CN114745969A - 用于改善超重和肥胖母亲所生的婴儿出生后生长的具有特殊脂质结构的婴儿配方物 - Google Patents

用于改善超重和肥胖母亲所生的婴儿出生后生长的具有特殊脂质结构的婴儿配方物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的配方物，其用于改善出生后的生长轨迹或身体发育。

Description

用于改善超重和肥胖母亲所生的婴儿出生后生长的具有特殊 脂质结构的婴儿配方物
技术领域
本发明涉及旨在用作营养来源的婴儿营养物，特别是婴儿配方物。
背景技术
人乳是关于婴儿营养物的无可争议的黄金标准。然而，在某些情况下，由于医疗原因或由于选择不进行母乳喂养，母乳喂养是不充分或不成功的。针对这样的情况，已经开发了婴儿配方物或后续配方物(follow on formula)。目前，市售婴儿配方物通常用于在早期生命中提供补充或唯一的营养来源。这些配方物包含一系列的营养素以满足成长中的婴儿的营养需求，并且通常包含脂肪、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和有助于最佳的婴儿生长和发育的其他营养素。市售婴儿配方物被设计成尽可能接近地模拟人乳的组成和功能。
长期以来，已意识到母乳喂养的婴儿相较于配方物喂养的婴儿具有不同的体重增加模式或轨迹。在出生第一周后，母乳喂养的婴儿比配方物喂养的婴儿最初倾向于失去更多体重并且需要稍长时间恢复其出生体重。出生后前4个月内母乳喂养的婴儿与配方物喂养的婴儿之间体重增加模式相似。在3月龄时母乳喂养的婴儿倾向于具有稍高体重(Andres等人,2013,J Pediatrics 163:49-54)。在约4月龄后，母乳喂养的婴儿和配方物喂养的婴儿之间体重增加率明显不同。在12个月时，平均体重的差值接近最高达500-650g(Dewey等人,1993,Am J Clin Nutr 57:140-145；Dewey等人,1992 Pediatrics 89:1035)。Li等人，2010,Pediatrics 125:e1386-e1393公开了在婴儿早期奶瓶喂养的婴儿比那些直接母乳喂养的婴儿更可能在婴儿晚期喝光奶瓶或杯子。无论哪种类型的乳，奶瓶喂养都不同于母乳喂养的婴儿对乳摄入量自我调节的效果。与标准配方物喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿在以后生命中成为肥胖的机会减少。
肥胖是西方世界的主要健康问题。这是一种身体状况，其中过多的脂肪积累到可能对健康产生不利影响的程度，导致预期寿命缩短，并且与许多疾病相关，特别是心脏病和2型糖尿病。较高的孕前体重指数(BMI)与妊娠期糖尿病的风险增加相关，而妊娠期糖尿病又与后代的围产期发病率以及儿童肥胖、精神运动发育迟缓和2型糖尿病的早发风险较高有关(Torloni M等人2009,Obesity reviews 10:194–203)。
超重和肥胖女性所生的孩子本身更容易超重和肥胖，而且本身患心脏代谢疾病的风险更高。与孕前体重正常的母亲的孩子相比，超重母亲的孩子在出生后第一年的体重和BMI增长更快(Oostvogels A等人2017,Early human development 113:62-70)。在以后的生命中，这种影响也很明显：孕前BMI越高，这些母亲的后代在青春期的BMI越高，青春期的心脏代谢状况也越差(Gaillard R等人2016,BJOG 123:207–216)。因此，超重或肥胖母亲所生的婴儿具有出生后生长轨迹不平衡的风险。
已知人乳脂质具有由平均众数直径约为4μm的大脂质小球组成的独特物理结构，其存在由三层膜、乳脂球膜(MFGM)包被的甘油三酯核心。标准婴儿配方物中的脂滴直径通常约为0.3–0.5μm，这是为了获得稳定和可重复的最终产品的工业加工步骤，并且脂滴不是被MFGM包围，而是主要被酪蛋白等蛋白质包围。已经记载了脂质小球的结构更类似于人乳中脂质小球的婴儿配方物。
WO 2017/064304记载了在观察12月龄时的体重和体重指数(BMI)时，比较了接受婴儿配方物的婴儿的生长轨迹与来自母乳喂养的参照组的婴儿的生长轨迹，所述婴儿配方物含有磷脂包被的大脂质小球。WO 2015/065193公开了一种营养组合物，其包含专门设计的用于早产儿、小于胎龄儿和出生后因身体或精神压力而生长迟缓的婴儿的脂质小球，其用于促进追赶生长和/或改善身体组成。在WO 2012/173467中，公开了在生命早期饮食中专门设计的脂质成分用于在以后生命中改善健康身体组成的发育、特别是预防肥胖的用途，其具有最佳脂肪酸组成、增加的sn-2位棕榈酸残基部分以及呈现为具有一定大小和/或包衣的脂质小球。WO 2010/0027258和WO 2010/0027259涉及磷脂包被的大脂质小球的婴儿配方物，其用于在以后生命中预防肥胖。
本发明的目的是提供含有有利地影响超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或BMI发育的脂质成分的婴儿营养物。
发明内容
发明人比较了基于其孕前BMI被分类为体重不足、体重正常、超重或肥胖的母亲所生的三组健康足月婴儿在出生后前12个月期间的BMI。一组为非随机化的母乳喂养的婴儿的参照组，一组接受实验婴儿配方物，其包含磷脂包被的大脂质小球形式的脂质成分，以及一组接受对照婴儿配方物，其不含磷脂包被的大脂质小球形式的脂质组分，而是含有蛋白质包被的众数直径基于体积计为约0.3-0.5μm的标准脂质小球形式的脂质组分。给予两种配方物最多至出生的17周。对照配方乳和实验配方乳在热量含量以及脂质、碳水化合物和蛋白质的含量上相似。
发明人发现，在分析治疗意向(ITT)和治疗方案(PP)人群中最高12月龄的整个研究期间的BMI时，对于孕前体重正常的母亲所生的婴儿组和孕前超重或肥胖母亲所生的婴儿组，接受实验配方物的婴儿组的BMI显著低于接受对照婴儿配方物的婴儿组。喂养实验配方物的婴儿的BMI与母乳喂养婴儿的BMI更相似，这种效果在孕前超重或肥胖母亲所生的婴儿中尤为明显。在后一组婴儿中，BMI轨迹与孕前体重正常的母亲所生的母乳喂养婴儿的BMI轨迹相似。另一方面，与母乳喂养组相比，接受对照配方物的婴儿组在4个月和12个月时显示出更高的BMI。此外，在12个月时与喂养实验配方物的组相比，接受对照配方物的组显示出更高的BMI。
发明人出人意料地发现，在基线和4月龄之间由超重或肥胖母亲所生且喂养实验配方物的婴儿的BMI增加明显低于由超重或肥胖母亲所生且喂养对照配方物的婴儿。已发现，实验饮食对BMI增加的影响在由超重和肥胖母亲所生的婴儿中比孕前体重正常的母亲所生的婴儿更强烈，且早期更明显，特别是在4个月时。
总体而言，这表明喂养具有相似热量含量和常量成分含量但具有不同结构的脂质小球的婴儿配方物可以对生命早期的生长模式或生长轨迹产生不同且有益的影响，使其有利地更类似于孕前体重正常的母亲所生的母乳喂养婴儿的生命早期的生长模式或轨迹。与接受对照配方物的婴儿相比，接受实验配方物的婴儿的BMI模式和出生后生长轨迹与母乳喂养的婴儿更相似，这一效果在孕前超重或肥胖母亲所生的婴儿中出人意料地更为显著。这被认为是由于组合物的脂质成分的配置方式不同，即通过尺寸更大和磷脂包被以更类似于人乳脂质小球的方式。
具体实施方式
本发明涉及一种改善婴儿出生后生长轨迹或身体发育的方法，所述婴儿由受孕婴儿时(孕前)超重或肥胖的母亲所生，所述方法包括向所述婴儿喂养选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，
i)其中脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
换言之，本发明涉及一种营养组合物，其选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂，
所述营养组合物用于改善受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育。
本发明还可以表述为脂质小球在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于改善受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育，其中所述营养组合物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中，
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
可以认为，在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育的改善包括非治疗性作用。鉴于此，本发明还可以被认为涉及一种通过给予选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物改善在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育的非治疗性方法，或一种通过给予选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物非治疗性改善在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育的方法，所述婴儿配方物和后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
本发明涉及一种预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险的方法，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖的母亲所生，所述方法包括向所述婴儿喂养选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
本发明还涉及选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂，
所述营养组合物用于预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生。
本发明还可以表述为脂质小球在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生，其中营养组合物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中，
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
在本发明的方法、用途或用于所述用途的组合物的优选实施方案中，生长轨迹或身体发育是婴儿生命最初12个月的生长轨迹或身体发育。
在本发明的上下文中，婴儿配方物或后续配方物不是天然牛乳或人乳。
在本发明的上下文中，在受孕婴儿时超重或肥胖母亲是基于孕前母亲的BMI。在一个实施方案中，孕前的BMI定义为在受孕前至少六个月的时间段内测量的BMI。
在本说明书中，以下术语的含义如下(Chiu M等人，Diabetes Care,2011,34:1741–1748)：
BMI定义为体重除以身高的平方，并以kg/m2为单位表示。根据计算出的BMI值，BMI将一个人大致归类为体重不足、体重正常、超重或肥胖。
对于所有女性，体重不足定义为BMI<18.5kg/m2。
对于亚洲女性，体重正常被认为是BMI≥18.5且<23kg/m2，对于非亚洲女性，体重正常是BMI≥18.5且<25kg/m2。
对于亚洲女性，超重被认为是BMI≥23且<27.5kg/m2，对于非亚洲女性，超重是BMI≥25且<30kg/m2。
对于亚洲女性，肥胖被认为是BMI≥27.5kg/m2，对于非亚洲女性，肥胖是BMI≥30kg/m2。
脂质小球
根据本发明，营养组合物包含脂质小球。当其为液体形式时，所述脂质小球在水相中乳化。或者，脂质小球以粉末形式存在，并且所述粉末适于用水或另外的食品级水相复原优选以提供即饮配方物。脂质小球包含核心和表面。核心优选包含植物脂质且优选包含至少90重量％的甘油三酯，且更优选基本上由甘油三酯组成。并非所有存在于组合物中的植物脂质都必须包含在脂质小球的核心中，但是优选存在于组合物中的大部分、优选大于50重量％、更优选大于70重量％、甚至更优选大于85重量％、甚至更优选大于95重量％、最优选大于98重量％的植物脂质包含在脂质小球的核心中。在一个实施方案中，脂质小球的核心包含至少40重量％的植物来源的甘油三酯，更优选至少50重量％，甚至更优选至少70重量％的植物来源的甘油三酯；更优选地，脂质小球的核心包含至少85重量％、更优选至少95重量％的植物来源的甘油三酯。本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质小球的体积加权众数直径大于1.0μm、优选大于3.0μm、更优选4.0μm以上、优选在1.0μm至10μm之间、更优选在2.0μm至8.0μm之间、甚至更优选在3.0μm至8.0μm之间、最优选在4.0μm至8.0μm之间。此外，优选地，尺寸分布是这样的：至少45体积％、优选至少55体积％、甚至更优选至少65体积％、甚至更优选至少75体积％的直径为2至12μm。更优选地，至少45体积％、优选至少55体积％、甚至更优选至少65体积％、甚至更优选至少75体积％的直径为2至10μm。甚至更优选地，至少45体积％、优选至少55体积％、甚至更优选至少65体积％、甚至更优选至少75体积％的直径为4至10μm。优选小于5体积％的直径大于12μm。
脂质小球的百分比基于总脂质的体积计。众数直径是指基于总脂质的体积计存在最多的直径，或在X轴表示直径和Y轴表示体积(％)的图示中的峰值。
脂质小球的体积及其尺寸分布可使用粒度分析仪如Mastersizer(MalvernInstruments,Malvern,UK)，例如通过Michalski等人，2001,Lait81:787-796中记载的方法恰当地测定。
磷脂
在本发明的方法或用途中给予的营养组合物包含磷脂，优选地，营养组合物包含来源于哺乳动物的乳的磷脂，优选来源于非人的哺乳动物的乳。来源于非人的哺乳动物的乳的磷脂包括从乳脂质、奶油脂质、奶油乳清脂质、黄油乳清脂质、β乳清脂质、乳清脂质、乳酪脂质和/或酪乳脂质中分离出的磷脂。酪乳脂质通常在酪乳的制备过程中获得。黄油乳清脂质或β乳清脂质通常在由奶油或黄油制备无水乳脂的过程中获得。优选地，磷脂由乳奶油获得。磷脂优选来源于牛、马、绵羊、山羊、水牛、马和骆驼的乳，最优选来源于牛乳。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。来源于非人的哺乳动物的乳的磷脂的合适的来源是可以从乳中分离出来的称为乳脂球膜(MFGM)的成分。因此，在一个实施方案中，在本发明的方法或用途中的营养组合物中使用的磷脂来源于乳脂球膜(MFGM)或形成部分乳脂球膜(MFGM)，或以MFGM的形式提供，优选牛乳MFGM。
基于总脂质计，营养组合物包含0.5至20重量％的磷脂，更优选0.5至10重量％，更优选1至10重量％，甚至更优选2至10重量％，甚至更优选3至8重量％的磷脂，基于总脂质计。
存在于本发明的用于所述用途的营养组合物中的脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被。“包衣”意指脂质小球的外表面层包含磷脂，而这些磷脂几乎不存在于脂质小球的核心。已发现在所给予的饮食中作为脂质小球的包衣或外层的磷脂的存在有利地促进生长轨迹或身体发育，使其更类似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹或身体发育，这种效果在受孕时超重或肥胖母亲所生的婴儿中尤为明显。并非所有存在于组合物中的磷脂都必须包含在包衣中，但是优选大部分包含在包衣中。优选大于30重量％、更优选大于50重量％、更优选大于70重量％、甚至更优选大于85重量％、最优选大于95重量％的存在于组合物中的磷脂包含在脂质小球的包衣中。优选地，磷脂包含基于总磷脂计至少15重量％的鞘磷脂。
根据本发明，营养组合物优选包含甘油磷脂。甘油磷脂是一类由以下形成的脂质：在骨架甘油部分的碳-1和碳-2上的羟基处酯化的脂肪酸；和经由酯键与甘油的碳-3相连的带负电的磷酸基团；以及任选地与磷酸基团相连的胆碱基团(对于磷脂酰胆碱，PC)、丝氨酸基团(对于磷脂酰丝氨酸，PS)、乙醇胺基团(对于磷脂酰乙醇胺，PE)、肌醇基团(对于磷脂酰肌醇，PI)或甘油基团(对于磷脂酰甘油，PG)。溶血磷脂是一类具有一条脂肪酰基链的磷脂。优选地，本发明的组合物包含PC、PS、PI和/或PE，更优选地至少PC。
优选地，营养组合物包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化至神经酰胺的1-羟基上的磷酰胆碱或磷酸乙醇胺分子。其被列为磷脂和鞘脂，但不被列为甘油磷脂或鞘糖脂。优选地，营养组合物包含0.05-10重量％、更优选0.1-5重量％、甚至更优选0.2-2重量％的鞘磷脂，基于总脂质计。
根据本发明，营养组合物优选包含胆固醇。营养组合物优选包含至少0.005重量％的胆固醇，更优选至少0.01重量％、更优选至少0.02重量％、更优选至少0.05重量％、甚至更优选至少0.1重量％的胆固醇，基于总脂质计。优选地，胆固醇的量不超过总脂质的10重量％，更优选不超过总脂质的5重量％，甚至更优选不超过总脂质的1重量％，基于总脂质计。
用于获得具有增加的尺寸和/或以磷脂包被的脂质小球的方法公开于WO 2010/0027258、WO 2010/0027259和WO 2013/135738中。
婴儿配方物和后续配方物
在本发明方法或用途中给予的营养组合物选自婴儿配方物和后续配方物。这意指本发明的营养组合物不是人乳。或者，术语“配方物”意指其涉及一种人工制造的或，换句话说，合成的组合物。因此，在一个实施方案中，营养组合物选自人造的婴儿配方物和人造的后续配方物或合成的婴儿配方物和合成的后续配方物。在本发明上下文中，婴儿配方物是指人工制造的、意在用于0至约4-6月龄的婴儿的且意在作为人乳替代品的营养组合物。通常婴儿配方物适合用作唯一的营养来源。所述配方物还称为初始配方物。对于从出生4-6个月至出生12个月开始的婴儿的配方物意在成为开始断奶食用其他食物的婴儿的补充喂养。所述配方物还称为后续配方物。婴儿配方物和后续配方物受到例如EU CommissionDirective 2006/141/EC的严格限制。
营养组合物优选包含3-7g脂质/100kcal，优选4-6g脂质/100kcal，更优选4.5-5.5g脂质/100kcal；1.25-5g蛋白质/100kcal，更优选1.35-4g蛋白质/100kcal，更优选1.5-3g蛋白质/100kcal，更优选1.25-2.5g蛋白质/100kcal，更优选1.25-2.25g/100kcal，甚至更优选1.25-2.1g蛋白质/100kcal；和6-18g可消化碳水化合物/100kcal，优选8-16g可消化碳水化合物/100kcal，更优选10-15g可消化碳水化合物/100kcal。在本发明的方法或用途中给予的营养组合物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中优选地，脂质提供30至60％的总能量，蛋白质提供5至20％的总能量，碳水化合物提供25至75％的总能量。优选地，基于总组合物的干重计，营养组合物包含10至50重量％的脂质。
脂质
在本文中，LA是指亚油酸和/或酰基链(18:2n6)；ALA是指α-亚麻酸和/或酰基链(18:3n3)；PUFA是指多不饱和脂肪酸和/或酰基链；MUFA是指单不饱和脂肪酸和/或酰基链；LC-PUFA是指长链多不饱和脂肪酸和/或酰基链，其在脂肪酰基链中包含至少20个碳原子且具有2个以上的不饱和键；DHA是指二十二碳六烯酸和/或酰基链(22:6，n3)；EPA是指二十碳五烯酸和/或酰基链(20:5，n3)；ARA是指花生四烯酸和/或酰基链(20:4，n6)；DPA是指二十二碳五烯酸和/或酰基链(22:5，n3)。PA是指棕榈酸和/或酰基链(C16:0)。中链脂肪酸(MCFA)是指具有6、8或10个碳原子链长度的脂肪酸和/或酰基链。
在本发明方法或用途中给予的营养组合物中的脂质优选包含植物脂质。存在于本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质优选包含PUFA，更优选LC-PUFA，这是因为LC-PUFA进一步促进生长模式和BMI发育。营养组合物优选包含5-35重量％的PUFA，更优选10-30重量％的PUFA，最优选15-20重量％的PUFA，基于总脂质计。在一个实施方案中，用于本发明方法或用途的营养组合物中的脂质包含至少10重量％的多不饱和脂肪酸，基于总脂质计。还优选的是营养组合物包含MUFA，优选10-80重量％的MUFA，更优选20-70重量％的MUFA，最优选35-55重量％的MUFA，基于总脂质计。
为了促进健康生长和发育，LA优选以足量存在，但是LA的量仍然尽可能的低，以预防出现不平衡的生长或身体发育。因此，营养组合物优选包含基于总脂质计小于20重量％的LA，优选基于总脂质计小于15重量％的LA。优选地，营养组合物包含至少5重量％的LA，基于总脂质计，优选地，营养组合物包含5至15重量的LA，基于总脂质计。优选地，ALA以足量存在以促进婴儿的健康生长和发育。因此，营养组合物优选包含至少1.0重量％的ALA，基于总脂质计。优选地，营养组合物包含基于总脂质计至少1.5重量％的ALA，更优选至少2.0重量％的ALA。优选地，营养组合物包含小于12.5重量％，更优选小于10.0重量％，最优选小于5.0重量％的ALA，基于总脂质计。优选地，营养组合物包含1至5重量％的ALA，基于总脂质计。优选地，营养组合物包含小于15重量％的亚油酸和大于1重量％的α-亚麻酸，基于总脂质计。营养组合物包含LA/ALA的重量比为2-20，更优选3-16，更优选4-14，更优选5-12。
优选地，营养组合物包含基于总脂质计小于10重量％的短链脂肪酸，优选小于8重量％，优选小于6重量％，优选小于5重量％。优选地，营养组合物包含基于总脂质计至少0.5重量％的短链脂肪酸，优选至少0.6重量％，小于8重量％，优选至少0.9重量％，更优选至少1.2重量％，更优选至少2.0重量％。短链脂肪酸为具有2-6个碳原子的酰基链的脂肪酸。优选地，营养组合物包含基于总脂质计小于10重量％的丁酸(4个碳原子的酰基链)，优选小于8重量％，优选小于6重量％，优选小于5重量％，优选小于4重量％。优选地，营养组合物包含基于总脂质计至少0.5重量％的丁酸，优选至少0.6重量％，优选至少0.9重量％，更优选至少1.2重量％。营养组合物优选包含基于总脂质计至少3重量％的MCFA，更优选至少10重量％，甚至更优选15重量％。本发明组合物有利地包含基于总脂质计小于50重量％的MCFA，更优选小于30重量％，甚至更优选小于20重量％。
根据本发明，营养组合物优选包含LC-PUFA，更优选n-3LC-PUFA，这是因为n-3LC-PUFA促进有利的生长轨迹。更优选地，营养组合物包含EPA、DPA和/或DHA，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和/或EPA已经是有效的并且正常的生长和发育是重要的，因此营养组合物中的n-3LC-PUFA、更优选DHA的含量优选不超过总脂质含量的15重量％，优选不超过10重量％，甚至更优选不超过5重量％。优选地，营养组合物包含以总脂质计至少0.15重量％、优选至少0.35重量％、更优选至少0.75重量％的n-3LC-PUFA，更优选DHA。在一个实施方案中，本发明组合物包含基于总脂质计至少0.15重量％的n-3LC-PUFA，其选自DHA、EPA和DPA，更优选DHA。
由于n-6脂肪酸族、特别是花生四烯酸(ARA)和作为其前体的LA抵消n-3脂肪酸族、特别是DHA和EPA以及作为其前体的ALA，因此营养组合物包含相对少量的ARA。n-6LC-PUFA、更优选ARA的含量优选不超过5重量％，更优选不超过2.0重量％，更优选不超过0.75重量％，甚至更优选不超过0.5重量％，基于总脂质计。由于ARA的存在对于促进生长轨迹或BMI发育以相似于人乳喂养的婴儿的生长轨迹或BMI发育来说不是必须的，因此ARA也可以不存在。
位于甘油三酯的sn-2位的棕榈酸
在本发明方法或用途中给予的营养组合物中的脂质包含甘油三酯。甘油三酯包含经酯键连接三个脂肪酸残基的甘油酯分子，所述脂肪酸残基可以相同或不同，并且通常选自含有6-26个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸，其包括但不限于LA、ALA、油酸(C18:1)、PA和/或硬脂酸(C18:0)。优选地，营养组合物包含至少70重量％，更优选至少80重量％，更优选至少85重量％的甘油三酯，甚至更优选至少90重量％的甘油三酯，基于总脂质计。脂肪酸甘油三酯可以在所存在的脂肪酸残基和/或脂肪酸残基的各位置(例如sn-1、sn-2和/或sn-3位)上不同。对营养组合物中使用的甘油三酯进行选择，使得甘油三酯中存在的PA残基的量基于甘油三酯中存在的总的脂肪酸计为10重量％或更多，优选大于15重量％。在本发明方法或用途中的营养组合物包含脂质，所述脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，且其中至少15％的棕榈酸位于甘油三酯的sn-2位，优选至少30％的棕榈酸位于甘油三酯的sn-2位。优选地存在于甘油三酯中的PA残基的量低于30重量％，更优选在16％至24％之间。优选地，对营养组合物中使用的甘油三酯进行选择，使得甘油三酯中所存在的总PA残基的至少20％、更优选至少30％、甚至更优选至少35％且最优选至少40％位于甘油三酯的sn-2位或β位。
适合于本发明方法或用途中的营养组合物的甘油三酯是市售可得的，例如购自Loders Croklaan商品名为BetapolTM，和/或可以以本身已知的方式制备，例如EP 0 698078和/或EP 0 758 846中所记载。另一合适的来源是Enzymotec的InFatTM。如果这些脂质通过植物性甘油三酯的酯交换或相互酯化获得，则在本发明上下文中这些来源被认为是植物脂质。优选地，包含在根据本发明方法或用途给予的组合物的脂质部分中且在甘油三酯分子的sn-2位上具有增加量的棕榈酸残基的甘油三酯的量为10-100重量％，优选20-100重量％，更优选20-80重量％，甚至更优选50-80重量％。
在甘油三酯的sn-2位或β位上具有棕榈酸的甘油三酯的优选来源为非人的动物脂质，更优选非人的哺乳动物乳脂质，甚至更优选牛乳脂质。优选地，非人的哺乳动物乳脂质、特别是牛乳脂质优选来源于黄油、乳脂(butter fat)、酪油(butter oil)和无水乳脂，更优选无水乳脂和乳脂肪。优选地，乳脂质的来源是同质的脂肪相，如酪油或无水乳脂，而非水包油乳液如奶油的形式，这是因为本发明营养组合物的脂质小球在同质脂肪相中时可被更容易地制备。优选地，乳脂质的量基于总脂质计为10-100重量％，优选基于总脂质计10-80重量％，更优选10-70重量％，更优选20-80重量％，更优选15-60重量％，更优选20-60重量％，甚至更优选25-50重量％，基于总脂质计。
在一个替代实施方案中，本发明涉及一种改善由在受孕婴儿时(孕前)超重或肥胖的母亲所生的婴儿出生后生长轨迹或身体发育的方法，所述方法包括向所述婴儿喂食选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，
i)其中脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，且
ii)脂质包含基于总脂质计10至70重量％的来源于黄油、乳脂、酪油和无水乳脂的非人哺乳动物乳脂质，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
换言之，在一个替代实施方案中，本发明涉及一种营养组合物，其选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计10至70重量％的来源于黄油、乳脂、酪油和无水乳脂的非人哺乳动物乳脂质，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂，
所述营养组合物用于改善在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育。
在一个替代实施方案中，本发明还可以表述为脂质小球在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于改善在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育，其中所述营养组合物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中，
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计10至70重量％的来源于黄油、乳脂、酪油和无水乳脂的非人哺乳动物乳脂质，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
在一个替代实施方案中，本发明涉及一种预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险的方法，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖的母亲所生，所述方法包括向所述婴儿喂养选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计10至70重量％的来源于黄油、乳脂、酪油和无水乳脂的非人哺乳动物乳脂质，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
在一个替代实施方案中，本发明还涉及选自包含碳水化合物、蛋白质和脂质的婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计10至70重量％的来源于黄油、乳脂、酪油和无水乳脂的非人哺乳动物乳脂质，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂，
所述营养组合物用于预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生。
在一个替代实施方案中，本发明还可以表述为脂质小球在制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物中的用途，所述营养组合物用于预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险，所述婴儿是在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生，其中营养组合物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中，
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计10至70重量％的来源于黄油、乳脂、酪油和无水乳脂的非人哺乳动物乳脂质，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径，和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
在本发明中非人哺乳动物乳脂质是指乳的所有脂质成分，如由哺乳动物，如奶牛产生，并且存在于市售乳产品和乳衍生产品中。
在本发明中，黄油是一种油包水乳液，其由超过80重量％的乳脂质组成。
在本发明中，乳脂涉及乳中可通过搅拌分离的所有脂质成分，换言之，存在于黄油中的所有脂质成分。
无水乳脂(AMF)是本领域已知的术语，并且涉及提取的乳脂质。通常，AMF包含基于总重量计超过99重量％的脂质。它可以从奶油或黄油中提取乳脂质来制备。本发明中的无水酪油与AMF同义。
酪油也是本领域已知的术语。它通常涉及具有超过98重量％脂质的乳脂质提取物，并且通常是制备无水乳脂或无水酪油过程中的前体。
优选地，非人的哺乳动物乳包含至少70重量％的甘油三酯，更优选至少90重量％，更优选至少97重量％。
优选地，非人的哺乳动物乳脂质是无水乳脂或酪油。这种乳脂质来源的甘油三酯水平很高。此外，这些脂质来源以连续脂肪相或油包水乳液形式存在，而不是以水包油乳液(例如奶油)的形式存在，这是因为当处于同质脂肪相时，本发明营养组合物的脂质小球可以更容易制备。
优选地，非人的哺乳动物乳脂质的量基于总脂质计为10至70重量％，优选地为20至70重量％，更优选15至60重量％，更优选20至60重量％，甚至更优选25至50重量％，基于总脂质计。
蛋白质
营养组合物包含蛋白质，优选其量如上所述。优选地，蛋白质提供营养组合物的总能量的5-9％。蛋白质的来源应以这样的方式进行选择，使得能够满足必需氨基酸含量的最低需求并且确保令人满意的生长。因此，优选基于牛乳蛋白(如乳清、酪蛋白及其混合物)的蛋白质来源和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。如果使用乳清蛋白，则蛋白质来源优选基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，并且可包含α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，蛋白质来源基于已除去酪蛋白-糖-巨肽(CGMP)的酸乳清或甜乳清。优选地，组合物包含以干重计至少3重量％的酪蛋白。优选地，酪蛋白是完整的和/或未水解的。对于本发明，蛋白质包括肽和游离氨基酸。
可消化碳水化合物
营养组合物包含可消化碳水化合物，优选其量如上所述。优选的可消化碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要的可消化碳水化合物。乳糖有利地具有低血糖指数。营养组合物优选包含乳糖。营养组合物优选包含可消化碳水化合物，其中至少35重量％、更优选至少50重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％、最优选至少95重量％的可消化碳水化合物为乳糖。基于干重计，本发明组合物优选包含至少25重量％的乳糖，优选至少40重量％。
不可消化碳水化合物
在一个实施方案中，营养组合物包含不可消化寡糖。优选地，营养组合物包含聚合度(DP)为2-250、更优选3-60的不可消化寡糖。
优选地，本发明组合物包含低聚果糖、菊粉和/或低聚半乳糖，更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个优选实施方案中，组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖或菊粉的混合物。合适的不可消化寡糖为例如
Figure BDA0003674147870000181
GOS(Friesland Campina DOMO)、
Figure BDA0003674147870000182
或
Figure BDA0003674147870000183
(Orafti)。
优选地，每100ml营养组合物包含80mg至2g的不可消化寡糖，更优选150mg至1.50g，甚至更优选300mg至1g/100ml。基于干重计，营养组合物优选包含0.25重量％至20重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.5重量％至7.5重量％。
应用
在本发明的方法或用途中，将营养组合物给予婴儿或用于婴儿。在本发明上下文中，婴儿具有最高达12个月的月龄。优选地，将营养组合物给予或用于足月出生的婴儿。足月婴儿意指在37-42周胎龄出生的婴儿。优选地，将营养组合物给予或用于健康婴儿。优选至少在婴儿出生后前2个月、优选至少在婴儿出生后前3个月、更优选至少在婴儿出生后前4个月使用营养组合物。优选地，将营养组合物给予小于6月龄的婴儿，更优选小于4月龄的婴儿。
根据本发明，在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育得到改善。优选地，生长轨迹或身体发育是体重指数(BMI)的轨迹或发育，优选地是婴儿出生后前4个月的轨迹或发育体重指数(BMI)，优选地是婴儿出生后前12个月的轨迹或发育体重指数(BMI)。在一个实施方案中，改善婴儿的出生后生长轨迹或身体发育是减少婴儿BMI的增加。优选地，改善是指与在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的喂食婴儿配方物或后续配方物的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育进行比较，该婴儿配方物或后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，且包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，但小于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位，并且不包含磷脂并且含有众数直径基于体积计为约0.5μm的脂质小球。因此，在这样的婴儿配方物或后续配方物中，众数直径为2至12μm的脂质小球的体积％低于10体积％。优选地，为了进行适当的比较，婴儿的年龄和给予营养组合物的时间段相对应。
根据本发明，预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生。优选地，生长轨迹或身体发育是体重指数(BMI)的轨迹或发育，优选为婴儿出生后前4个月的轨迹或发育体重指数(BMI)，优选为婴儿出生后前12个月的轨迹或发育体重指数(BMI)。优选地，将预防或降低风险与在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的喂食婴儿配方物或后续配方物的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育进行比较，该婴儿配方物或后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，并包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，但小于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位，并且不包含磷脂并且含有众数直径基于体积计为约0.5μm的脂质小球。因此，在这样的婴儿配方物或后续配方物中，众数直径为2至12μm的脂质小球的体积％低于10体积％。优选地，为了进行适当的比较，婴儿的年龄和给予营养组合物的时间段相对应。
优选地，当准备饮用时，婴儿配方物或后续配方物具有60kcal至75kcal/100ml，更优选60至70kcal/100ml的能量密度。这种密度确保了水合作用和热量摄入之间的最佳平衡。
在一个实施方案中，婴儿配方物或后续配方物是粉末。合适地，婴儿配方物或后续配方物呈粉末形式，其可以用水或其他食品级水性液体复原以形成即饮液体，或者液体浓缩物形式，其应用水稀释成即饮液体。已发现，脂质小球在复原时保持其大小和包衣。
在本文件及其权利要求中，动词“包括”及其变形以其非限制性意义使用，表示包括该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，通过不定冠词“一个(a)”或“一个(an)”提及元素不排除存在多于一个元素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且只有一个元素。因此，不定冠词“一个(a)”或“一个(an)”通常表示“至少一个”。
实施例
实施例1：测试配方物和对照配方物
饮食1：对照婴儿配方物(对照配方物)
对照配方物每100ml即饮配方物包含66kcal、1.3g蛋白质(乳清蛋白和酪蛋白，重量比为6:4)、7.3g可消化碳水化合物(主要是乳糖)、3.4g脂肪和0.8g重量比为9:1的短链低聚半乳糖(来源
Figure BDA0003674147870000201
GOS)和长链低聚果糖(来源
Figure BDA0003674147870000202
)和矿物质、维生素、微量元素以及根据婴儿配方物指令的其他微量营养素。配方物以粉末的形式提供且具有用水进行复原的说明书，将约13.6g粉末复原成100ml即饮婴儿配方物。
脂质成分主要包含植物脂质(棕榈油、低芥酸菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、葵花籽油、少量的大豆卵磷脂(0.13重量％)和大约1.5重量％的LC-PUFA预混物(鱼油和微生物油)的混合物)。
脂质成分以脂质小球的形式存在，脂质小球的众数直径基于体积计为约0.5μm，并且众数直径在2至12μm之间的脂质小球的体积％低于10体积％。
饮食2：测试婴儿配方物(测试配方物)
测试配方物是类似于饮食1的婴儿配方物，除了以下不同之处：
在测试配方物中，脂质小球的众数直径为约5.6μm，基于体积计，并且众数直径为2-12μm的脂质小球的体积％大于45体积％。
脂质成分由下述组成：约51重量％的植物脂质(低芥酸菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、葵花籽油的混合物)、约44重量％的无水牛乳脂肪、1.5重量％的包含油(鱼油和微生物油)的LC-PUFA、0.13重量％的大豆卵磷脂、约3.6重量％的来源于富含乳磷脂或乳脂球膜(乳磷脂为约1.5重量％，基于总脂质计)的酪乳的乳脂质。
饮食1和2的脂肪酸组成在饱和酸、单不饱和酸和多不饱和酸以及n3 PUFA和n6PUFA含量方面非常相似。对于饮食1和2，棕榈酸的量分别为18.4重量％和17.7重量％(基于总脂质计)。对于饮食2，约36重量％的棕榈酸残基位于sn2位，而对于饮食1，其约为13重量％。C4:0(丁酸)的量在饮食1中为0.10重量％，以及在饮食2中为1.39重量％；C6:0(己酸)在饮食1中为0.24重量％，以及在饮食2中为0.98重量％。重量％基于婴儿配方物中的总脂质计，除非另有说明。
实施例2：研究方案和研究人群
在父母/法定监护人签订知情同意书后，使有参与资格的仅用配方物喂养的婴儿在最长17周的双盲期(取决于其在研究开始时的年龄)内随机接受测试配方物(饮食2)或对照配方物(饮食1)。仅用母乳喂养的婴儿参与参照组，并且具有与随机化婴儿相同的访诊日程和研究评估。
在第一次访诊时，收集基线数据和出生数据，以及母亲的孕前体重、种族和身高以得出BMI(kg/m2)，并且将研究产品和日志提供给父母。其他研究访诊在5、8、13、17和52周龄时进行。在访诊期间收集信息和人体测量值。在52周的访诊中，收集人体测量值。
总共4个国家17个地点参与，并且总计313个受试者参加；6个地点在荷兰(121个受试者)，3个地点在法国(13个受试者)，7个地点在比利时(158个受试者)，以及1个地点在新加坡(21个受试者)。在总计313个参与受试者中，223个是随机化的且88个被列入母乳喂养参照组，2个受试者筛选失败且因此未随机化。
所有受治疗的受试者(AST)数据集由接受至少一些研究产品的所有随机化的受试者(ASR，n＝223)组成。有足够证据表明未使用研究产品的受试者(n＝8)被认为是未治疗的，且不列入AST组(n＝215)。
ITT数据集由来自ASR组的所有受试者组成(ITT＝ASR)。ITT分析结果反映出在真实临床情况下对目标人群的效果/评估了治疗方针的效果(有效性)。受试者的数据被分析为“随机化的”(n＝223)。
按照治疗方案(PP)分析在资格、干预、指令/限制和结果评估方面将分析限制于履行方案的受试者。PP数据集由没有任何较大方案偏差的ITT数据集的所有受试者和/或受试者的访诊组成。因此，PP数据集不局限于完成研究的受试者，并且每次访诊的受试者数目改变。PP分析的结果评价了治疗的效果(功效)。受试者的数据被分析为“受治疗的”。
使用以下规则从PP数据集中排除受试者：基线年龄(＝访诊1)>35天，出生体重丢失或<9.96百分位或>90.04百分位(基于WHO儿童生长标准参照值)，进入研究时的头围超出±2.04SD百分位(基于WHO儿童生长标准参照值)，没有至少一次有效的基线后访诊。研究产品消耗在基线后≥6天开始，已接受与他/她的孪生同胞不同的研究产品，没有使用研究产品，相关的病史即如医疗监护仪所确定的疾病/病症。使用以下规则从PP数据集中排除特殊的访诊：在停止摄入研究产品后>3天的任何访诊，除了在52周的访诊，不管停止是否是临时的，在开始其他配方物喂食后>3天的任何访诊，在开始固体喂食后>3天的任何访诊。排除49个随机化的受试者和某些访诊。
对应于随机化婴儿的ITT和PP人群，对未随机化的母乳喂养参照组数据集也进行限定。对应于ITT数据集，对全母乳喂养组(FBF)进行限定，排除未母乳喂养的受试者。对应于PP数据集，使用如对PP数据集定义的相关规则，对按照方案的母乳喂养参照(PCBF)数据集进行限定。使用以下规则从PCBF数据集中排除受试者：基线年龄>35天，出生体重丢失或为<9.96百分位或>90.04百分位(基于WHO儿童生长标准参照值)，进入研究时的头围超过±2.04SD(基于WHO儿童生长标准参照值)，没有至少一次有效的基线后访诊，或相关的病史即如医疗监护仪所确定的疾病/病症。使用以下规则从PCBF数据集中排除特殊的访诊：如果在13周龄之前停止母乳喂养，则在停止母乳喂养后>3天的任何访诊；如果在13周龄之前开始其他配方物喂养，则在开始其他配方物喂养之后>3天的任何访诊；如果在访诊4之前开始其他固体喂养，则在开始固体喂养之后>3天的任何访诊。排除11个母乳喂养受试者和某些访诊。
包括在至多且包括17周龄时的访诊的PP/PCBF数据集中且参与任选的延期的受试者(随机化的或母乳喂养的)包括在52周访诊时的PP数据集中。
在干预组之间，在不同的数据集(PP，ITT)中，在分层因素性别、基线年龄(≤14天/>14天)、区域(欧洲与亚洲)上没有统计学上的显著差异。在干预组之间，在研究中的持续时间上没有差异。
根据世界卫生组织标准(Obesity:Preventing and managing the globalepidemic.Report of a WHO Consultation on Obesity.Geneva:World HealthOrganisation.)定义母亲的孕前体重类别如下：BMI低于18.5kg/m2为体重不足，BMI在18.5kg/m2至25kg/m2之间为体重正常，BMI等于或大于25kg/m2为超重或肥胖。WHO对于亚洲裔母亲的母亲体重类别的推荐作了如下适应性修改(WHO/IOTF/IASO 2000,WHO Expertconsultation 2004,Lancet 363:157-163)：BMI低于18.5为体重不足，BMI在18.5至23之间为体重正常，以及BMI等于或大于23为超重或肥胖。
表1提供了PP人群的表格概览，显示了对于测试配方物、对照配方物和母乳喂养组，根据母亲的孕前体重类别的受试者数量和百分比。
表1.PP人群中不同的母亲孕前体重类别的研究人群统计(n(％))
Figure BDA0003674147870000231
表2提供了ITT人群的表格概览，显示了对于测试配方物、对照配方物和母乳喂养组，根据母亲的孕前体重类别的受试者数量和百分比。
表2.ITT人群中不同的母亲孕前体重类别的研究人群统计(n(％))
Figure BDA0003674147870000232
表3提供了PP人群的表格概览，显示了对于测试配方物、对照配方物和母乳喂养组，在基线、4月龄和1岁时根据母亲的孕前体重类别的受试者数量及其平均(SD)BMI。表4提供了ITT人群的相同信息。
表3.对于PP人群的母亲孕前体重类别在不同时间点的受试者数量(n)和平均BMI(SD)的研究人群统计
Figure BDA0003674147870000241
表4.对于ITT人群的母亲孕前体重类别在不同时间点的受试者数量(n)和平均BMI(SD)的研究人群统计
Figure BDA0003674147870000242
Figure BDA0003674147870000251
在基线时，由体重正常的母亲所生或由孕前超重/肥胖的母亲所生的婴儿的BMI(kg/m2)相似。在PP和ITT人群中，随机化婴儿的BMI也与母乳喂养的参考组相当。在1岁时，在PP和ITT人群中，由体重正常的母亲所生或由孕前超重/肥胖的母亲所生且接受测试配方物的婴儿的BMI相较于接受对照配方物的婴儿更接近母乳喂养参考组的BMI。总体而言，显然接受测试配方物的婴儿的BMI发育与母乳喂养婴儿的BMI发育更相似。
从基线到4月龄并到1岁，使用参数生长曲线(PGC)分析计算由正常体重母亲所生的婴儿组和由超重/肥胖母亲所生的婴儿组的BMI增加差异(测试组减对照组)，考虑整个研究期(基线至1岁)，并根据前述分层因素校正。所有统计分析均由Nutricia ResearchUtrecht使用
Figure BDA0003674147870000252
(SAS Enterprise Guide 4.3或更高版本)for Windows,SASInstitute Inc.,Cary,NC进行。这种方法假设时间的参数函数(即受试者的年龄)，并因此通过二阶多项式函数描述了生长参数(即BMI)随时间的发展。它不需要在同一组时间点测量研究受试者。比较得到的参数以评估曲线之间的差异。
表5：PP研究人群中对于母亲孕前类别，测试组和对照组的BMI增加(kg/m2)差值
Figure BDA0003674147870000253
表6：ITT研究人群中对于母亲孕前类别，测试组和对照组的BMI增加(kg/m2)差值
Figure BDA0003674147870000261
表5和表6(ITT和PP人群)显示了两组之间在每个年龄区间和母亲孕前类别中的BMI增加差值(测试组减对照组)的LS平均值估计。与接受测试配方物的婴儿相比，接受对照配方物的婴儿的BMI增加更高，其也在除了正常体重母亲所生的婴儿从基线到4月龄的区间外的所有年龄区间和体重类别中统计学上显著更高。超重/肥胖母亲所生的接受对照配方物的婴儿与接受测试配方物的婴儿相比，具有统计学上显著更高的BMI增加，令人惊讶的是，这种BMI增加的差异在PP人群中从基线到4月龄的时期内高出3倍，在ITT人群中甚至高出近8倍。
在超重或肥胖母亲所生的婴儿组中，从基线到4月龄以及从基线到1岁时，测试配方物和对照配方物喂养的婴儿之间的BMI增加存在明显的显著差异。在基线至4月龄之间，由超重或肥胖母亲所生的喂食测试配方物的婴儿的BMI增加明显低于由超重或肥胖母亲所生的喂食对照配方物的婴儿(在PP人群中P＝0.014，在ITT研究中P＝0.040)。在正常体重母亲所生的婴儿中，测试配方物和对照配方物的BMI增加的差异在基线至4月龄之间不明显，但在基线至1岁之间，由正常体重母亲所生并喂食测试配方物的婴儿组的BMI显著低于喂食对照饮食的婴儿(在PP人群中p＝0.010，在ITT人群中p＝0.003)。因此，在超重和肥胖母亲所生的婴儿中，测试饮食对BMI增加的影响更强且更早(在4个月时)。
这些结果表明，与测试配方物对由正常体重母亲所生的婴儿的影响相比，其在喂食超重或肥胖母亲所生的婴儿时，对促进婴儿的出生后生长轨迹或身体发育向着更有益的生长轨迹或身体发育发展，以更类似于在母乳喂养的婴儿中观察到的生长轨迹或身体发育具有更强的影响。与体重正常母亲所生的婴儿相比，超重或肥胖母亲所生的婴儿大程度受益于营养干预，以发展为理想的生长轨迹或身体发育。因此，在超重或肥胖母亲所生的婴儿中实现了出生后生长轨迹或身体发育的改善。此外，这些结果表明，当喂食超重或肥胖母亲所生的婴儿时，用于婴儿的测试配方物用于预防或降低此类具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡风险的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险的效果。特别地，发现了出生后生长轨迹或身体发育的改善或预防或降低出生后不平衡的生长轨迹或身体发育，当与喂食以下婴儿配方物或后续配方物的婴儿的生长轨迹或身体发育相比时：所述婴儿配方物或后续配方物包含约0.5μm且不具有磷脂包衣的脂质小球，并且包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，以及基于总棕榈酸计小于15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位。

Claims (15)

1.一种通过给予选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物非治疗性改善在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育的方法，所述婴儿配方物和后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时，2至12μm的直径，和
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂。
2.选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，所述婴儿配方物和后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，其中
i)脂质包含重量比为2至20的亚油酸和α-亚麻酸，
ii)脂质包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，并且基于总棕榈酸计至少15重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，并且其中所述营养组合物包含脂质小球，所述脂质小球具有：
a)基于体积计至少1.0μm的众数直径和/或基于总脂质计在其量为至少45体积％时，2至12μm的直径，
b)脂质小球在表面上至少部分被磷脂包被，存在于营养组合物中的磷脂的量基于总脂质计为0.5至20重量％的磷脂，
所述营养组合物用于预防或降低具有出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险的婴儿出生后生长轨迹或身体发育不平衡的风险，所述婴儿由在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生。
3.根据权利要求1所述的非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述改善与在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生且喂食以下婴儿配方物或后续配方物的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育相比较：所述婴儿配方物或后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，且包含基于总脂质计至少10重量％的棕榈酸，但小于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位，且不包含磷脂，且含有基于体积计众数直径为约0.5μm的脂质小球。
4.根据权利要求2所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述预防或降低风险与在受孕婴儿时超重或肥胖母亲所生且喂食以下婴儿配方物或后续配方物的婴儿的出生后生长轨迹或身体发育相比较：所述婴儿配方物或后续配方物包含碳水化合物、蛋白质和脂质，且包含基于总脂质计至少10重量％棕榈酸，但小于15％的棕榈酸残基位于甘油三酯的sn-2位，且不包含磷脂，且含有基于体积计众数直径为约0.5μm的脂质小球。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述营养组合物包含小于15重量％的亚油酸和大于1重量％的α-亚麻酸，基于总脂质计。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述生长轨迹或身体发育是体重指数(BMI)的轨迹或发育。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述用途用于降低婴儿BMI的增加。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述生长轨迹或身体发育是婴儿出生后前12个月的体重指数(BMI)的轨迹或发育。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述婴儿是足月出生的婴儿。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述磷脂包含基于总磷脂计至少15重量％的鞘磷脂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述营养组合物包含来源于乳脂球膜(MFGM)或形成部分乳脂球膜(MFGM)或作为MFGM提供的磷脂，优选牛乳MFGM。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述营养组合物包含0.5至20重量％的来源于哺乳动物乳的磷脂，基于总脂质计。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中至少30重量％的棕榈酸被酯化至甘油三酯的sn-2位，基于总棕榈酸计。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述脂质小球包含至少40重量％的植物源甘油三酯。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物或非治疗性改善出生后生长轨迹或身体发育的方法，其中所述营养组合物是粉末，其适合用水复原成即饮配方物。
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