获得。所述组合物优选地包含来源于奶牛、母马、绵羊、山羊、水牛、马和骆驼的乳的磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。来自乳脂肪的磷脂的使用有利地包含乳脂肪小球膜，其更接近人乳中的情况。因此，同时使用来源于家畜乳的极性脂质和来源于植物性脂质的甘油三酯，使得能够制造具有更类似于人乳的包衣的包衣脂质小球，同时提供最佳脂肪酸组成。乳磷脂（包括鞘磷脂和/或胆固醇）的合适市售来源是Corman的BAEF、SM2、SM3和SM4粉末，Glanbia的Salibra以及来自Arla的LacProdanMFGM-10或PL20。优选地，乳磷脂的来源包含以总脂质计至少4重量%的磷脂，以总脂质计更优选7-75重量%，最优选20-70重量%的磷脂。优选地，磷脂：蛋白质的重量比高于0.10，更优选高于0.20，甚至更优选高于0.3。优选地，至少25重量%，更优选至少40重量%，最优选至少75重量%的所述磷脂来源于乳磷脂。

脂肪酸组成

本文中LA是指亚油酸和/或酰基链（18:2n6）；ALA是指α-亚麻酸和/或酰基链（18:3n3）；LC-PUFA是指在脂肪酰基链中含有至少20个碳原子并具有2个或更多个不饱和键的长链多不饱和脂肪酸和/或酰基链；DHA是指二十二碳六烯酸和/或酰基链（22:6，n3）；EPA是指二十碳五烯酸和/或酰基链（20:5n3）；ARA是指花生四烯酸和/或酰基链（20:4n6）；DPA是指二十二碳五烯酸和/或酰基链（22:5n3）。中链脂肪酸（MCFA）是指具有6、8或10个碳原子的链长度的脂肪酸和/或酰基链。

LA优选地以足够的量存在以促进健康生长和发育，然而其以尽可能低的量存在以预防生命后期发生肥胖。因此，所述组合物优选地包含以总脂肪酸计少于15重量%的LA，优选5-14.5重量%，更优选6-10重量%。优选地，所述组合物包括以脂肪酸计多于5重量%的LA。优选地，ALA以足够的量存在以促进婴儿的健康生长和发育。因此，本发明的组合物优选地包括以总脂肪酸计至少1.0重量%的ALA。优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计至少1.5重量%的ALA，更优选至少2.0重量%。优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计少于10重量%的ALA，更优选少于5.0重量%。为了降低禁食瘦素水平和/或为了预防生命后期的肥胖和高甘油三酯血症，而同时确保正常的生长和发育，应该很好地平衡LA/ALA重量比。因此，本发明的组合物优选包含的LA/ALA重量比为2-15，更优选2-7，更优选4-7，更优选3-6，甚至更优选4-5.5，甚至更优选4-5。

由于MCFA促进健康生长和发育，所以本发明的组合物优选地包括以总脂肪酸计至少3重量%的MCFA，更优选至少10重量%，甚至更优选15重量%。优选地，本发明的组合物有利地包含以总脂肪酸计少于50重量%的MCFA，更优选少于40重量%，甚至更优选少于25重量%。

优选地，本发明的组合物包含n-3LC-PUFA。更优选地，本发明的组合物包含EPA、DPA和/或DHA，甚至更优选DHA。N-3LC-PUFA降低禁食瘦素水平。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已经是有效的，并且正常的生长和发育是重要的，所以本发明组合物中的n-3LC-PUFA的含量优选地不超过总脂肪酸含量的15重量%，优选不超过10重量%，甚至更优选不超过5重量%。以总脂肪酸含量计，本发明的组合物优选包含至少0.2重量%，优选至少0.5重量%，更优选至少0.75重量%的n-3LC-PUFA。本发明组合物优选地包含以总脂肪酸含量计至少0.2重量%，优选至少0.5重量%，更优选至少0.75重量%的DHA、DPA和EPA的总和。

因为n-6脂肪酸族，尤其是花生四烯酸（AA）和作为其前体的LA，可抵消n-3脂肪酸族，尤其是DHA和EPA和作为它们的前体的ALA，所以本发明的组合物包含相对低量的AA。以总脂肪酸计，所述n-6LC-PUFA含量优选地不超过5重量%，更优选不超过2.0重量%，更优选不超过0.75重量%，甚至更优选不超过0.5重量%。因为在婴儿中AA对于最佳的功能性膜（特别是神经组织的膜）是重要的，所以以总脂肪酸计，n-6LC-PUFA的量优选地为至少0.02重量%，更优选至少0.05重量%，更优选至少0.1重量%，更优选至少0.2重量%。在低LA含量的组合物中存在AA是有利的，因为其补救了LA不足。在待给予小于6月龄的婴儿的营养物中存在（优选低量的）AA是有利的，因为对于这些婴儿来说，所述婴儿配方物一般是唯一的营养来源。

优选地，除了植物性脂质外，还存在选自鱼油（优选金枪鱼油）和单细胞油（例如藻类油、微生物油和真菌油）的脂质。这些油的来源适于作为LC-PUFA来源。作为n3LC-PUFA的来源，优选地使用单细胞油（包括藻类油和微生物油），因为这些油来源具有低的EPA/DHA比例。因此，在一个实施方案中，本发明的组合物还包含至少一种选自鱼油、海油、藻类油、真菌油和微生物油的脂质。

脂质小球设计

以磷脂和胆固醇的包衣

本发明包含磷脂。磷脂在所述脂质小球表面上作为包衣存在。“包衣”意指所述脂质小球的外表面层包含极性脂质，而这些极性脂质实际上在所述脂质小球的核心中不存在。并非所有存在于所述组合物中的磷脂和/或糖脂都必须包含在所述包衣中，但优选大部分包含在其中。优选多于50重量%，更优选多于70重量%，甚至更优选多于85重量%，最优选多于95重量%的存在于所述组合物中的磷脂和/或糖脂均包含在脂质小球的包衣中。所述磷脂位于所述脂质小球的表面上，即作为包衣或外层。确定所述磷脂是否位于所述脂质小球表面上的合适方法是激光扫描显微术，如WO2010/0027259所给出的。

在标准的婴儿配方物中，由于所述脂质小球的尺寸小（导致高的脂质表面）和存在非常低水平的磷脂（以总脂肪计通常低于0.15重量%），所述脂质小球不以磷脂包衣，而是大部分被蛋白质例如酪蛋白覆盖。

脂质小球大小

根据本发明，脂质以脂质小球的形式存在于所述组合物中。当为液体形式时，这些脂质小球在水相中乳化。或者，所述脂质小球存在于粉末中，并且所述粉末适于用水或另外的食品级水相复原。所述脂质小球包含核心和表面。所述核心优选地包含植物性脂肪并且优选地包含至少90重量%的甘油三酯，更优选地基本上由甘油三酯组成。并非所有存在于所述组合物中的所有植物性脂质均必需包含在脂质小球的核心中，但优选地存在于所述组合物中的大部分，优选多于50%重量%，更优选多于70重量%，甚至更优选多于85重量%，甚至更优选多于95重量%，最优选多于98重量%的植物性脂质包含在脂质小球的核心中。在一个实施方案中，所述脂质小球的核心包含至少70重量%的植物来源的甘油三酯，更优选所述脂质小球的核心包含至少85重量%，更优选至少95重量%的植物来源的甘油三酯。

在一个实施方案中，本发明的脂质小球的体积加权众数直径大于1.0μm，优选大于3.0μm，更优选4.0μm或更大，优选1.0-10μm，更优选2.0-8.0μm，甚至更优选3.0-8.0μm，最优选4.0μm-8.0μm。另外，优选使粒径分布是这样的方式：至少45体积%，优选至少55体积%，甚至更优选至少65体积%，甚至更优选至少75体积%具有2-12μm的直径。更优选至少45体积%，优选至少55体积%，甚至更优选至少65体积%，甚至更优选至少75体积%具有2-10μm的直径。甚至更优选至少45体积%，优选至少55体积%，甚至更优选至少65体积%，甚至更优选至少75体积%具有4-10μm的直径。已经发现，包衣的大的脂质小球对增加瘦素敏感性，特别是对增加生命后期的瘦素敏感性有改善的效应。

脂质小球的百分比为以总脂质的体积计。所述众数直径是指以总脂质的体积计存在最多的直径，或在X轴表示直径和Y轴表示体积（%）的曲线图中的峰值。

标准婴儿配方物或成长乳具有众数直径小于0.5μm的脂质小球。

所述脂质小球的体积及其粒径分布可使用粒度分析仪例如Mastersizer（Malvern Instruments,Malvern,UK）适当地确定，例如通过Michalski et al,2001,Lait81:787-796中描述的方法。

用于获得具有磷脂包衣和/或增大的尺寸的脂质小球的方法在WO2010/0027258和WO 2010/0027259中公开。所述脂质小球的大小可以通过调整制造本发明的组合物的加工步骤来处理。获得磷脂包衣的脂质小球的合适且优选的方法是与通常在婴儿配方物中存在的量相比增加磷脂的量，以及使这些磷脂存在于所述均化过程中，其中水相和油相的混合物被均质化。在标准婴儿乳配方中，通过在高压下进行均质化，将所述脂质级分（通常包含植物性脂肪、少量的极性脂质和脂溶性维生素）混合到所述水级分（通常包含水、脱脂乳、乳清、可消化碳水化合物例如乳糖、水溶性维生素和矿物质以及任选的不可消化碳水化合物）中，获得小的脂质小球。如果不进行均质化，那么所述脂质部分会非常快速地变成奶油状，即从水性部分分离并聚集在上面。

可消化碳水化合物组分

本发明的营养组合物优选地包含可消化碳水化合物。所述可消化碳水化合物优选地提供所述组合物总热量的30-80%。优选地，所述可消化碳水化合物提供所述总热量的40-60%。当为液体形式，例如为即食液体时，所述组合物优选包含3.0-30g可消化碳水化合物/100ml，更优选6.0-20g/100ml，甚至更优选7.0-10.0g/100ml。以干重计，本发明的组合物优选地包含20-80重量%，更优选40-65重量%的可消化碳水化合物。

优选的可消化碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糊精。乳糖是人乳中存在的主要可消化碳水化合物。本发明的组合物优选地包含乳糖。本发明的组合物优选地包含可消化碳水化合物，其中所述可消化碳水化合物的至少35重量%，更优选至少50重量%，更优选至少75重量%，甚至更优选至少90重量%，最优选至少95重量%为乳糖。以干重计，本发明的组合物优选地包含至少25重量%的乳糖，优选至少40重量%。

不可消化碳水化合物

优选地，本发明的营养组合物包含不可消化寡糖。优选地，本发明的组合物包含聚合度（DP）为2-250，更优选3-60的不可消化寡糖。所述不可消化寡糖作为膳食纤维，可对增加瘦素敏感性和减少发生摄食过量的风险产生有益效应。

优选地，本发明的营养组合物包含低聚果糖（fructo-oligosaccharide）、低聚半乳糖（galacto-oligosaccharide）和/或半乳糖醛酸（galacturonic acid）低聚糖，更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。适合的不可消化寡糖为例如Vivinal GOS（Frieslandcampina DOMO）、Raftilin HP或Raftilose（Orafti）。优选反式低聚半乳糖，因为其可增加胰岛素敏感性。

优选地，所述营养组合物包含80mg-2g的不可消化寡糖/100ml，更优选150mg-1.50g/100ml，甚至更优选300mg-1g/100ml。以干重计，所述组合物优选地包含0.25重量%-20重量%，更优选0.5重量%-10重量%，甚至更优选1.5重量%-7.5重量%。更低量的不可消化寡糖在增加瘦素敏感性方面的作用会较低，而量太高会导致胃气胀和腹部不适的副作用。

蛋白质

本发明的营养组合物优选地包含蛋白质。所述蛋白质组分优选地提供总热量的5-15%。优选地，本发明的组合物包含提供总热量的6-12%的蛋白质组分。更优选地，以热量计，存在于所述组合物中的蛋白质至多9%，更优选所述组合物包含以总热量计7.2-8.0%的蛋白质，甚至更优选以总热量计7.3-7.7%。以总热量计，人乳包含的蛋白质量低于牛乳。营养组合物中的蛋白质浓度是由蛋白质、肽和游离氨基酸的总和确定。以干重计，所述组合物优选包含至多12重量%的蛋白质，更优选9.6-12重量%，甚至更优选10-11重量%。基于即饮液体产品，所述组合物优选地包含至多1.5g的蛋白质/100ml，更优选1.2-1.5g/100ml，甚至更优选1.25-1.35g/100ml。

应以满足必需氨基酸含量的最低要求和确保令人满意的生长的方式选择蛋白质来源。因此，优选基于牛乳蛋白质（例如乳清、酪蛋白及其混合物）和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质的蛋白质来源。如果使用乳清蛋白，蛋白质来源优选地是基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，可包括α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，所述蛋白质来源是基于已经从中除去了酪蛋白糖巨肽（CGMP）的酸乳清或甜乳清。优选地，所述组合物包含以干重计至少3重量%的酪蛋白。优选地，所述酪蛋白是完整的和/或非水解的。对于本发明而言，蛋白质包括肽和游离氨基酸。

其他

本发明的营养组合物优选地特别适合于提供日常营养需要给小于36月龄的人，尤其小于24月龄的婴儿，甚至更优选小于18月龄，最优选小于12月龄的婴儿。因此，所述营养组合物可用于喂食或用于喂食人受试者。本发明的组合物优选地包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物，其中所述脂质优选地提供总热量的30-60%，所述蛋白质优选地提供总热量的5-20%，更优选5-15重量%，所述可消化碳水化合物优选地提供总热量的25-75%。优选地，本发明的营养组合物包含提供总热量的35-50%的脂质、提供总热量的6-12%的蛋白质和提供总热量的40-60%的可消化碳水化合物。在一个实施方案中，所述蛋白质提供总热量的5-9%。总热量的量是由来源于蛋白质、脂质和可消化碳水化合物的热量的总和确定。

本发明的组合物不是人母乳。本发明的组合物不是（未加工的）牛乳或其他（未加工的）哺乳动物乳。本发明的组合物包含植物性脂质。根据婴儿配方物的国际指导，本发明的组合物优选地包含其他成分，例如维生素、矿物质。

在一个实施方案中，本发明的营养组合物或根据本发明使用的营养组合物为早产配方物、婴儿配方物、第二阶段配方物或成长乳。

为了满足婴儿的热量需求，所述组合物优选地包含50-200kcal/100ml液体，更优选60-90kcal/100ml液体，甚至更优选60-75kcal/100 ml液体。该热量密度保证水和热量消耗之间的最适比例。本发明的组合物的摩尔渗透压浓度优选地为150-420 mOsmol/l，更优选260-320mOsmol/l。

优选地，所述组合物为液体形式，粘度低于35mPa.s，更优选低于6mPa.s，如在Brookfield粘度计中在20℃和100s^-1剪切速率下所测量的。在一个实施方案中，本发明的组合物是粉末。适当地，所述组合物为粉末形式，其可用水或其他食品级水性液体复原成液体，或者为应用水稀释的液体浓缩物的形式。已经发现，当复原时，脂质小球维持其大小和包衣。

当所述组合物为液体形式时，每天给予的优选体积在每天约80-2500ml、更优选约450-1000ml的范围内。

应用

本发明人惊奇地发现，当在动物模型中，在婴儿期和幼年期喂食包含以磷脂包衣的脂质小球的食物组合物时，与在婴儿期和幼年期已喂食具有相似的脂肪酸组成但磷脂不以围绕所述膳食脂质小球的包衣形式存在的食物组合物的动物相比，观察到对瘦素敏感性（特别是生命后期）的不同且显著的效应。因此，增加瘦素敏感性的效应主要归功于在暴露于西式饮食的过程中发生的效应，即，新陈代谢处理西式、高脂肪、富含胆固醇的饮食的方式。比较了在第42天（直接饮食效应）和第130天（编程效应）饮食组之间的循环瘦素水平。与对照饮食相比，含有磷脂包衣的脂质小球的饮食减少了循环瘦素。这与喂养人婴儿时人乳的效应（其中可能由于人乳中的瘦素而使瘦素的水平更高）不同，并被认为具有有益的效应。这也表明，在来源于牛乳脂肪的本发明饮食（饮食2）中不存在显著量的瘦素。

在生命后期面对西式饮食的挑战之后，与对照组的动物相比，研究组的动物表现出血浆瘦素减少。在研究组中动物禁食后的热量摄取比对照组的低，这在编程饮食后立即出现，也在成年期暴露于西式饮食之后出现。这表明对食物摄入和饱食感的直接和间接调节。在重新进食过程中，研究组动物比对照组动物更快地达到饱食状态。最可能的是，可能已经朝着能量摄取减少的方向对下丘脑回路进行了编程。通过在婴儿期喂食本发明的组合物，减少在成年期禁食后（即重新进食）的能量摄取。这表明对饱食感的调节有所改善，或饱食感增强，特别是两餐之间的饱食感。此外，已经观察到，与具有无磷脂包衣的脂质小球的饮食相比，本发明的包含磷脂包衣的脂质小球的饮食延长了甘油三酯的餐后水平。这表明作为直接的饮食效应，对饱食感的调节有所改善，或饱食感增强，特别是两餐之间的饱食感。

本发明人惊奇地发现，研究组动物的瘦素敏感性比对照组动物的更高。禁食后进食使循环瘦素增加，当瘦素敏感性更高时，瘦素更快地诱导饱食感。瘦素敏感性的定量测量可从有和没有瘦素挑战的情况下累积热量摄取减少的差别中得出。与对照饮食（饮食1）相比，与本发明的发明性饮食（饮食2，包含磷脂包衣的脂质小球）的这种差别更大，因此瘦素敏感性增加。因此，本发明的饮食促进了瘦素敏感性，或预防或减少瘦素抵抗的风险。优选地，与用对照饮食饲养的动物相比，在用本发明组合物饲养的动物中瘦素敏感性增加了至少10%以上。优选地，所述增加为至少20%以上，更优选所述增加为至少50%以上。

在本发明的一个实施方案中，与已经被喂食包含脂质的营养组合物（其中所述脂质以脂质小球的形式存在但不包含含有磷脂的表面层）的0-36月龄的人受试者相比，发生了瘦素敏感性增加、对食物摄入的自我调节改善、对饱食感的调节改善和/或禁食后重新进食减少。

或者，在本发明的一个实施方案中，与已经被喂食包含脂质的营养组合物（其中所述脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含以总脂肪计少于0.5重量%的磷脂）的0-36月龄的人受试者相比，发生了瘦素敏感性增加、对食物摄入的自我调节改善、对饱食感的调节改善和/或禁食后重新进食减少。在一个优选的实施方案中，瘦素敏感性的增加为至少10%，优选瘦素敏感性的增加为至少20%以上，更优选瘦素敏感性的增加为至少50%。

瘦素抵抗是通过高循环瘦素而不显示出瘦素的厌食效应来定义。用本发明的组合物饲养的动物与对照组的动物相比对瘦素的抑制效应更敏感，瘦素抵抗更弱，并且显示出循环瘦素水平降低。因此，本发明的组合物还预防或减少当成年期暴露于西式高脂肪高热量的饮食环境中时发生摄食过量的风险。

将本发明的组合物在生命最初的36月给予人受试者。从出生直至幼儿期的这段时期代表了关键的时间范围，期间营养物就其生命后期的功能/设定对新陈代谢和身体组成（此时还在进行发育）进行编程。婴儿期也是关键期，期间饮食可对下丘脑的神经元的发育起作用，所述下丘脑的神经元参与食物摄取和能量消耗调节。不希望囿于理论，本发明人假设，可能已经将下丘脑回路朝着能量摄取更少的方向进行编程，并且在生命后期下丘脑的弓状核（ARC）中的长型瘦素受体（ObRb）的表达增加；促食欲神经肽刺鼠相关肽（AgRP）、减少食物摄入和增加能量消耗的神经肽Y（NPY）的表达受到影响，并且减少食欲的神经肽阿黑皮素原（propo-opidmelanocortin）(POMC)（其被转变成α-促黑色素细胞激素（α-MSH）及可卡因和苯丙胺调节的转录物（CART））在饮食2饲养的动物的生命后期减少，这解释了当在婴儿期消费本发明的饮食时下丘脑的瘦素敏感性增加。

将本发明的组合物有利地给予0-24月龄的人，更优选0-18月龄的人，甚至更优选0-12月龄的人，最优选0-6月龄的人。具体地，本发明的目的在于增加生命后期的瘦素敏感性水平，和减少生命后期发生摄食过量的风险。优选地，所述组合物用于体重与孕龄相符的婴儿。

本发明的组合物优选地口服给予婴儿。本发明的目的在于增加瘦素敏感性，优选在生命后期。类似地，在一个实施方案中，本发明减少或预防瘦素抵抗，优选在生命后期。本发明的目的还在于改善食物摄入的自我调节，改善对饱食感的调节和/或减少禁食后的重新进食，优选在生命后期。

在一个实施方案中，本发明的方法用于当人受试者年龄大于36月，优选当人受试者年龄大于5岁，特别是大于13岁，更特别是大于17岁时，在所述人受试者中增加瘦素敏感性，减少或预防瘦素抵抗，改善对食物摄入的自我调节，改善对饱食感的调节和/或减少禁食后的重新进食和/或预防或减少发生摄食过量的风险。

瘦素敏感性表示为脑对瘦素信号的敏感性；瘦素敏感性增加意指与在婴儿期用标准婴儿配方物来奶瓶喂养的受试者相比，对瘦素的响应（例如对食物摄入的抑制）更强。优选地，瘦素敏感性的增加为至少5%，更优选至少10%。在一个实施方案中，瘦素敏感性增加意指与在婴儿期用标准婴儿配方物来奶瓶喂养的受试者相比，瘦素抑制食物摄入的能力更高。这种瘦素敏感性的增加优选地更像在母乳喂养至少3个月的受试者中所见的情况。

人乳的摄取与青春期中瘦素浓度较低（相对于脂肪量）有关（Singhal）。已经表明，母乳喂养具有对抗生命后期肥胖和超重的保护效应。这可能表明，早期的营养物影响大脑与脂肪细胞之间的对话（cross-talk），最终导致不同的瘦素（敏感性）。有趣的是，在目前的实验中，与暴露于饮食1的动物相比，暴露于饮食2的动物也表现出在生命后期（第130天）更低的瘦素：脂肪量比例（瘦素（ng/ml）:脂肪（g）比例为0.21和0.30）。

类似地，减少瘦素抵抗意指与在婴儿期用标准婴儿配方物来奶瓶喂食的受试者中发现的瘦素抵抗相比，对瘦素的抵抗更低。还有，改善对食物摄入的自我调节和改善对饱食感的调节意指与在婴儿期用标准婴儿配方物来奶瓶喂食的受试者中发现的对食物摄入的自我调节和对饱食感的调节相比，对食物摄入的自我调节和对饱食感的调节各自有所改善。并且减少禁食后的重新进食意指与在婴儿期用标准婴儿配方物来奶瓶喂食的受试者中发现的禁食后的重新进食相比，禁食后的重新进食更低。此外，减少发生摄食过量的风险意指与在婴儿期用标准婴儿配方物来奶瓶喂食的受试者中发现的发生摄食过量的风险相比，发生摄食过量的风险更低。

生命后期是指超过摄取饮食时的年龄的年龄，优选超过所述摄取饮食时年龄至少一年。

早产婴儿和/或孕龄小的婴儿经常在生命早期发生追赶生长。这通常被视为生命后期肥胖的风险因素。因此本发明的组合物有利地用于早产婴儿或孕龄小（SGA）的婴儿，特别是用于喂食早产婴儿或孕龄小的婴儿。早产婴儿或未成熟婴儿涉及在标准的妊娠期完成之前或在母亲妊娠37周或之前（即从母亲末次月经开始的37周或之前）出生的婴儿。SGA婴儿是出生体重位于该孕龄婴儿出生体重第10百分位以下的那些。未成熟婴儿和/或SGA婴儿包括出生体重低的婴儿（LBW婴儿）、出生体重非常低的婴儿（VLBW婴儿）和出生体重超低的婴儿（ELBW婴儿）。LBW婴儿定义为体重少于2500g的婴儿。VLBW婴儿为体重少于1500g的婴儿，ELBW婴儿为体重少于1000g的婴儿。

在本文和其权利要求书中，动词“包含”及其词形变化以其非限制性含义使用，意指包括该词之后的项目，但也不排除未具体提及的项目。此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及一个要素时，不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确地规定有且只有一个要素。因此，不定冠词“一”或“一个”通常意指“至少一个”。

附图说明

图1：注射盐水时，在第42天22h的禁食之后，喂食饮食1的大鼠和喂食饮食2的大鼠的累积热量摄取。

图2：注射盐水和注射瘦素时，在第42天22小时的禁食之后，喂食饮食1（A）或喂食饮食2（B）的大鼠的累积热量摄取。

图3：注射盐水时，在第130天禁食22小时后，（在第16天至第42天）用饮食1或饮食2饲养的大鼠在生命后期的累积热量摄取。

图4：注射盐水和注射瘦素时，在第130天禁食22小时后，（在第16天至第42天）用饮食1（A）或饮食1（B）饲养的大鼠在生命后期的累积热量摄取。

实施例

实施例1

方法:

使用以下编程饮食:

1)对照IMF:该饮食包含255g脂质/kg干重。脂质小球是小的。不加入极性脂质。脂质构成总热量的约47%，可消化碳水化合物约45%，蛋白质约8%。

2)本发明的IMF：该饮食与饮食1的区别在于它包含具有磷脂包衣的大脂质小球。

饮食2中的磷脂的量为以总脂肪计1.6重量%（饮食1中为0.11wt%）。饮食2中的胆固醇的量为以总脂肪计0.03重量%。鞘磷脂的量为以总磷脂计约20重量%。极性脂质的来源是来自乳脂肪。

如WO 2010/0027258的实施例1中所描述的，通过均质化压力的差异获得脂质小球尺寸的差异。均质化的压力为10/5（对于饮食2）和550/50（对于饮食1）。饮食1的脂质小球的体积众数直径为0.5μm。少于10体积%的脂质小球具有2-12μm的直径。饮食2中的脂质小球的体积众数直径为1.7μm。多于45体积%的脂质小球具有2-12μm的直径。

就饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和长链多不饱和脂肪酸而言，所述实验饮食的脂肪酸组分非常相似，具有计算的以总脂肪酸计约14重量%的亚油酸（LA），具有以总脂肪酸计约2.6重量%的α-亚麻酸（ALA），具有约5.4的LA/ALA重量比。在所有饮食中，以总脂肪酸计DHA的量为0.2重量%，以总脂肪酸计ARA的量为约0.35重量%。以总脂肪酸计EPA和DPA的水平为约0.04和0.01重量%。

随后将啮齿动物饮食制备成每kg包含282g的IMF1或2。所述饮食其余的组分为AIN-93G蛋白质、碳水化合物和纤维。在所述饮食中存在的所有脂质（约72g/kg啮齿动物饮食）来源于所述IMF。

将16只雄性Wistar大鼠幼兽在出生后（PN）第16天随机分配到两个实验组之一，在第21天断奶。实验编程饮食持续至第42天（每种饮食n=8）。从第42天至第133天给所有幼兽喂食具有调整的脂质级分（含有20重量%的脂质，其中以总脂质计50重量%的猪油和1%的胆固醇）的基于AIN-93G饮食的相同饮食，所述饮食包含4520kJ/100g，52重量%的可消化碳水化合物，4.75重量%的纤维和17.9重量%的蛋白质，所述脂质代表了西式的，高脂肪，高胆固醇的饮食。在所述西式饮食中，LA/ALA的重量比为9.15。不存在LC-PUFA。除非另有说明，可自由采食食物和水。

在编程饮食期结束时（在PN第39天和第42天）和所述实验结束时（在PN第127天和第130天），使动物经受瘦素挑战试验（leptinchallenge test）以评估瘦素敏感性。

对于所述瘦素挑战实验，使动物禁食22小时，在黑暗期开始前1小时动物接受腹膜内（i.p.）注射2mg/kg的瘦素溶液（重组大鼠瘦素，Peprotech,London,UK）或盐水。在之后的24小时将小鼠单独饲养在可以自由采食食物和水的食物登记的笼中。每5分钟自动记录食物摄入（大鼠食物摄入监测仪,MED Associates Inc.,Georgia,Vermont,USA）。3天后重复所述操作进行另一种注射，使得所有动物都接受了瘦素和盐水。瘦素和生理盐水的腹膜内连续注射平均分布在整个过程中。在所述食物登记笼中给动物喂食它们各自的饮食。在PN第39天和第42天，以片剂形式而非生面团（dough）形式给饮食1和饮食2组的动物喂食它们的饮食。

在PN第37天和125天抽取基础血样品。在PN第133天解剖动物，并收集血液、脂肪库和器官，称重并快速冷冻用于以后的分析。

在96孔板中测量血浆瘦素水平，重复3次（Leptin Rat ELISA,DRGDiagnostics,Marburg,Germany）。

所有数据均表示为平均值±SEM。使用SPSS15.0（SPSS Benelux,Gorinchem,The Netherlands）进行统计学分析。

结果：

直接的饮食效应：

未观察到统计学上显著的对第42天的体重或第21天至第42天的生长的效应。

在第21天至第42天期间，喂食饮食1和2的动物的摄取能量不能精确地测量，因为这些这些饮食由生面团组成。

在第37天，喂食饮食2的动物中的禁食血浆瘦素比喂食对照饮食1的动物的更低（0.90±0.25和1.55±0.33ng/ml）。在第42天，所述血浆瘦素水平与体重不互相关联（数据未显示）。

在编程饮食干预结束时（PN第39天和第42天），研究了饮食组之间热量摄入的差别。图1示出了在PN第42天禁食22小时（盐水对照）之后的平均累积热量摄取。与饮食1动物的热量摄取相比，喂食饮食2的动物的热量摄取似乎随着时间而减少（p=0.076）。在12小时的重新进食期之后尤其是这样。这表明减少了代偿性食物摄入或超代偿性食物摄入（例如摄食过量）的风险。

瘦素注射后的热量摄取在饮食1和饮食2组之间没有差别。然而，当比较瘦素对食物摄入调节的效应即瘦素敏感性时，在最初的12小时内的多个时间点，饮食2喂食的动物的食物摄入被瘦素抑制，而饮食1喂食的动物中抑制作用仅持续5小时（图2，瘦素）。

编程效应：

第42天至第133天的体重和生长在饮食1和饮食2之间没有差别。

从第42天至第130天，平均每日能量摄取在所述两个饮食组之间没有统计学上的差异。

在第125天，饮食2喂食的动物具有比饮食1喂食的动物更低的血浆瘦素（分别为5.3±0.8ng/ml和10.3±1.9ng/ml）。在饮食2中，瘦素水平与第133天的体重、脂肪量、相对脂肪量（总体重的%）相互关联，并且其还与在第37天观察到的禁食瘦素水平相互关联，如在表1中可见。相反，在喂食饮食1的动物中，在PN125天的瘦素水平仅与解剖体重相互关联。这表明生长更加平衡。这表明，瘦素水平与脂肪组织之间的更好的调节。有趣的是，在目前的实验中，暴露于饮食2的动物在生命后期还表现出更低的瘦素:脂肪量比（与暴露于饮食1的动物相比（瘦素（ng/ml）:脂肪（g）比为0.21和0.30））。

表1.每个饮食组中在PN第125天的瘦素水平与解剖BW、FM、脂肪%和在PN第37天的瘦素水平之间的关联。

研究了饮食组之间的热量摄取的差别。图3示出了在PN第127天或第130天，22小时的禁食之后的平均累积热量摄取（在生命后期的瘦素挑战试验过程中以盐水为对照）。与饮食1动物的累积热量摄取相比，用饮食2饲养的动物的累积热量摄取随着时间而减少（p<0.001）。虽然在饮食2饲养的动物中热量摄取在数字上有所减少，但是瘦素注射后的热量摄取在用饮食1或饮食2饲养的动物之间没有差别。然而，就累积食物摄入而言，两个饮食组对瘦素挑战的反应是不同的。与盐水对照注射后所观察到的累积食物摄入相比，饮食1饲养的动物在瘦素注射后未表现出累积食物摄入减少（图4）。

相反，在注射后第2或第3小时（分别为p=0.04和p=0.08），以及从注射后第11小时直到挑战结束（P≤0.03），与饮食2饲养的动物中生理盐水作对照的食物摄入相比，在饮食2饲养的动物中瘦素挑战减少了瘦素挑战期间的食物摄入（图4）。

在用饮食1或饮食2饲养的动物中瘦素注射后累积热量摄取减少之间的差别可以看作是瘦素敏感性的定量测量。这可由图4中用瘦素挑战或不用瘦素挑战的曲线之间的面积更大来反映。与饮食1相比，饮食2中的该差别更大，因此在用所述实验饮食饲养的动物中瘦素敏感性增加。当与饮食1饲养的动物相比时，饮食2饲养的动物中瘦素敏感性增加了至少10%，甚至至少20%，甚至至少50%。

虽然体重没有差别，但是所述饮食2编程饮食导致在统计学上比所述饮食1更低的脂肪量，包括内脏脂肪量。然而，在饮食2中代表瘦体重的胫骨肌未减少，却稍有增加。因此身体组成有所改善。在PN第130天的脂肪量差异不是由WSD挑战期间的能量摄入的差异造成的。

结论：

比较了饮食组在第37天（直接饮食效应）和在第125天（编程效应）之间循环瘦素水平。与饮食1相比，饮食2减少了循环瘦素。这与人乳喂养在人婴儿的效应（其中可能是由于人乳中存在瘦素而导致体内瘦素水平较高）不同，并认为其发挥了有益的作用。这还表明，在来源于牛乳脂肪的饮食2中不存在显著量的瘦素。

与所述饮食1组的动物相比，在生命后期用西式饮食挑战后所述饮食2组的动物表现出血浆瘦素减少。这还与用饮食2饲养的动物中观察到的脂肪沉积减少一致。不考虑脂肪量，在脂肪细胞瘦素产量的改变也可促成所观察到的差异。在使用小鼠的类似研究中，饮食2减少了分离的RP WAT脂肪细胞中瘦素的mRNA水平（数据未显示）。这表明对所述脂肪细胞功能性的更佳的调节。

用本发明饮食2饲养的动物禁食后的热量摄取比用饮食1饲养的动物更低，这在所述编程饮食直接之后立即出现（第39-42天），还在成年期西式饮食之后出现（第127-130天）。这表明对食物摄入和饱食感的直接或间接调节。在重新进食期间，饮食2动物比用饮食1喂养的动物更快达到饱食状态。可能地，已经将下丘脑回路朝着摄取更少能量的方向进行了编程。先前喂食饮食2减少了成年期的能量摄取。

最重要的是，用饮食2饲养的动物的瘦素敏感性比用饮食1饲养的动物更高。这也在第42天观察到，但是令人惊奇的是在第130天还达到了甚至显著的效应。禁食后进食增加了循环瘦素，并且当瘦素敏感性更高时瘦素更快地诱导饱食感。因此，本发明的饮食直接或间接地提高瘦素敏感性。或者预防或减少瘦素抵抗的风险。

立即起作用或在生命后期起作用。瘦素抵抗是通过高的循环瘦素而不表现瘦素的厌食效应来定义。用饮食2饲养的动物与饮食1组中的动物相比对瘦素的抑制效应更敏感、瘦素抵抗更弱，并且立即地或在生命后期表现出循环瘦素水平降低。因此饮食2还预防或减少当处于西式高脂肪高热量饮食环境时成年期摄食过量的风险。

可能地，下丘脑回路可能已经被朝着摄取更少能量的方向的编程。不希望囿于理论，假设在用饮食2饲养的动物中，生命后期下丘脑弓状核（ARC）中长型瘦素受体（ObRb）的表达增加。在用饮食2饲养的动物中，生命后期促进食欲的神经肽刺鼠相关肽（AgRP）、减少食物摄入和增加能量消耗的神经肽Y（NPY）的表达受到影响。在用饮食2饲养的动物中生命后期减少食欲的神经肽阿黑皮素原（propo-opidmelanocortin）(POMC)（其被转变成α-促黑色素细胞激素（α-MSH））以及可卡因和苯丙胺调节的转录物（CART）减少。这将解释在用饮食2饲养的动物中下丘脑的瘦素敏感性增加。

简言之，本研究的结果证明，在生命早期给予的本发明饮食2可以直接改善瘦素敏感性，并且进行编程以当成年期被西式饮食（WSD）20%挑战时瘦素抵抗减弱。并且，本研究的结果证明，在生命早期给予的本发明饮食2可以在成年期被WSD挑战时改善对食物摄入的自我调控、改善对饱食感的调节和/或减少禁食后重新进食。此外，本研究的结果表明，生命早期给予的本发明饮食2可以减少或预防成年期发生摄食过量的风险。

实施例2：

方法：

使用以下编程饮食：

1)对照IMF:与实施例1的IMF1类似。

2)加入了磷脂的IMF：该饮食与饮食1的区别在于其包含大的脂质小球并包含不以围绕所述脂质小球的包衣形式存在的磷脂。

3)本发明的IMF：该饮食与饮食1的区别在于它包含具有磷脂包衣的脂质小球。

对于IMF1，不存在添加的磷脂。对于IMF1，植物性（大豆来源的）甘油磷酯的量为以总脂肪计0.12重量%。IMF2和IMF3包含以总脂肪计5.7重量%的磷脂，其中约98%来源于酪乳粉，约2%（来源于植物油）已经存在于所述标准IMF中。使用Corman的SM2粉末作为来源，其包含以总磷脂计约76%的甘油磷酯，还包含以总磷脂计约24重量%的鞘磷脂。所述磷脂小球的众数直径为0.96μm。

对于IMF2，为了防止磷脂包衣所述脂质小球，在均质化、灭菌和喷雾干燥步骤后，干混包含所述磷脂的SM2粉末。在IMF1和IMF2中，所述脂质小球主要以蛋白质（特别是酪蛋白）包衣。对于IMF3，所述SM2粉末在均质化步骤过程中以水相存在，导致以所述磷脂包衣所述磷脂小球。

除了不存在LC-PUFA之外，大量营养素和脂肪酸组成与实施例1类似，并且在所有饮食中都类似。IMF2中所述脂质小球的大小为0.83μm，IMF3的所述脂质小球的大小为1.55μm。

随后将啮齿动物饮食制备成每kg包含282g IMF1、2或3。所述饮食其余的组分为AIN-93G蛋白质、碳水化合物和纤维。在所述饮食中存在的所有脂质（约72g/kg啮齿动物饮食）来源于所述IMF。

从C57/BL6小鼠窝（nests）的幼仔中选择4只雄性幼兽2只雌性幼兽。在第15天将一个有42只幼仔组与所述母鼠分开，并禁食2小时。将一组背景幼兽（n=7）处死并获得血液和肝脏样品：t=0组。

2小时的禁食之后，在t=0时给雄性幼兽（n=35）管饲温热的大豆油（每只幼兽0.25ml）。管饲之后t=1、2、3、5和8小时时，将幼兽处死（每个时间点n=7）。获得每一只幼兽的体重、血液样品、肝脏样品，和新鲜的（湿的）粪便。

给其余的幼兽分配3种不同的实验饮食，直到第28天。所述幼兽仍然与其母鼠一起住在窝里，直到第21天将所述母鼠移出。

在第28天，所有幼兽禁食2小时。处死一组背景幼兽（n=7），并获得血液和肝脏样品：t=0组。

在t=0时，给其他幼兽（n=35）管饲温热的大豆油（每只幼兽0.25ml）：脂肪挑战。管饲之后t=1、2、3、5和8小时时，将幼兽处死（每个时间点n=7）。获得每一只幼兽的体重、血液样品、肝脏样品，和新鲜的（湿的）粪便。

使用色度法从第15和28天获得的血液样品中测定甘油三酯水平（Sigma kit）。

结果：

所有3种饮食都观察到小鼠生长良好。

时间点的血浆甘油三酯水平公开于表2中。从第28天t=0的水平可以推论出，之前2周已经暴露于含有IMF3的实验饮食的幼兽中，禁食血浆甘油三酯水平有利地更低。并且所述脂肪挑战后8小时后，血浆甘油三酯值恢复到所述更低的水平，这表明饮食3组的血浆甘油三酯的基础水平更低。这些值与母乳脂肪幼兽中所观察到的值（第15天，t=0和t=8）相当。

有趣的是，于已经暴露于具有IMF1和IMF2的饮食的小鼠相比，已经暴露于具有IMF3的饮食的小鼠在消费了标准脂肪负载（所述脂肪挑战）后血浆甘油三酯的餐后时间进程有所不同。这一不同可主要通过所述磷脂的位置差异（即围绕脂质小球包衣）进行解释，而不是通过所述脂肪酸组成或者所述磷脂本身的组成或存在情况进行解释。暴露于具有IMF3的饮食的小鼠中血浆甘油三酯餐后水平的最大浓度更低，较晚达到所述最大浓度，并且血浆甘油三酯升高持续更长时间。然而，在IMF3的情况下，其相对响应（设置t=0时数值为0%）更高，这表明了甘油三酯的不同利用，因为所得血浆谱为出现和消失的总和。这一发现表明体内没有脂肪的峰值水平而是更渐变地进入：这是有利的，因为不必将过量的血浆甘油三酯贮存在脂肪组织中，而是甘油三酯可立即用于热量和能量生成（β-氧化）。可能，暴露于IMF3的小鼠的持续和更稳定的血浆甘油三酯水平在体内将会被转化成与例如饱食感、能量状态和脂肪代谢相关的不同信号信息。

表2：餐后甘油三酯水平（n=4-7）：平均值（s.e.m.）。n.d.=未测定的。

本研究的结果表明，在生命早期给予的本发明饮食增加生命后期的饱食感。应注意，对甘油三酯水平的餐后效应是在相同脂肪负载的情况下测定的，并且其不是结构差异的直接效应。

Claims (17)

1.一种用于在人受试者中进行以下的方法：

a)增加瘦素敏感性，

b)改善对食物摄入的自我调节，

c)改善对饱食感的调节和/或，

d)减少禁食后的重新进食，

所述方法通过给0-36月龄的人受试者喂食包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层。

2.脂质用于制备用于喂食0-36月龄的人受试者以预防或减少发生摄食过量的风险的营养组合物的用途，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含含有来自植物来源的甘油三酯的核心和含有磷脂的表面层。

3.权利要求1的方法或权利要求2的用途，其中所述脂质小球的体积加权众数直径大于1.0μm。

4.权利要求1或3的方法或权利要求2或3的用途，用于当所述人受试者已经大于36月龄时，增加瘦素敏感性，改善对食物摄入的自我调节，改善对饱食感的调节，减少禁食后的重新进食，预防或减少发生摄食过量的风险。

5.权利要求1或3-4中任一项的方法或权利要求2-4中任一项的用途，其中生命后期是已经停止喂食后至少一年。

6.权利要求1或3-5中任一项的方法或权利要求2-5中任一项的用途，其中所述营养组合物包含以所述营养组合物的干重计10-50%的脂质。

7.权利要求1或3-6中任一项的方法或权利要求2-6中任一项的用途，其中所述包含磷脂的表面层还包含胆固醇。

8.权利要求1或3-7中任一项的方法或权利要求2-7中任一项的用途，其中所述营养组合物包含以所述营养组合物中的总脂质计至少0.5重量%的磷脂，并且如果存在胆固醇，包含以所述营养组合物中的总脂质计至少0.02重量%的胆固醇。

9.权利要求1或3-8中任一项的方法或权利要求2-8中任一项的用途，其中所述磷脂的至少10重量%是鞘磷脂。

10.权利要求1或3-9中任一项的方法或权利要求2-9中任一项的用途，其中所述营养组合物中脂质具有亚油酸:α亚麻酸重量比为2-7的脂肪酸组成。

11.权利要求1或3-10中任一项的方法或权利要求2-10中任一项的用途，其中所述营养组合物还包含二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳五烯酸，并且二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸的总量为以所述营养组合物中的总脂肪酸计至少0.2重量%。

12.权利要求1或3-11中任一项的方法或权利要求2-11中任一项的用途，其中所述胆固醇和磷脂是乳来源的。

13.权利要求1或3-12中任一项的方法或权利要求2-12中任一项的用途，其中所述营养组合物包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物，其中所述脂质提供总热量的30-60%，所述可消化碳水化合物提供总热量的30-80%，并且所述蛋白质提供总热量的5-15%。

14.权利要求1或3-13中任一项的方法或权利要求2-13中任一项的用途，其中所述营养组合物是即饮液体的形式，并且包含50-80kcal/100ml。

15.权利要求1或3-14中任一项的方法或权利要求2-14中任一项的用途，其中所述营养组合物是婴儿配方物或第二阶段配方物。

16.权利要求1或3-15中任一项的方法，其中与已经喂食含脂质的营养组合物的人受试者相比，发生了瘦素敏感性增加、对食物摄入的自我调节改善、对饱食感的调节改善和/或禁食后的重新进食减少，在所述含脂质的营养组合物中脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包含以总脂肪计少于0.5重量%的磷脂。

17.权利要求16的方法，其中瘦素敏感性增加至少10%。

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