CN108366986A - 用于促进健康生长的具有乳脂的婴儿配方物 - Google Patents

用于促进健康生长的具有乳脂的婴儿配方物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含乳脂的婴儿配方物，其使得出生第一年的生长轨迹或身体发育更相似于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育。

Description

用于促进健康生长的具有乳脂的婴儿配方物
技术领域
本发明涉及婴儿营养物，特别是婴儿配方物，旨在用作唯一的营养来源。
背景技术
对于婴儿营养物，人乳是无可争议的黄金标准。然而，在某些情况下，由于医疗原因或者由于选择不进行母乳喂养，母乳喂养是不足够的或不成功的。针对这些情况，开发了婴儿配方物或婴幼儿后续配方物(follow on formulas)。如今，商业婴儿配方物通常用于在生命早期提供补充的或唯一的营养来源。这些配方物包含一系列的营养素以满足生长的婴儿的营养需求，并且通常包含脂肪、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质以及其他有助于最佳的婴儿生长和发育的营养素。商业婴儿配方物被设计尽可能模仿人乳的组成和功能。
长期以来，人们已经意识到母乳喂养的婴儿相比于配方物喂养的婴儿具有不同的体重增加模式或轨迹。在出生第一周后，母乳喂养的婴儿比配方物喂养的婴儿最初倾向于失去更多体重并且需要稍长时间恢复其出生体重，出生后前4个月内母乳喂养的婴儿与配方物喂养的婴儿之间体重增加模式相似。在3月龄时母乳喂养的婴儿倾向于具有稍高体重(Andres et al,2013,J Pediatrics 163:49-54)。在约4月龄后，母乳喂养的婴儿和配方物喂养的婴儿之间体重增加率明显不同。在12个月时，平均体重的差值接近最高达500-650g(Dewey et al.,1993,Am J Clin Nutr 57:140-145)。在来自全世界的不同区域中进行的大量研究报道称，在西部发达国家和非西部发展中国家中，母乳喂养的婴儿在出生4至12个月之间具有较慢的体重增加。在母乳喂养的婴儿和配方物喂养的婴儿之间身长增加倾向于差异较小，因此母乳喂养的婴儿在12月龄时更瘦(Dewey et al.,1993)。因此，在本领域中已经表明，用商业婴儿配方物喂养的婴儿的生长曲线不同于母乳喂养的婴儿的生长曲线。通常在出生第一年中，特别是从4月龄开始，婴儿配方物具有生长加速的作用，使得在12月龄时体重较高(Deweyet al.,1993；Dewey et al,1992Pediatrics 89:1035)。
在婴儿配方物领域的现有技术中，为了改善生长轨迹以更接近母乳喂养的婴儿的生长轨迹，重点放在具有更少蛋白质和/或更低热量密度的婴儿配方物上。WO 2008/071667公开了一种用于有在生命后期发展成肥胖的风险的婴儿的营养组合物，其包含蛋白质源、脂质源和碳水化合物源。蛋白质含量小于1.8g/100kcal且能量密度小于650kcal/升。在WO2010/070613中公开了在出生第一周，当使用具有基于体积计的极低热含量(caloriccontent)和低蛋白质含量的配方物时观察到较低的体重增加。Koletzko et al,2009,Am JClin Nutr 89:1836-1845公开了使用蛋白质含量为1.77g/100kcal和2.1g/100kcal的等热量的婴儿配方物和婴幼儿后续配方物使得比使用具有2.9g/100kcal和4.4g/100kcal的高蛋白质浓度的婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的婴儿组体重增加更少。在24个月时，较低蛋白质配方物组中的婴儿的身长别体重z-评分(weight-for-length z-score)低于高蛋白质组，并且与母乳喂养参照组没有区别。在WO2015/078505中，当给予包含比对照组更低的蛋白质含量的配方物时，在3至6个月期间观察到了更低的体重增加。WO 2015/091789重点放在包含N-乙酰基化的寡糖、低聚半乳糖和/或唾液酸化的寡糖的寡糖混合物，所述寡糖混合物促进生长率以接近于母乳喂养的婴儿的生长率。
在WO 2013/153071中提出了测试包含唾液酸、胆固醇、鞘磷脂以及相比于对照配方物更低的热含量和更低的蛋白质含量的配方物。当观察年龄校正的z-评分时，当喂养上述配方物并与母乳喂养的婴儿相比，在至多6个月的生长中没有观察到区别。在Timby etal,2014,Am J Clin Nutr99:860-868中，12个月的相似研究数据表明，对于体重和身长，两个配方物喂养组相比于母乳喂养参照组均显示出统计学上显著更高的生长速率。在WO2009/051502中，公开了富含神经节苷脂源的婴儿配方物，以增加或保持健康生长。在接受了富含神经节苷脂的凝胶的大鼠中观察到了体重的后天增加。
婴儿乳配方物主要包含植物油作为脂质来源，且在植物油中，棕榈酸主要位于甘油三酯分子的sn-1和sn-3位。哺乳动物乳脂(milk fat)，包括人乳在内，含有大量的棕榈酸，且棕榈酸大部分位于甘油三酯分子的sn-2位。由于胰脂肪酶的作用，棕榈酸以2-甘油单酯的形式而非游离的脂肪酸的形式释放，使得吸收更多的钙和棕榈酸。WO 2011/071371公开了在sn-2位上具有更多的棕榈酸残基的甘油三酯用于生命早期的饮食以改善健康身体组成的发展、特别是预防生命后期的肥胖的用途。WO2012/173467中公开了特别设计的脂质成分用于生命早期的生饮食以改善健康身体组成的发展、特别是预防生命后期的肥胖的用途，所述脂质成分具有最佳脂肪酸组成、在sn-2位上具有更多的棕榈酸残基，并且作为具有特定尺寸和/或包衣的脂质小球存在。
发明内容
发明人将3组健康足月婴儿在出生后前12个月内的生长模式或生长轨迹彼此进行比较，并且与母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准进行比较。一组为非随机化的母乳喂养的婴儿的参照组；一组接受实验婴儿配方物，其包含植物脂肪和牛乳脂肪的混合物形式的脂质成分；一组接受对照婴儿配方物，其包含主要是植物脂肪形式的脂质成分。在至多出生17周内给予两种配方物。对照配方奶粉和实验配方奶粉在热含量以及脂肪、碳水化合物和蛋白质含量上相似。
发明人出人意料地发现，当在按治疗方案(PP)人群(per protocol(PP)population)中利用参数生长曲线(PGC)来分析最高12月龄的整个研究期间的生长轨迹时，在观察12月龄时的体重和体质指数(BMI)时，接受实验配方物的婴儿组与母乳喂养参照组没有显著区别。另一方面，当与母乳喂养参照组对比时，接受对照配方物的组在12个月时显示出统计学上显著更高的体重和BMI。此外，当12个月时与喂养实验配方物的组对比时，接受对照配方物的组显示出统计学上显著更高的BMI。
在对照组中，分析按治疗意向(ITT)人群(intention to treat(ITT)population)，12月龄时的平均的年龄别体重z-评分、身长别体重z-评分和年龄别BMI z-评分相比于母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准显著更高。在对照组中，分析按治疗意向(ITT)人群，平均的年龄别头围z-评分相比于母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准显著更高。另一方面，如重叠置信区间所示，对于上述所有z-评分而言，实验组更相似于母乳喂养参照组，并且对于两个组(实验配方物喂养组和母乳喂养参照组)而言，没有迹象表明与WHO儿童生长标准有区别。
这表明喂养具有相似热含量和常量配料(macro-ingredient)含量的婴儿配方物对生命早期的生长模式和生长轨迹可具有不同且有益的作用，使其有利地更相似于母乳喂养婴儿的生命早期的生长模式或轨迹。这是由于构造脂质成分的方式不同，通过在甘油三酯分子的sn-2位上具有增加量的棕榈酸，在某种程度上更相似于人乳脂质。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育的方法，所述方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油(butter)、奶油脂肪(butter fat)、奶油制作用油(butter oil)和无水乳脂(anhydrous milk fat)，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
或者，本发明涉及一种用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育的方法，所述方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
在一个实施方案中，与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育为与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育。在本发明上下文中，人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准是指在Acta Paediatrica，April 2006，第95卷，450增刊中公布的WHO儿童生长标准。
在本发明上下文中，“相似”或“更接近”是与当给予不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的标准婴儿配方物或婴幼儿后续配方物时进行比较。
作为“促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育”的替代方案，本发明还涉及改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育的方法，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时，其中营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个可替代的实施方案中，本发明涉及一种用于改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育的方法，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15重量％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时，其中营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
或者，本发明涉及一种用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育的方法，所述方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个可替代的实施方案中，本发明涉及一种用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育的方法，所述方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
在一些管辖区域中，给予婴儿营养组合物被认为是非治疗性的。在那些情况下，本发明可如上文所定义地表达为一种包括给予营养组合物的方法的形式。为了清楚起见，所述方法还可定义为一种用于促进如上所述的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育的非治疗方法。通过定义，术语“非治疗”排除任何治疗效果。
在一些管辖区域中，给予婴儿营养组合物本质上被认为是治疗性的。在这些情况下，本发明可表达为如下形式。
在一个实施方案中，本发明涉及脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个可替代的实施方案中，本发明涉及脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
在一个实施方案中，本发明涉及脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
可替代地，本发明涉及脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
在一个实施方案中，本发明涉及脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个可替代的实施方案中，本发明涉及脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，
所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育。
在一个可替代的实施方案中，本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位，
所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，
所述营养组合物用于改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位，
所述营养组合物用于改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，
所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育。
或者，本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位，
所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育。
在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的一个优选实施方案中，生长轨迹或身体发育为婴儿出生后前12个月的生长轨迹或身体发育。
在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的一个优选实施方案中，在12个月时，婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重。在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的一个优选实施方案中，在12个月时，婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的体重和/或BMI和/或身长别体重。在本发明上下文中，近似意指统计学上没有区别。
在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的另一实施方案中，在12个月时，婴儿的头围近似于人乳喂养的婴儿在12个月时的头围。在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的一个优选实施方案中，在12个月时，婴儿的头围近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的头围。在本发明上下文中，近似意指统计学上没有区别。
在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的另一实施方案中，在12个月时，婴儿的皮褶厚度近似于人乳喂养的婴儿在12个月时的皮褶厚度，优选肩胛下皮褶厚度或三头肌皮褶厚度或两者。在本发明的方法、用途或用于本发明用途的组合物的一个优选实施方案中，在12个月时，婴儿的肩胛下皮褶厚度或三头肌皮褶厚度或两者近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的肩胛下皮褶厚度或三头肌皮褶厚度。在本发明上下文中，近似意指统计学上没有区别。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险的方法，所述方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险的方法，所述方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
本发明还可表述为脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
本发明还可表述为脂质小球在制备选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险，其中所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，
所述营养组合物用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险。
本发明还可表述为一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal、1.25g至5g蛋白质/100kcal和6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位，
所述营养组合物用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险。
优选地，平衡的生长轨迹或身体发育相当于或类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育。在一个实施方案中，平衡的生长轨迹或身体发育更接近于人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育。
在本发明上下文中，营养组合物不是人乳。同样地在本发明上下文中，营养组合物不是牛乳，特别地未均质化的牛乳。
生长
本发明涉及促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育。生长轨迹的同义词为生长模式和年龄别生长(growth for age)。在本发明上下文中，生长轨迹包括体重模式，即，年龄别体重；身长别体重模式，即年龄身长别体重(weight-for-length-for age)；和体质指数(BMI)模式，即年龄别BMI。在一个实施方案中，生长轨迹还包括年龄别头围。在一个实施方案中，生长轨迹还包括年龄别肩胛下皮褶厚度或年龄别三头肌皮褶厚度或两者。
世界卫生组织(WHO)于2006年发布了新的国际生长标准统计分布，其记载了全世界六个国家包括美国的0-59个月的孩子的生长，所述孩子生活在支持WHO研究人员所认为的孩子最佳生长的环境中。所述分布显示了婴幼儿在这些条件下如何生长，而非他们在可能不支持最佳生长的环境中如何生长。WHO标准将母乳喂养的婴儿的生长设立为生长标准。WHO图表反映出至少4个月主要是母乳喂养的孩子以及12个月时仍然母乳喂养的孩子之间的生长模式。WHO标准提供了婴儿期生理生长的更好说明。WHO生长图表是标准，这是因为其确定了当提供最佳条件时孩子如何生长。WHO标准基于为创建生长图表而明确设计的高质量研究。WHO标准是通过使用在常见间隔下测得的纵向身长和体重数据而构建的。同时给出了z评分。z评分或标准评分为标准偏差的值，其中观测值或数据在平均值以上(正的z评分)或平均值以下(负的z评分)。
脂质
植物脂肪和哺乳动物乳脂质
在本发明方法或用途中给予的营养组合物包含脂质。本发明中的脂质选自甘油三酯、极性脂质(如磷脂、胆固醇、糖脂、鞘磷脂)、游离脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯中的一种或多种。优选地，所述组合物包含基于总脂质计的至少70重量％、更优选至少80重量％、更优选至少85重量％、甚至更优选至少90重量％的甘油三酯。
所述营养组合物包含3g至7g脂质/100kcal，优选4g至6g脂质/100kcal，更优选4.5g至5.5g脂质/100kcal。所述脂质优选包含基于总脂质计的80至100重量％、更优选90至100重量％的甘油三酯。
在定义营养组合物的第一种方式中，包含在其中的脂质包含植物脂质。植物脂质的存在有利地能够获得最佳的脂肪酸组成、高的多不饱和脂肪酸并且更让人联想到人乳脂肪。单独使用来自反刍动物乳、特别是牛乳，或其他家养反刍哺乳动物的脂质不会提供最佳的脂肪酸组成。优选地，本发明的组合物包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源：亚麻籽油(linseed oil(flaxseed oil))、菜籽油(rape seed oil)(如菜籽油(colzaoil)、低芥酸菜籽油和介花油(canola oil))、鼠尾草油(salvia oil)、紫苏油(perillaoil)、马齿苋油(purslane oil)、越橘油(lingonberry oil)、沙棘油(sea buckthornoil)、大麻油(hemp oil)、葵花籽油、高油酸葵花籽油、红花油、高油酸红花油、橄榄油、黑醋栗籽油、蓝蓟油(echium oil)、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。优选地，本发明的组合物包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源：低芥酸菜籽油、亚麻籽油、介花油、椰子油、葵花籽油和高油酸葵花籽油。
优选地，植物脂肪成分包含至少90重量％的甘油三酯。优选地，所述组合物包含30至90重量％的植物脂质，基于总脂质计，更优选40至85重量％、甚至更优选50至75重量％的植物脂质，基于总脂质计。
此外，在定义在本发明的方法和用途中给予的营养组合物的第一种方式中，包含在其中的脂质包含来自以下的脂质：哺乳动物乳，优选反刍动物乳，优选牛乳、山羊乳、绵羊乳、水牛乳、牦牛乳、驯鹿乳和骆驼乳，最优选牛乳。优选地，哺乳动物乳并非人乳。优选地，哺乳动物乳成分包含至少70重量％、更优选至少90重量％、更优选至少97重量％的甘油三酯。
优选地，哺乳动物乳脂质来源于黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，更优选无水乳脂和奶油制作用油。这种乳脂脂质来源的甘油三酯的含量高。此外，这些脂质来源为连续的脂肪相形式或油包水乳液形式。在制备本发明的营养组合物的过程中，使用这些乳脂来源能够形成脂质小球，其中每个小球包含植物脂肪和乳脂的混合物。当使用水包油乳液形式的乳脂来源时，将会产生由乳脂或植物脂肪组成的脂质小球，这被认为是不太有效的。
本发明中的乳脂是指由哺乳动物如牛产生的乳的所有脂质成分，并且见于市售的乳和源自乳的产品。
本发明中的黄油是包含超过80重量％的乳脂的油包水乳液。
本发明中的奶油脂肪是指乳中可通过搅乳分离的所有脂肪成分，换言之，存在于黄油中的所有脂肪成分。
无水乳脂(AMF)是本领域已知的术语，并且是指提取的乳脂。通常，AMF包含超过99重量％的脂质，基于总重量计。其可通过从奶油或黄油中提取乳脂来制得。本发明中的无水奶油制作用油与AMF同义。
奶油制作用油也是本领域已知的术语。其通常是指具有超过98重量％的脂质的乳脂质提取物，并且通常是制备无水乳脂或无水奶油制作用油的方法中的前体。
优选地，所述组合物包含10至70重量％的乳脂质，基于总脂质计，更优选15至60重量％、甚至更优选25至50重量％的乳脂质，基于总脂质计。优选地，这些乳脂质选自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂。
优选地，植物脂肪与乳脂的比值范围为3/7至9/1。
所述营养组合物还可包含非植物脂质和非乳脂肪，例如除乳脂以外的动物脂肪，例如鱼油和卵脂质(egg lipid)和微生物油、海藻油或真菌油或单细胞油。优选地，非植物脂肪、非乳脂肪存在的量基于总脂质计为至多10重量％，更优选至多5重量％。优选地，所述营养组合物中的脂质包含具有长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的脂肪来源，选自鱼油、海产油(marine oil)、海藻油、微生物油、单细胞油和卵脂质，其量为基于总脂质计的0.25至10重量％，优选0.5至10重量％。
位于甘油三酯的sn-2位的棕榈酸
或者，在本发明方法或用途中给予的营养组合物包含甘油三酯，所述甘油三酯包含基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位。
甘油三酯包含经酯键连接三个脂肪酸残基的甘油酯分子，所述脂肪酸残基可以相同或不同，并且通常选自含有6-26个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸，其包括但不限于LA、ALA、油酸(C18:1)、PA和/或硬脂酸(C18:0)。这样的脂肪酸甘油三酯可以在所存在的脂肪酸残基和/或脂肪酸残基的各自位置上不同，如位于sn-1、sn-2和/或sn-3位。优选地，对营养组合物中使用的甘油三酯进行选择，使得甘油三酯中存在的PA残基的量为10重量％以上，优选大于15重量％，基于甘油三酯中存在的总的脂肪酸计。因此，在本发明方法或用途中的营养组合物的一个实施方案中，脂质包含甘油三酯，所述甘油三酯包含基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸，且其中至少15％的棕榈酸位于甘油三酯的sn-2位。优选地，存在于甘油三酯中的PA残基的量为低于30重量％，更优选16％至24％。优选地，对营养组合物中使用的甘油三酯进行选择，使得甘油三酯中所存在的总PA残基的至少15％、优选至少20％、更优选至少30％、甚至更优选至少35％且最优选至少40％位于甘油三酯的sn-2位或β位。
适合于本发明方法或用途中的营养组合物的甘油三酯是市售可得的，例如购自Loders Croklaan，商品名为BetapolTM，和/或可以以本身已知的方式制备，例如如EP 0 698078和/或EP 0 758 846中所记载。另一合适的来源是Enzymotec的InFatTM。如果这些脂质通过植物甘油三酯的酯交换或相互酯化获得，则在本发明上下文中这些来源被认为是植物脂质。优选地，包含在待根据本发明方法或用途给予的组合物的脂质部分中且在甘油三酯分子的sn-2位上具有增加量的棕榈酸残基的甘油三酯的量为10-100重量％，优选20-100重量％，更优选20-80重量％，甚至更优选50-80重量％。
在甘油三酯的sn-2位或β位上具有棕榈酸的甘油三酯的优选来源为非人的动物脂肪，更优选非人的哺乳动物乳脂，甚至更优选牛乳脂肪。优选地，非人的哺乳动物乳脂、特别是牛乳脂肪优选以无水乳脂或奶油制作用油的形式使用。优选地，乳脂的来源是均质的脂肪相形式如奶油制作用油或无水乳脂，而非水包油乳液形式如奶油浆(cream)的形式，这是因为本发明营养组合物的脂质小球在均质脂肪相中时可被更容易地制备。优选地，乳脂的量为10-70重量％的乳脂质，基于总脂质计，更优选15-60重量％，甚至更优选25-50重量％，基于总脂质计。
当使用此类在甘油三酯分子的sn-2位具有增加量的棕榈酸的脂质成分时，观察到提高的促进生长轨迹和/或身体发育以相似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹和/或身体发育的作用。
脂肪酸组成
在本文中，LA是指亚油酸和/或酰基链(18:2n6)；ALA是指α-亚麻酸和/或酰基链(18:3n3)；PUFA是指多不饱和脂肪酸和/或酰基链；MUFA是指单不饱和脂肪酸和/或酰基链；LC-PUFA是指长链多不饱和脂肪酸和/或酰基链，其脂肪酰基链中包含至少20个碳原子且具有2个以上的不饱和键；DHA是指二十二碳六烯酸和/或酰基链(22:6,n3)；EPA是指二十碳五烯酸和/或酰基链(20:5n3)；ARA是指花生四烯酸和/或酰基链(20:4n6)；DPA是指二十二碳五烯酸和/或酰基链(22:5n3)。PA是指棕榈酸和/或酰基链(C16:0)。中链脂肪酸(MCFA)是指具有6、8或10个碳原子的链长度的脂肪酸和/或酰基链。
存在于本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质优选包含PUFA，更优选LC-PUFA，这是因为LC-PUFA进一步促进生长模式和身体发育。营养组合物优选包含5-35重量％的PUFA，更优选10-30重量％的PUFA，最优选15-20重量％的PUFA，基于总脂质计。在一个实施方案中，用于本发明方法或用途的营养组合物中的脂质包含至少10重量％的多不饱和脂肪酸，基于总的脂肪酸计。还优选的是营养组合物包含MUFA，优选10-80重量％的MUFA，更优选20-70重量％的MUFA，最优选35-55重量％的MUFA，基于总脂质计。
为了促进健康生长和发育，LA以足量存在，但是LA的量仍然尽可能的低，以预防出现不平衡的生长或身体发育。因此，营养组合物优选包含基于总脂质计的少于20重量％的LA，优选5-16重量％，更优选10-14.5重量％的LA。优选地，营养组合物包含至少5重量％的LA，基于总脂质计。每100kcal，营养组合物优选包含350-1400mg LA。ALA以足量存在以促进婴儿的健康生长和发育。因此，营养组合物优选包含至少1.0重量％的ALA，基于总脂质计。优选地，营养组合物包含基于总脂质计的至少1.5重量％的ALA，更优选至少2.0重量％的ALA。优选地，营养组合物包含少于12.5重量％、更优选少于10.0重量％、最优选少于5.0重量％的ALA。优选地，营养组合物包含LA/ALA的重量比为2-20，更优选3-16，更优选4-14，更优选5-12。存在于本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质优选包含这样的脂质：其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。
优选地，营养组合物包含基于总脂肪酸计的少于10重量％的短链脂肪酸，优选少于8重量％，优选少于6重量％，优选少于5重量％。优选地，营养组合物包含基于总的脂肪酸计至少0.5重量％的短链脂肪酸，优选至少0.6重量％，少于8重量％，优选至少0.9重量％，更优选至少1.2重量％，更优选至少2.0重量％。短链脂肪酸为具有含2-6个碳原子的酰基链的脂肪酸。优选地，营养组合物包含基于总脂肪酸计的少于10重量％的丁酸(含4个碳原子的酰基链)，优选少于8重量％，优选少于6重量％，优选少于5重量％，优选少于4重量％。优选地，营养组合物包含基于总的脂肪酸计至少0.5重量％的丁酸，优选至少0.6重量％，优选至少0.9重量％，更优选至少1.2重量％。营养组合物优选包含基于总脂肪酸计的至少3重量％的MCFA，更优选至少10重量％，甚至更优选15重量％。本发明组合物有利地包含基于总脂肪酸计的少于50重量％的MCFA，更优选少于30重量％，甚至更优选少于20重量％。
根据本发明，营养组合物优选包含LC-PUFA，更优选n-3LC-PUFA，这是因为n-3LC-PUFA促进有利的生长轨迹。更优选地，营养组合物包含EPA、DPA和/或DHA，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已经是有效的并且正常的生长和发育是重要的，因此营养组合物中的n-3LC-PUFA、更优选DHA的含量优选不超过总脂肪酸含量的15重量％，优选不超过10重量％，甚至更优选不超过5重量％。优选地，营养组合物包含总脂肪酸含量的至少0.15重量％、优选至少0.35重量％、更优选至少0.75重量％的n-3LC-PUFA，更优选DHA。在一个实施方案中，本发明组合物包含基于总脂肪酸计的至少0.15重量％的n-3LC-PUFA，其选自DHA、EPA和DPA，更优选DHA。
由于n-6脂肪酸族、特别是花生四烯酸(ARA)和作为其前体的LA抵消n-3脂肪酸族、特别是DHA和EPA以及作为其前体的ALA，因此营养组合物包含相对少量的ARA。n-6LC-PUFA、更优选ARA的含量优选不超过5重量％，更优选不超过2.0重量％，更优选不超过0.75重量％，甚至更优选不超过0.5重量％，基于总的脂肪酸计。由于ARA的存在对于促进生长轨迹或身体发育以相似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹或身体发育来说不是必须的，因此ARA也可以不存在。
磷脂
优选地，在本发明方法或用途中给予的营养组合物包含磷脂，优选地，所述营养组合物包含来源于非人的哺乳动物的乳的磷脂。来源于非人的哺乳动物的乳的磷脂包括从乳脂质、奶油脂质、奶油乳清脂质(cream serumlipid)、黄油乳清脂质(butter serumlipid)、β乳清脂质(beta serum lipid)、乳清脂质(whey lipid)、乳酪脂质(cheeselipid)和/或酪乳脂质(buttermilklipid)中分离出的磷脂。酪乳脂质通常在酪乳的制备过程中获得。黄油乳清脂质或β乳清脂质通常在由奶油或黄油制备无水乳脂的过程中获得。优选地，磷脂由乳奶油(milk cream)获得。磷脂优选来源于牛、马(mare)、绵羊、山羊、水牛、马(horse)和骆驼的乳，最优选来源于牛乳。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。来源于非人的哺乳动物的乳的磷脂的合适的来源是可以从乳中分离出来的成分，被称为乳脂球膜(MFGM)。因此，在一个实施方案中，在本发明的方法或用途中的营养组合物中使用的磷脂以MFGM的形式提供。
优选地，营养组合物包含0.5至20重量％的磷脂，基于总脂质计，更优选0.5至10重量％，更优选1至10重量％，甚至更优选2至10重量％，甚至更优选3至8重量％的磷脂，基于总脂质计。
脂质小球尺寸
优选地，根据本发明，营养组合物包含脂质小球。当其为液体形式时，所述脂质小球在水相中乳化。或者，脂质小球以粉末形式存在，并且所述粉末适于用水或另外的食品级水相重新调配，优选提供即饮配方物。在一个实施方案中，在本发明的方法或用途中给予的营养组合物包含具有下述特征的脂质小球：基于体积计的众数直径(mode diameter)为至少1.0μm和/或基于总脂质计的至少45体积％的量的直径为2-12μm。脂质小球包含核心和表面。核心优选包含植物脂肪且优选包含至少90重量％的甘油三酯，且更优选基本上由甘油三酯组成。并非所有存在于组合物中的植物脂质都必须包含在脂质小球的核心中，但是优选存在于组合物中的大部分、优选大于50重量％、更优选大于70重量％、甚至更优选大于85重量％、甚至更优选大于95重量％、最优选大于98重量％的植物脂质被包含在脂质小球的核心中。在一个实施方案中，脂质小球的核心包含至少40重量％的植物来源的甘油三酯，更优选至少50重量％，甚至更优选至少70重量％的植物来源的甘油三酯；更优选地，脂质小球的核心包含至少85重量％、更优选至少95重量％的植物来源的甘油三酯。本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质小球的体积加权众数直径(volume-weightedmode diameter)为大于1.0μm、优选大于3.0μm、更优选4.0μm以上、优选在1.0μm到10μm之间、更优选在2.0μm到8.0μm之间、甚至更优选在3.0μm到8.0μm之间、最优选在4.0μm到8.0μm之间。此外，优选地，尺寸分布是这样的：至少45体积％、优选至少55体积％、甚至更优选至少65体积％、甚至更优选至少75体积％的直径为2-12μm。更优选地，至少45体积％、优选至少55体积％、甚至更优选至少65体积％、甚至更优选至少75体积％的直径为2-10μm。甚至更优选地，至少45体积％、优选至少55体积％、甚至更优选至少65体积％、甚至更优选至少75体积％的直径为4-10μm。优选小于5体积％的直径为大于12μm。
标准的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物包含众数直径低于0.5μm的脂质小球。已发现大的脂质小球促进生长轨迹或身体发育，其更相似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹或身体发育。脂质小球的百分比基于总脂质的体积计。众数直径是指基于总脂质的体积计的存在最多的直径，或在X轴表示直径和Y轴表示体积(％)的图示中的峰值。
脂质小球的体积及其尺寸分布可使用粒度分析仪如Mastersizer(MalvernInstruments,Malvern,UK)，例如通过Michalski et al,2001,Lait81:787-796中记载的方法恰当地测定。
脂质小球以磷脂包被
优选地，根据本发明，营养组合物包含极性脂质。极性脂质本质为两亲性的且包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和/或胆固醇。更优选地，营养组合物包含磷脂(甘油磷脂和鞘磷脂的总和)。本发明中的极性脂质是指甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和胆固醇的总和。极性脂质、更优选磷脂优选以包衣的形式存在于脂质小球的表面上。“包衣”意指脂质小球的外表面层包含极性脂质，而所述极性脂质几乎不存在于脂质小球的核心。已发现在所给予的饮食中作为脂质小球的包衣或外层的极性脂质、特别是磷脂的存在有利地促进生长轨迹或身体发育，其更相似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹或身体发育。在一个实施方案中，在本发明的方法或用途中给予的营养组合物包含在表面上至少部分具有磷脂层的脂质小球。并非所有存在于组合物中的磷脂和/或极性脂质都必须包含在包衣中，但是优选大部分包含在包衣中。优选大于30重量％、更优选大于50重量％、更优选大于70重量％、甚至更优选大于85重量％、最优选大于95重量％的存在于组合物中的磷脂和/或极性脂质被包含在脂质小球的包衣中。在一个优选实施方案中，本发明方法或用途中的营养组合物包含磷脂，优选地所述营养组合物包含至少0.5重量％的磷脂，基于总脂质计。另外优选地，磷脂包含至少15重量％的鞘磷脂，基于总的磷脂计。
在一个实施方案中，在本发明方法或用途中的营养组合物中，脂质小球的体积众数直径为1.0μm以上，并且在表面上至少部分被磷脂包被。当与小的和无磷脂包被的脂质小球相比较时，大的脂质小球尺寸和包衣的结合进一步促进生长轨迹或身体发育，其更相似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹或身体发育。
根据本发明，营养组合物优选包含甘油磷脂。甘油磷脂是一类由以下形成的脂质：在骨架甘油部分的碳-1和碳-2上的羟基处酯化的脂肪酸；和经由酯键与甘油的碳-3相连的带负电的磷酸基团；以及任选地与磷酸基团相连的胆碱基团(对于磷脂酰胆碱，PC)、丝氨酸基团(对于磷脂酰丝氨酸，PS)、乙醇胺基团(对于磷脂酰乙醇胺，PE)、肌醇基团(对于磷脂酰肌醇，PI)或甘油基团(对于磷脂酰甘油，PG)。溶血磷脂是一类具有一条脂肪酰基链的磷脂。优选地，本发明的组合物包含PC、PS、PI和/或PE，更优选地至少PC。
优选地，营养组合物包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化至神经酰胺的1-羟基上的磷酰胆碱或磷酸乙醇胺分子。其被列为磷脂和鞘脂，但它们不被列为甘油磷脂或鞘糖脂。优选地，营养组合物包含0.05-10重量％、更优选0.1-5重量％、甚至更优选0.2-2重量％的鞘磷脂，基于总脂质计。
根据本发明，营养组合物优选包含鞘糖脂。具体而言，本发明中的术语鞘糖脂是指具有氨基醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架与带电荷的首基如乙醇胺、丝氨酸或胆碱骨架为O-连接。所述鞘氨醇骨架也与脂肪酰基为酰胺连接。鞘糖脂为具有一个或多个在1-羟基位上以β-糖苷键相连的糖残基的神经酰胺。优选地，营养组合物包含神经节苷脂，更优选地至少一种选自GM3和GD3的神经节苷脂。
在本发明中，鞘脂被定义为鞘磷脂和鞘糖脂的总和。在本发明中，磷脂被定义为鞘磷脂和甘油磷脂的总和。优选地，磷脂来源于乳脂。优选地，磷脂:鞘糖脂的重量比为2:1至10:1，更优选地2:1至5:1。
优选地，营养组合物包含0.1-10重量％的鞘糖脂，更优选0.5-5重量％，甚至更优选2-4重量％，基于总脂质计。优选地，营养组合物包含0.5-10重量％的(鞘糖脂+磷脂)，基于总脂质计，更优选1.0至10重量％的(鞘糖脂+磷脂)，基于总脂质计。在一个实施方案中，用于本发明方法或用途的营养组合物包含磷脂，其中磷脂包含糖脂，和/或来源于或形成乳脂球膜(MFGM)、优选牛乳MFGM的一部分。
根据本发明，营养组合物优选包含胆固醇。营养组合物优选包含至少0.005重量％的胆固醇，更优选至少0.01重量％、更优选至少0.02重量％、更优选至少0.05重量％、甚至更优选至少0.1重量％的胆固醇，基于总脂质计。优选地，胆固醇的量不超过总脂质的10重量％，更优选不超过总脂质的5重量％，甚至更优选不超过总脂质的1重量％，基于总脂质计。
根据本发明，营养组合物优选包含0.6-25重量％的极性脂质，基于总脂质计(其中极性脂质是磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和)，更优选0.6-12重量％、更优选1-10重量％、甚至更优选2-10重量％、甚至更优选3.0-10重量％的极性脂质，基于总脂质计(其中极性脂质是磷脂、鞘糖脂和胆固醇的总和)。
用于提供磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇的优选来源为卵脂质、乳脂、酪乳脂肪(buttermilk fat)和黄油乳清脂肪(butter serum fat)如β乳清脂肪(beta serum fat)。优选的磷脂源、特别是PC源为大豆卵磷脂和/或向日葵卵磷脂。如上所述，根据本发明，营养组合物优选包含来源于哺乳动物乳、优选非人的哺乳动物乳的磷脂。优选地，营养组合物包含来源于乳的磷脂和鞘糖脂。优选地，胆固醇也由乳获得。优选地，极性脂质、特别是磷脂来源于乳。来源于乳的极性脂质、特别是磷脂包括从乳脂质、奶油脂质、奶油乳清脂质、黄油乳清脂质、β乳清脂质、乳清脂质、乳酪脂质和/或酪乳脂质中分离的极性脂质，特别是磷脂。酪乳脂质通常在制造酪乳的过程中获得。黄油乳清脂质或β乳清脂质通常在由黄油制备无水乳脂的过程中获得。优选地，磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇由乳奶油获得。营养组合物优选包含来自牛、马(mare)、绵羊、山羊、水牛、马(horse)和骆驼的乳的磷脂、鞘糖脂和/或胆固醇。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。所使用的来自乳脂的极性脂质有利地包含来自乳脂球膜(MFGM)的极性脂质，其更加让人想起人乳中的情形。相比其他来源的极性脂质，来源于脂肪乳(fat milk)的极性脂质、特别是磷脂更有效地有利地促进生长轨迹。来源于非人的哺乳动物的乳的磷脂的合适的来源是可以从乳中分离出来的成分，被称为乳脂球膜(MFGM)。因此，在一个实施方案中，在本发明的方法或用途中的营养组合物中使用的磷脂以MFGM的形式提供。极性脂质、特别是磷脂优选位于脂质小球的表面，即以包衣或外层的形式。已发现，当极性脂质或磷脂存在于脂质小球的包衣中时比当其被干混到粉末产品中(即作为成分本身存在)时更有效。确定极性脂质是否位于脂质小球表面的适当的方法是激光扫描显微镜法。因此，同时使用来源于家畜乳的极性脂质、特别是磷脂和来源于植物脂质的甘油三酯能够制备具有更类似于人乳的包衣的经包被的脂质小球，且同时提供最佳脂肪酸组成。乳极性脂质(milk polar lipid)的合适的商购来源为Corman的BAEF、SM2、SM3和SM4粉末，Glanbia的Salibra，以及来自Arla的LacProdan MFGM-10或PL20。优选地，乳极性脂质的来源包含至少4重量％的磷脂，基于总脂质计，更优选7-75重量％、最优选20-70重量％的磷脂，基于总脂质计。优选地，磷脂与蛋白质的重量比为大于0.10，更优选大于0.20，甚至更优选大于0.3。优选地，至少25重量％、更优选至少40重量％、最优选至少75重量％的极性脂质、特别是磷脂来源于乳极性脂质。
用于获得具有增加的尺寸和/或以磷脂包被的脂质小球的方法公开于WO 2010/0027258、WO 2010/0027259和WO 2013/135738中。
优选地，本发明方法或用途中的营养组合物包含这样的脂质小球：相比于在标准婴儿配方物中的尺寸具有增加的尺寸，且至少部分以磷脂包被。因此，在一个实施方案中，本发明方法或用途中的营养组合物包含具有以下特征的脂质小球
a)基于体积计的众数直径为至少1.0μm和/或基于总脂质计的至少45体积％的量的直径为2-12μm，和/或
b)在表面上至少部分具有磷脂包衣。
关于脂质小球尺寸和以上述磷脂包被的所有优选的实施方案也适用于两个特征的结合。
婴儿配方物和婴幼儿后续配方物
在本发明方法或用途中给予的营养组合物选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物。这意指本发明的营养组合物不是人乳。或者，术语“配方物”意指其涉及一种人工制造的或——换句话说——合成的组合物。因此，在一个实施方案中，营养组合物选自人造的婴儿配方物和人造的婴幼儿后续配方物或合成的婴儿配方物和合成的婴幼儿后续配方物。在本发明上下文中，婴儿配方物是指人工制造的、意在用于0至约4-6月龄的婴儿的且意在作为人乳替代品的营养组合物。通常婴儿配方物适合用作唯一的营养来源。所述配方物还作为初始配方物被熟知。对于从出生4-6个月至出生12个月开始的婴儿的配方物意在成为开始断奶的婴儿在其他食物上的补充喂养。所述配方物还作为婴幼儿后续配方物被熟知。婴儿配方物和婴幼儿后续配方物受到例如EU Commission Directive 2006/141/EC的严格限制。
营养组合物包含3-7g脂质/100kcal，优选4-6g脂质/100kcal，更优选4.5-5.5g脂质/100kcal；1.25-5g蛋白质/100kcal，更优选1.35-4g蛋白质/100kcal，更优选1.5-3g蛋白质/100kcal，更优选1.25-2.5g蛋白质/100kcal，更优选1.25-2.25g/100kcal，甚至更优选1.25-2.1g蛋白质/100kcal；和6-18g可消化碳水化合物/100kcal，优选8-16g可消化碳水化合物/100kcal，更优选10-15g可消化碳水化合物/100kcal。
蛋白质
营养组合物包含蛋白质，优选上文指定量的蛋白质，特别是1.25g至5g蛋白质/100kcal，优选1.35g至4g蛋白质/100kcal，更优选1.5g至3g蛋白质/100kcal，更优选1.25g至2.5g蛋白质/100kcal，更优选1.25g至2.25g/100kcal，甚至更优选1.25g至2.1g蛋白质/100kcal。蛋白质的来源可以一定方式进行选择，以满足必须氨基酸的最低需求并且确保令人满意的生长。因此，优选基于牛乳蛋白质如乳清、酪蛋白及其混合物的蛋白质来源和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。如果使用乳清蛋白，则蛋白质来源优选基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，并且可包含α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，蛋白质来源基于已除去酪蛋白-糖-巨肽(CGMP)的酸乳清或甜乳清。优选地，组合物包含基于干重计的至少3重量％的酪蛋白。优选地，酪蛋白是完整的和/或未水解的。对于本发明，蛋白质包括肽和游离氨基酸。
可消化碳水化合物
营养组合物包含可消化碳水化合物，优选上文指定量的可消化碳水化合物，特别是6g至18g可消化碳水化合物/100kcal，优选8g至16g可消化碳水化合物/100kcal，更优选10g至15g可消化碳水化合物/100kcal。优选的可消化碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要的可消化碳水化合物。乳糖有利地具有低血糖指数。营养组合物优选包含乳糖。营养组合物优选包含可消化碳水化合物，其中至少35重量％、更优选至少50重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％、最优选至少95重量％的可消化碳水化合物为乳糖。基于干重计，本发明组合物优选包含至少25重量％的乳糖，优选至少40重量％的乳糖。
不可消化碳水化合物
在一个实施方案中，营养组合物包含不可消化寡糖。优选地，营养组合物包含聚合度(DP)为2-250、更优选3-60的不可消化寡糖。
优选地，本发明组合物包含低聚果糖、菊粉和/或低聚半乳糖，更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个优选实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖或菊粉的混合物。合适的不可消化寡糖为例如Vivinal GOS(FrieslandCampinaDOMO)、Raftilin HP或Raftilose(Orafti)。
优选地，每100ml营养组合物包含80mg至2g的不可消化寡糖，更优选150mg至1.50g，甚至更优选300mg至1g。基于干重计，营养组合物优选包含0.25重量％至20重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.5重量％至7.5重量％。
应用
在本发明的方法或用途中，将营养组合物给予婴儿或用于婴儿。在本发明上下文中，婴儿具有最高达12个月的月龄。优选地，将营养组合物给予或用于足月婴儿。足月婴儿意指在37-42周胎龄出生的婴儿。优选地，将营养组合物给予或用于健康婴儿。优选地，将营养组合物给予男婴。虽然本发明的营养组合物对女婴和男婴的出生后生长轨迹和身体发育均起作用，但是对男婴的作用最大。优选地，至少在婴儿出生后前2个月、优选至少在婴儿出生后前3个月、更优选至少在婴儿出生后前4个月使用营养组合物。优选地，将营养组合物给予小于6月龄的婴儿，更优选小于4月龄的婴儿。
根据本发明，促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育。或者根据本发明，促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育。
作为“促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育”的替换方案，本发明还涉及改善出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，优选地当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但少于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时。
优选地，生长轨迹或身体发育选自体重、身长别体重和/或体质指数(BMI)的轨迹或发育。在一个优选实施方案中，生长轨迹或身体发育是婴儿出生后前12个月的生长轨迹或身体发育。优选地，在12个月时，婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重。优选地，在12个月时，婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的体重和/或BMI和/或身长别体重。
优选地，生长轨迹或身体发育为头围的轨迹或发育。在一个优选实施方案中，生长轨迹或身体发育是婴儿在出生后前12个月的生长轨迹或身体发育。优选地，在12个月时，婴儿的头围近似于人乳喂养的婴儿在12个月时的头围。优选地，在12个月时，婴儿的头围近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的头围。
优选地，生长轨迹或身体发育是皮褶厚度的轨迹或发育，优选肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度的轨迹或发育。在一个优选实施方案中，生长轨迹或身体发育是婴儿出生后前12个月的生长轨迹或身体发育。优选地，在12个月时，婴儿的皮褶厚度近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的皮褶厚度，优选肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度。优选地，在12个月时，婴儿的肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度。
在本发明的一个实施方案中，i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险。
附图说明
在图1-3的图表中，x-轴代表婴儿出生后的周数。y-轴代表相比于母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的z-评分。在0、17周和52周处的数据点以彼此间稍微移动的方式呈现，使得置信区间变得明显可见。
图1示出了年龄别体重z-评分的平均值和95％置信区间(CI)，按年龄分类，ITT组。
图2示出了年龄别BMI z-评分的平均值和95％CI，按年龄分类，ITT组。
图3示出了身长别体重z-评分的平均值和95％CI，按年龄分类，ITT组。
在实施例中，收集了17周龄和52周龄时的数据。其应理解为分别对应4月龄和12月龄。换句话说，在本发明上下文中，4月龄被认为与17周龄相同并且12月龄被认为与52周龄相同。
实施例
实施例1：实验配方物和对照配方物
饮食1：标准的Nutrilon 1
一种具有下述成分的婴儿配方物：每100ml即饮配方物66kcal、1.3g蛋白质(乳清蛋白和酪蛋白，重量比为6:4)、7.3g可消化碳水化合物(主要是乳糖)、3.4g脂肪和0.8g短链低聚半乳糖(来源VivinalGOS)和长链低聚果糖(来源RaftilinHP)(两者重量比为9:1)和矿物质、维生素微量元素以及本领域已知的且遵照婴儿配方物指令的其他微量营养物。配方物以粉末的形式提供且具有与水重新调配的说明。将约13.6g粉末重新调配成100ml即饮婴儿配方物。
脂肪成分主要包含植物脂肪(棕榈油、低芥酸菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、葵花籽油、少量的大豆卵磷脂(0.13重量％)和大约1.5重量％的LC-PUFA预混物(鱼油和微生物油)的混合物)。
脂质小球的众数直径为约0.5μm，基于体积计，并且众数直径为2-12μm的脂质小球的体积％为小于10。
饮食2：实验婴儿配方物
一种类似于饮食1的婴儿配方物，除下述之外：
脂肪成分由下述构成：约51重量％的植物脂肪(低芥酸菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、葵花籽油的混合物)、约44重量％的无水牛乳脂、1.5重量％的包含LC-PUFA的油(鱼油和微生物油)、0.13重量％的大豆卵磷脂、约3.6重量％的来源于富含乳磷脂(milkphospholipid)或乳脂球膜(乳磷脂为约1.5重量％，基于总脂质计)的酪乳的乳脂。
脂质小球的众数直径为约5.6μm，基于体积计，并且众数直径为2-12μm的脂质小球的体积％为大于45。
饮食1和2的脂肪酸组成在饱和酸、单不饱和酸和多不饱和酸以及n3和n6PUFA含量方面非常相似。对于饮食1和2，棕榈酸的量分别为18.4重量％和17.7重量％(基于总的脂肪酸计)。对于饮食2，约36重量％的棕榈酸残基位于sn2位，对于饮食1，其约为13重量％。在饮食1中C4:0(丁酸)的量为0.10重量％，在饮食2中C4:0(丁酸)的量为1.39重量％；在饮食1中C6:0(己酸)的量为0.24重量％，在饮食2中C6:0(己酸)的量为0.98重量％。重量％基于婴儿配方物中的总脂质计。
实施例2：研究方案和研究人群
在父母/法定监护人签订知情同意书后，使有参与资格的仅用配方物喂养的婴儿在最长17周的双盲期(取决于其在研究开始时的年龄)内随机接受实验产品或对照产品。仅用母乳喂养的婴儿参与参照组并且具有与随机化婴儿相同的访诊日程(visit schedule)和研究评估。在第一次访诊时，收集基线数据和出生数据，并且将研究产品和日志提供给父母。其他研究访诊在5、8、13和17周龄时进行。在访诊期间收集信息和人体测量值(anthropometrical measurement)。在52周(任选研究的延长)的访诊中，收集人体测量值。有4个国家17个地点参与，并且总计313个受试者参加；6个地点在荷兰(121个受试者)，3个地点在法国(13个受试者)，7个地点在比利时(158个受试者)，以及1个地点在新加坡(21个受试者)。在总计313个参与受试者中，223个是随机化的且88个被列入母乳喂养参照组，2个受试者筛选失败且因此未随机化。
所有受治疗的受试者(AST)数据集由接受至少一些研究产品的所有随机化的受试者(ASR，n＝223)组成。有足够证据表明未使用研究产品的受试者(n＝8)被认为是未治疗的，且不列入AST组(n＝215)。
ITT数据集由来自ASR组的所有受试者组成(ITT＝ASR)。ITT分析结果反映出在真实临床情况下对目标人群的作用/评估了治疗方针的作用(效力)。受试者的数据被分析为“随机化的”。
按照治疗方案(PP)分析在资格、干预、指令/限制和结果评估方面将分析限制于履行方案的受试者。PP数据集由没有任何较大方案偏差的ITT数据集的所有受试者和/或受试者的访诊组成。因此，PP数据集不局限于完成研究的受试者和每次访诊变化的受试者数目。PP分析的结果评价了治疗的作用(功效)。受试者的数据被分析为“受治疗的”。使用以下规则从PP数据集中排除受试者：基线年龄(＝访诊1)>35天，出生体重丢失或为<第9.96百分位或>第90.04百分位(基于WHO儿童生长标准参照值)，进入(研究)时的头围超出±2.04SD百分位(基于WHO儿童生长标准参照值)，没有至少一次有效的基线后访诊。研究产品消耗在基线后≥6天开始，已接受与他/她的孪生同胞不同的研究产品，没有使用研究产品，相关的病史即如医疗监护仪所确定的疾病/病症。使用以下规则从PP数据集中排除特殊的访诊：在停止摄入研究产品后>3天的任何访诊，不管停止是否是临时的，在开始其他配方物喂养后>3天的任何访诊，在开始固体喂养后>3天的任何访诊。排除49个随机化的受试者和某些访诊。
对应于随机化婴儿的ITT和PP人群，对未随机化的母乳喂养参照组数据集也进行限定。对应于ITT数据集，对全母乳喂养组(FBF)进行限定，排除未母乳喂养的受试者。对应于PP数据集，使用如对PP数据集定义的相关规则，对按照方案的母乳喂养参照(ProtocolCompliant Breastfed Reference，PCBF*)数据集进行限定。使用以下规则从PCBF数据集中排除受试者：基线年龄>35天，出生体重丢失或为<第9.96百分位或>第90.04百分位(基于WHO儿童生长标准参照值)，进入(研究)时的头围超过±2.04SD(基于WHO儿童生长标准参照值)，没有至少一次有效的基线后访诊，或相关的病史即如医疗监护仪所确定的疾病/病症。使用以下规则从PCBF数据集中排除特殊的访诊：如果在13周龄之前停止母乳喂养，则在停止母乳喂养后>3天的任何访诊；如果在13周龄之前开始其他配方物喂养，则在开始其他配方物喂养之后>3天的任何访诊；如果在访诊4之前开始其他固体喂养，则在开始固体喂养之后>3天的任何访诊。排除11个母乳喂养受试者和某些访诊。
包括在至多且包括17周龄时的访诊的PP/PCBF数据集中且参与任选的延期的受试者(随机化的或母乳喂养的)包括在52周访诊时的PP数据集中。
在干预组之间，在不同的数据集(PP，ITT)中，在分层因素性别、基线年龄(≤14天/>14天)、区域(欧洲与亚洲)上没有统计学上的显著差异。在干预组之间，在研究中的持续时间上没有差异。
使用参数生长曲线(PGC)进行生长分析(52周时的体重和BMI)，其修正上述分层因素。该方法采用时间(即受试者的年龄)的参数函数，且因此通过二阶多项式函数描述了生长参数(即体重、BMI)随时间的变化。其不需要在相同的时间点集对研究受试者进行测试。对所得参数进行比较，以评估曲线之间的差异。使用一般线性模型(General LinearModelling，ANCOVA)和任意平均模型(Arbitrary Mean Models)进行灵敏度分析以确认模型的适用性，其中时间被设计为分类变量(categorical variable)。
对于z-评分的分析，通过使用WHO儿童生长标准z-评分参照值(其为年龄和性别依赖性标准化值)将受试者的各人体测量值进行归一化。在对受试者的绝对人体测量值归一化时使用SAS宏(由WHO提供，http://www.who.int/childgrowth/software/en/)，不修正分层因素。通过年龄分类，考虑受试者的真实年龄，选择在访诊前后10天的窗口内收集的人体测量数据来分析z-评分。年龄分类为：出生、进入研究时10±10天、5周龄时35±10天、8周龄时56±10天、13周龄时91±10天、17周龄时119±10天，以及52周龄时365±10天。
为了推断接受实验产品的婴儿相比于接受对照产品的婴儿从基线访诊(随机化)到17周龄的体重增加的等效性，平均体重增加差异的两侧90％置信区间应完全位于-0.5SD和+0.5SD界值之间，其中最小值为3g/d且最大值为5g/d。使用参数生长曲线分析等效性，修正上述分层因素。该方法采用时间(即受试者的年龄)的参数函数，且因此通过二阶多项式函数描述了生长参数(即体重)随时间的变化。不需要在相同的时间点集对研究受试者进行测试。对所得参数进行比较以评估曲线之间的差异。使用一般线性模型(ANCOVA)和任意平均模型(Arbitrary Mean Models)进行灵敏度分析以确认模型的适用性，其中时间被设计为分类变量。
实施例3：生长轨迹和身体发育结果
体重
对于ITT和PP数据集，男孩和女孩(包括在三个研究组中)的中值体重(kg)被显示很好地落在WHO儿童生长标准z-评分的-1和+1的z-评分内(数据未示出)。
在PP和ITT数据集中，使用±3g/天的等效性界值，从基线访诊到17周龄，实验组每天的体重增加相比于母乳喂养参照组(事后分析)是相当的。甚至当仅选择在14日龄之前登记的婴儿时，证实了实验配方物相比于标准配方物组(PP和ITT人群)每天的体重增加是相当的。
每次访诊的平均年龄别体重z-评分和相应的95％置信区间(CI)显示母乳喂养参照组的体重生长与WHO儿童生长标准没有区别。在基线和13周龄之间，对照组和实验组显示出比母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准更低的年龄别体重z-评分。对于ITT组，实验组的z-评分更接近于母乳喂养组，但在两组之间未显示统计学上的显著差异(数据未示出)。在17周龄时，在实验组或对照组与WHO儿童生长标准之间没有统计学上的显著差异。相比之下，在52周龄时，对照组显示出比母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准显著更高的年龄别体重z评分。实验组特别地在52周时更相似于母乳喂养参照组，如重叠的CI所示，并且对于两组而言，均未显示与WHO儿童生长标准有区别。图1示出了ITT数据集按年龄分类(出生、17周龄和52周龄)获得的结果。PP数据集显示出相似的结果(数据未示出)。
有趣的是，对于PP和ITT组而言，虽然对男孩和女孩均起作用，但是在男孩上观察到最大的作用(数据未示出)。
在52周龄时，使用PGC分析对研究组之间的体重差异进行对比，考虑整个研究阶段(基线至52周)并且修正分层因素。如表1所示的结果(以克计，整个阶段)显示，对于ITT和PP数据集而言接受对照配方物的组具有更高的体重，但相比于接受实验配方物的组没有统计学上显著不同的体重。然而，对于ITT和PP数据集而言，对照组与母乳喂养参照组的对比分别显示出在对照组中具有统计学上显著更高的体重(体重差异评估，对照组与母乳喂养组，对于ITT而言551.09g(p＝0.0009)，且对于PP而言593.03g(p＝0.0009))。实验组与母乳喂养参照组的对比显示在实验组中具有更高的体重，其在PP数据集中没有统计学上的差异(体重差异的评估，254.89(p＝0.1027))。相比于对照组，实验组更接近于母乳喂养组。
表1：在52周时研究组之间的体重(克)差异，如PGC分析所示
PGC分析，考虑整个研究阶段(基线至52周)并且修正分层因素
BMI
对于ITT和PP数据集，包括在三个研究组中的男孩和女孩的中值BMI很好地落在WHO儿童生长标准z-评分的-1和+1的z-评分内(数据未示出)。
平均的年龄别BMI z-评分和对应的95％置信区间显示出母乳喂养参照组的BMI生长与WHO儿童生长标准没有区别。对于ITT组，在17周龄时，对照组与WHO儿童生长标准之间没有统计学上的显著差异，然而实验组的BMI z-评分相比于WHO儿童生长标准较低并且具有统计学上的显著差异。相比之下，在52周龄时，相比于母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准，对照组显示出显著更高的年龄别BMI z评分。另一方面，实验组更相似于母乳喂养参照组，如重叠的CI所示，并且对于两组而言，均与WHO儿童生长标准没有显著区别。图2示出了获得的ITT数据集的结果。PP数据集显示了相似的结果(数据未示出)。有趣的是，对于PP和ITT组，虽然对男孩和女孩均起作用，但是在男孩上观察到最大作用(数据未示出)。
在52周龄时，使用PGC分析对研究组之间的BMI差异进行对比，考虑整个研究阶段(基线至12个月)并且修正分层因素。如表2所示的结果显示对于ITT和PP数据集而言，接受对照配方物的组具有最高BMI，其与接受实验配方物的组相比和与母乳喂养参照组相比具有统计学上的显著差异。无论对ITT组还是PP组，实验组与母乳喂养参照组的对比均显示，在实验组中具有较高的但并非统计学上显著不同的BMI。
表2：在52周时研究组之间的BMI(kg/m2)差异，如PGC分析所示
PGC分析，考虑整个研究阶段(基线至12个月)并且修正分层因素
身长别体重
对于ITT和PP数据集，男孩和女孩(包括在三个研究组中)的中值身长别体重很好地落在WHO儿童生长标准z-评分的-1和+1的z-评分内(数据未示出)。
根据年龄别BMI z-评分，没有研究组显示出出生时显著不同于WHO儿童生长标准的身长别体重z-评分。实验组的平均身长别体重z-评分稍微偏低并且显著不同于17周龄时的WHO儿童生长标准。
在52周龄时，实验组和WHO儿童生长标准之间不再有差异。相反，对照组在52周龄时的平均身长别体重z-评分较高且显著不同于WHO儿童生长标准。图3示出了获得的ITT数据集的结果。PP数据集显示出相似的结果(数据未示出)。
有趣的是，对于PP和ITT组，虽然对男孩和女孩均起作用，但是在男孩上观察到最大作用(数据未示出)。
应注意的是，对照配方物和母乳喂养参照组之间的差异与科学文献中发现的当母乳喂养的婴儿和配方物喂养的婴儿相比较时观察的结果一致(Dewey et al.,1993,Am JClin Nutr 57:140-145)。所有平均值(对于体重、BMI、身长别体重、头围和皮褶而言)很好地落在没有肥胖风险的正常、健康婴儿的范围内。
皮褶厚度和头围
皮褶厚度是婴儿身体脂肪的非侵入式测量值并且是身体发育的指征。在52周龄时，测定二头肌皮褶、三头肌皮褶、上髂骨(suprailiac)皮褶和肩胛下皮褶，以及这些皮褶的总和。当与对照组比较时，母乳喂养参照组(ITT)的皮褶对于二头肌皮褶、三头肌皮褶、上髂骨皮褶和皮褶总和而言较低，但对于肩胛下皮褶而言较高。在所有情况下，实验组的皮褶处于中间，并且相比于对照组更接近于母乳喂养参照组。母乳喂养参照组的三头肌和肩胛下皮褶z-评分最接近于人乳婴儿的WHO儿童生长标准，而且实验组的所有皮褶相比于对照组更接近WHO儿童生长标准。
实验组(ITT)的年龄别头围z-评分也非常相似于母乳喂养参照组的年龄别头围z-评分，且相似于母乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准。另一方面，在12月龄时，对照组(ITT)的z-评分比其他两组更高，并且比WHO儿童生长标准显著更高。
这些结果表明配方物对婴儿在下述方面的作用：促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育和/或促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的最佳生长轨迹或身体发育更接近的生长轨迹或身体发育。另外，这些结果表明配方物对婴儿在下述方面的作用：改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育，特别是当与喂养不包含乳脂或包含基于总脂肪酸计的15至20重量％的棕榈酸，但低于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位的婴儿配方物或婴幼儿后续配方物喂养的婴儿的生长轨迹或身体发育相比较时。此外，这些结果表明配方物对婴儿在下述方面的作用：促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险。

Claims (23)

1.一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3-7g脂质/100kcal、1.25-5g蛋白质/100kcal和6-18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，其包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，
所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育。
2.一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3-7g脂质/100kcal、1.25-5g蛋白质/100kcal和6-18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中所述脂质包含
i)基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，以及
ii)基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂质，所述哺乳动物乳脂质来自黄油、奶油脂肪、奶油制作用油和无水乳脂，
且其中所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，其包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，
所述营养组合物用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险。
3.一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3-7g脂质/100kcal、1.25-5g蛋白质/100kcal和6-18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，其包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位，
所述营养组合物用于促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育以接近于与在人乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育相似的生长轨迹或身体发育。
4.一种选自婴儿配方物和婴幼儿后续配方物的营养组合物，所述营养组合物包含3-7g脂质/100kcal、1.25-5g蛋白质/100kcal和6-18g可消化碳水化合物/100kcal，且其中
i)所述脂质包含基于总脂肪酸计的5至35重量％的多不饱和脂肪酸(PUFA)，其包含重量比为2至20的亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)，且
ii)所述脂质包含具有基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸的甘油三酯，且其中至少15％的棕榈酸存在于甘油三酯的sn-2位，
所述营养组合物用于i)促进婴儿平衡的生长轨迹或身体发育和/或ii)预防婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育或降低婴儿不平衡的生长轨迹或身体发育的风险。
5.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中生长轨迹或身体发育为婴儿出生后前12个月的生长轨迹或身体发育。
6.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中生长轨迹或身体发育选自体重、身长别体重和/或体质指数(BMI)的轨迹或发育。
7.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中在12个月时，婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重。
8.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中在12个月时，婴儿的体重和/或BMI和/或身长别体重近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的体重和/或BMI和/或身长别体重。
9.根据权利要求1-5中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中生长轨迹或身体发育为头围的轨迹或发育。
10.根据权利要求9的用于所述用途的营养组合物，其中在12个月时，婴儿的头围近似于人乳喂养的婴儿在12个月时的头围。
11.根据权利要求9或10的用于所述用途的营养组合物，其中在12个月时，婴儿的头围近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的头围。
12.根据权利要求1-5中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中生长轨迹或身体发育是皮褶厚度、优选肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度的轨迹或发育。
13.根据权利要求12的用于所述用途的营养组合物，其中在12个月时，婴儿的皮褶厚度、优选肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的皮褶厚度、优选肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度。
14.根据权利要求12或13的用于所述用途的营养组合物，其中在12个月时，婴儿的肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度近似于在12个月时人乳喂养的婴儿的WHO儿童生长标准的肩胛下皮褶厚度和/或三头肌皮褶厚度。
15.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中婴儿为足月出生的婴儿。
16.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中婴儿为男婴。
17.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含这样的脂质小球：基于体积计的众数直径为至少1.0μm和/或基于总脂质计的至少45体积％的量的直径为2-12μm。
18.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含在表面上至少部分具有磷脂层的脂质小球。
19.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含具有下述特征的脂质小球：
a)基于体积计的众数直径为至少1.0μm和/或基于总脂质计的至少45体积％的量的直径为2-12μm，且
b)在表面上至少部分具有磷脂层。
20.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含至少0.5重量％的磷脂，基于总脂质计。
21.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述磷脂包含至少15重量％的鞘磷脂，基于总的磷脂计。
22.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含这样的磷脂：所述磷脂来源于或形成乳脂球膜(MFGM)的一部分、或以MFGM、优选牛乳MFGM的形式提供。
23.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中配方物为粉末，适合与水重新调配成即饮配方物。
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