CN103796533A - 含胆固醇的婴儿配方物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含带有含膳食胆固醇的磷脂包衣的脂质小球的婴儿营养品。该婴儿营养品具有对身体的规划效应并且当食用西式膳食时使得生命后期总血液胆固醇水平降低。因此，可减少生命后期西式生活方式疾病如动脉粥样硬化和其他血管疾病的风险。

Description

含胆固醇的婴儿配方物的用途
技术领域
本发明属于婴儿营养品领域，尤其属于生命早期营养品的生命后期健康效应领域。
背景技术
母乳喂养是喂养婴儿的优选方法。但是有些情况下不可能或不那么期望进行母乳喂养。在这些情况下，婴儿配方物是很好的替代选择。现代婴儿配方物的组成适合于快速生长和发育的婴儿的多种特殊营养需求。似乎还可以对婴儿配方物的组成做一些改善。
人乳通常的胆固醇含量以总脂质计为0.34-1.3重量％(Jensen，1999，Lipids34，1243-1271)。在另一方面，标准的婴儿配方物不包含胆固醇。因此，只要母乳喂养一直存在，母乳喂养婴儿就具有比奶瓶喂养的婴儿更高的血液胆固醇水平(Kallio et al，1992，PaediatricsP683-666)。然而，在生命后期，生命早期母乳喂养的受试者与奶瓶喂养的婴儿相比在成人期具有更低的血液胆固醇水平(Marmot，1980，J Epid.Comm Health34：164-167；Owen，2006Pediatrics110：597-608)。这可以解释在生命后期，与母乳喂养相比奶瓶喂养的受试者中动脉粥样硬化和相关血管疾病的风险增加。
目前，非传染性疾病(NCD)如心血管疾病——包括动脉粥样硬化、心脏病和高血压，每年导致3500万例死亡，这占全球死亡总数的60％。无论收入水平如何，高胆固醇水平是位列前10的造成死亡的主要危险因素。尤其是随着传染性疾病减少后低收入和中等收入国家经历社会经济进步，低收入和中等收入国家大大地促成了NCD的增加。WHO预测在下一个十年全球NCD增加17％。
本发明涉及婴儿配方物的这种未来健康效应，尤其涉及生命后期血液胆固醇水平和血管疾病。
EP2305049涉及一种给予年龄小于36个月的婴儿的组合物，所述组合物包括脂质、蛋白质、消化性碳水化合物和胆固醇，用于预防生命后期的心血管疾病、动脉粥样硬化和／或高血液胆固醇水平。
WO2008／054192公开了有特定脂肪酸组成的IMF用于预防生命后期的血脂异常(dislipidaemia)的用途。
WO2007／073194涉及包含磷脂、鞘脂和胆固醇的婴儿配方物，其用于预防生命后期的肥胖。
WO2009／138680公开了用于婴儿营养品的乳脂肪用于若干目的(包括调节血液胆固醇)的用途。
然而，这些文献没有提出生命早期膳食胆固醇的位置在生命后期血液胆固醇减少效应方面的作用。
发明内容
发明人采用了代表生命早期摄取的膳食的生理编程效应的动物模型。在该模型中，在生命早期用不同的膳食喂食动物，然后使它们暴露于西式的、高脂肪、高胆固醇膳食。该模型使得能够研究生命早期膳食如何通过身体编程效应在生命后期具有健康效应，以及生命早期膳食如何影响此后身体处理西式、高脂肪和富含胆固醇膳食的方式。
发明人惊奇地发现，暴露于西式、高脂肪和富含胆固醇膳食后，在生命后期血液中的总胆固醇水平依赖于生命早期膳食中胆固醇的放置方式。当膳食胆固醇位于包覆膳食脂质小球的磷脂层时，生命后期中的总血液胆固醇有利地下降。在另一方面，当膳食胆固醇不存在于生命早期膳食的脂质小球的包衣中时，所述效应被逆转并且生命后期中的总血液胆固醇增加。当被包被的脂质小球的尺寸比通常存在于婴儿配方物中的大时，生命后期血液胆固醇的减少效应进一步增强。令人注意的是，使用的膳食胆固醇浓度比存在于人乳中的低很多时，早已观察到这些效应。没有观察到生命后期血液胆固醇水平与生命后期肥胖或脂肪量的相对量的直接相关。没有观察到在减少血液胆固醇水平方面的直接膳食效应，而是观察到了略微的增加。
因此，本发明涉及包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括含甘油三酯的核心和含磷脂和胆固醇的包衣，所述营养组合物用于在生命早期喂食人以在生命后期预防高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症，预防动脉粥样硬化或其他血管疾病，减少血液胆固醇水平，血液LDL(低密度脂蛋白)和／或血液VLDL(极低密度脂蛋白)。
具体实施方式
本发明涉及一种方法，所述方法
通过在生命早期给人受试者，优选给年龄为0-36个月的人受试者喂食包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层，用以在所述人受试者生命后期，优选当所述人受试者年龄已大于36个月时在所述人受试者中
a)降低血液胆固醇水平，和／或
b)降低血液LDL和／或VLDL的水平。
在本发明的上下文中，所述用于降低血液胆固醇水平，和／或降低血液LDL和／或VLDL的水平的方法，被认为是非医疗的方法。
本发明还可表述为包含脂质的营养组合物用于在生命早期喂食人受试者，优选用于喂食年龄为0-36个月的人受试者，以在生命后期，优选当所述人受试者的年龄已大于36个月时，
a)降低血液胆固醇水平，和／或
b)减少血液LDL和／或VLDL的水平，
的用途，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
优选地，所述用途是非治疗性的。
对于一些管辖区，本发明还可表述为脂质用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物用于在生命早期喂食人受试者，优选用于喂食年龄为0-36个月的人受试者以在生命后期，优选当所述人受试者的年龄已大于36个月时，
a)降低血液胆固醇水平，和／或
b)减少血液LDL和／或VLDL的水平，
其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
本发明甚至还可表述为包含脂质的营养组合物用于在生命早期喂食人受试者，优选用于喂食年龄为0-36个月的人受试者以在生命后期，优选当所述人受试者的年龄已大于36个月时，
a)降低血液胆固醇水平，和／或
b)减少血液LDL和／或VLDL的水平，
其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
本发明还涉及一种方法，所述方法通过在生命早期给人受试者，优选给年龄为0-36个月的人受试者喂食包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层，用以在所述人受试者生命后期，优选当所述人受试者年龄已大于36个月时在所述人受试者中
a)预防高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症，和／或
b)预防选自以下的血管疾病：动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、缺血、外周血管疾病和肾动脉疾病。
本发明还可表述为脂质用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物用于在生命早期喂食人受试者，优选用于喂食年龄为0-36个月的人受试者以在生命后期，优选当所述人受试者的年龄已大于36个月时，
a)预防高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症，和／或
b)预防选自以下的血管疾病：动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、缺血、外周血管疾病和肾动脉疾病，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
本发明还可表述为包含脂质的营养组合物用于在生命早期喂食人受试者，优选用于喂食年龄为0-36个月的人受试者以在生命后期，优选当所述人受试者的年龄已大于36个月时，
a)预防高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症，和／或
b)预防选自以下的血管疾病：动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、缺血、外周血管疾病和肾动脉疾病，
其中所述脂质以脂质小球的形式存在，优选地所述脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
在本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球有包含来自植物来源(优选植物性脂质)的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。优选地，本发明方法或用途中的营养组合物中的脂质基本上以脂质小球的形式存在，所述脂质小球有包含来自植物来源(优选植物性脂质)的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
在本发明的上下文中，年龄为0-36个月的人受试者还被称为婴儿。
脂质组分
本发明的营养组合物包含脂质。所述脂质优选提供所述组合物总卡路里的30-60％。本发明的组合物更优选地包含提供总卡路里的30-55％的脂质，本发明的组合物甚至更优选地包含提供总卡路里的40-50％的脂质。当所述组合物是液体形式例如是即食液体时，优选每100ml包含2.1-6.5g脂质，更优选每100ml包含3.0-4.0g脂质。以干重计本发明的组合物优选包含10-50重量％、更优选12.5-40重量％的脂质，甚至更优选19-30重量％的脂质。
脂质包括极性脂质(如磷脂、糖脂、鞘磷脂和胆固醇)、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和游离脂肪酸。所述组合物优选包含以总脂质计至少75重量％，更优选至少85重量％的甘油三酯。
本发明的脂质包含植物性脂质。植物性脂质的存在有利地实现了最佳脂肪酸组成，高(多)不饱和脂肪酸含量并且／或者更类似于人乳脂肪。仅使用来自牛乳(或其他家养哺乳动物)的脂质不能提供最佳脂肪酸组成。已知，这种不是最优的脂肪酸组成，例如大量的饱和脂肪酸，导致胆固醇水平增高。本发明的组合物优选包含至少一种、优选至少两种脂质来源，所述脂质来源选自亚麻子油(亚麻籽油)、菜子油(rape seed oil，如菜籽油(colza oil)、低芥酸菜子油(low erucic acid rape seed oil)和芥花籽油(canola oil))、葵花油、高油酸葵花油(high oleic sunflower oil)、红花油、高油酸红花油(high oleic safflower oil)、橄榄油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。本发明的组合物优选包含至少一种、优选至少两种脂质来源，所述脂质来源选自亚麻子油、芥花籽油、椰子油、葵花油和高油酸葵花油。市售的植物性脂质一般以连续油相的形式提供。当所述组合物是液体形式例如是即食液体时，优选每100ml包含2.1-6.5g，更优选每100ml包含3.0-4.0g植物性脂质。以干重计，本发明的组合物优选包含10-50重量％，更优选12.5-40重量％，甚至更优选19-30重量％的植物性脂质。所述组合物优选包含以总脂质计45-100重量％，更优选70至100重量％，甚至更优选75至97重量％的植物性脂质。因此应注意本发明的组合物还可包含非植物性脂质。合适的非植物性脂质包括海油(marine oil)、微生物油、卵脂肪和乳脂肪。合适且优选的非植物性脂质在下文进一步说明。
磷脂
本发明的营养组合物包含磷脂。磷脂是形成所述脂质小球的表面层(包衣)所必需的，膳食胆固醇可位于所述表面层中。磷脂是极性脂质。极性脂质是两亲性的并且包括甘油磷脂、鞘糖脂、鞘磷脂和／或胆固醇。磷脂是指甘油磷脂和鞘磷脂的总和。根据本发明，所述磷脂以磷脂小球的包衣存在。“包衣”意指脂质小球的外表面层包含极性脂质，尤其是磷脂，而这些极性脂质实际上不存在于所述脂质小球的核心中。在生命早期给予的膳食中磷脂作为脂质小球的包衣或外层存在，使得胆固醇可位于表面层，并且发现这有利地在生命后期降低了血液胆固醇水平。
本发明的组合物优选包含甘油磷脂。甘油磷脂是一类由以下部分形成的脂质：骨架甘油部分的碳-1和碳-2上的羟基处酯化的脂肪酸，和经由酯键连接于甘油的碳-3的带负电的磷酸基团，和任选地连接于磷酸基团的胆碱基团(在磷脂酰胆碱，PC的情况中)、丝氨酸基团(在磷脂酰丝氨酸，PS的情况中)、乙醇胺基团(在磷脂酰乙醇胺，PE的情况中)、肌醇基团(在磷脂酰肌醇，PI的情况中)或甘油基团(在磷脂酰甘油，PG的情况中)。溶血磷脂是一类具有一个脂肪酰基链的磷脂。优选地，本发明的组合物含有PC、PS、PI和／或PE，更优选至少PC。
本发明的组合物优选包含鞘磷脂。鞘磷脂具有酯化于神经酰胺的1-羟基上的磷酰胆碱或磷酰乙醇胺分子。它们被归类为磷脂以及鞘脂，但既不归类为甘油磷脂也不归类为鞘糖脂。尤其优选鞘磷脂，因为其与胆固醇相互作用。优选地所述磷脂源于乳脂质。磷脂(特别是PC)的优选来源是大豆卵磷脂和／或葵花籽卵磷脂。
本发明的组合物优选还包含鞘糖脂。本发明中的术语鞘糖脂特别是指具有氨基醇鞘氨醇的糖脂。鞘氨醇骨架通过O-连接于带电荷的首基，例如乙醇胺、丝氨酸或胆碱骨架。所述骨架也为连接于脂肪酰基的酰胺。鞘糖脂是具有一个或多个在1-羟基位上以β-糖苷键相连的糖残基的神经酰胺。优选地，本发明的组合物含有神经节苷脂，更优选至少一种选自GM3和GD3的神经节苷脂。
优选地，磷脂∶鞘糖脂的重量比为2∶1-10∶1，更优选地为2∶1-5∶1。
优选地，本发明的组合物包含以总脂质计0.5-20重量％的磷脂，以总脂质计，更优选0.5-10重量％，更优选地1-10重量％，甚至更优选2-10重量％，甚至更优选3-8重量％的磷脂。
优选地，以总磷脂计，本发明的组合物包含至少5重量％的鞘磷脂，更优选至少10重量％，甚至更优选至少15重量％，优选不多于60重量％。
膳食胆固醇
本发明的组合物包含胆固醇。本发明的组合物优选包含以总脂质计至少0.02重量％的胆固醇，更优选以总脂质计至少0.03重量％，更优选至少0.04重量％，甚至更优选至少0.1重量％。因为在低胆固醇水平下观察到在生命后期的胆固醇水平降低效应，胆固醇的量优选地以总脂质计不超过5重量％，更优选不超过2重量％，更优选不超过总脂质的1重量％，甚至更优选以总脂质计不超过0.3重量％。
用于提供磷脂和／或胆固醇的优选来源为卵脂质、乳脂肪、酪乳脂肪和酪乳清脂肪(例如β-乳清脂肪)。优选地，磷脂和／或胆固醇来自牛乳。优选地，磷脂和胆固醇来自相同的来源。这会增强膳食胆固醇在最终营养产品的磷脂层中的存在。来源于乳的物质包括乳脂质、奶油脂质、酪乳清脂质、乳清脂质、奶酪脂质和／或酪乳脂质及其分离物。所述酪乳脂质通常在制造酪乳的过程中获得。所述酪乳清脂质或β-乳清脂质通常在从黄油制造脱水乳脂肪的过程中获得。所述磷脂、鞘糖脂和／或胆固醇优选从精制奶油中获得。所述组合物优选包含来源于母牛、母马、绵羊、山羊、水牛、马和骆驼的乳的磷脂、鞘糖脂和／或胆固醇。最优选使用从牛乳中分离的脂质提取物。使用来自乳脂肪的磷脂有利地包含乳脂肪小球膜，其更接近人乳中的情况。因此，同时使用来自家养动物乳的磷脂和来自植物性脂质的甘油三酯，使得能够制造具有更类似于人乳的包衣的包被脂质小球，同时提供最佳脂肪酸组成。乳磷脂(包括鞘磷脂和／或胆固醇)的合适的可商购来源是Corman的BAEF、SM2、SM3和SM4粉、Glanbia的Salibra以及来自Arla的LacProdan MFGM-10或PL20。优选地，乳磷脂的来源包含以总脂质计至少4重量％的磷脂，更优选以总脂质计7-75重量％，最优选20-70重量％的磷脂。磷脂与蛋白质的重量比优选高于0.10，更优选高于0.20，甚至更优选高于0.3。优选地，至少25重量％，更优选至少40重量％，最优选至少75重量％的所述磷脂来自乳磷脂。
脂肪酸组成
本文中LA是指亚油酸和／或酰基链(18∶2n6)；ALA是指α-亚麻酸和／或酰基链(18∶3n3)；LC-PUFA是指在脂肪酰基链中含有至少20个碳原子并具有2个以上不饱和键的长链多不饱和脂肪酸和／或酰基链；DHA是指二十二碳六烯酸和／或酰基链(22∶6，n3)；EPA是指二十碳五烯酸和／或酰基链(20∶5n3)；ARA是指花生四烯酸和／或酰基链(20∶4n6)；DPA是指二十二碳五烯酸和／或酰基链(22∶5n3)。中链脂肪酸(MCFA)是指具有6、8或10个碳原子的链长度的脂肪酸和／或酰基链。
LA优选以足够的量存在以促进健康生长和发育，然而其以尽可能低的量存在以预防生命后期发生肥胖。因此，所述组合物优选包含以总脂肪酸计少于15重量％的LA，优选5-14.5重量％，更优选6-10重量％。优选地，所述组合物包括以脂肪酸计5重量％以上的LA。优选地，ALA以足够的量存在以促进婴儿的健康生长和发育。因此，本发明的组合物优选包括以总脂肪酸计至少1.0重量％的ALA。优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计至少1.5重量％的ALA，更优选至少2.0重量％。优选地，所述组合物包括以总脂肪酸计少于10重量％的ALA，更优选少于5.0重量％。为了预防生命后期的肥胖和高甘油三酯血症，而同时确保正常的生长和发育，应该很好地平衡LA／ALA重量比。因此，本发明的组合物优选包含的LA／ALA重量比为2-15，更优选2-7，更优选4-7，更优选3-6，甚至更优选4-5.5，甚至更优选4-5。
由于MCFA促进血液胆固醇水平下降，所以本发明的组合物优选包括以总脂肪酸计至少3重量％的MCFA，更优选至少10重量％，甚至更优选至少15重量％。优选地，本发明的组合物有利地包含以总脂肪酸计少于50重量％的MCFA，更优选少于40重量％，甚至更优选少于25重量％。
优选地，本发明的组合物包含n-3LC-PUFA，因为n-3LC-PUFA对心血管疾病风险和血管脂肪酸膜组成有有益的作用。更优选地，本发明的组合物包含EPA、DPA和／或DHA，甚至更优选DHA。由于低浓度的DHA、DPA和／或EPA已然有效，并且正常的生长和发育是重要的，所以本发明的组合物中n-3LC-PUFA的含量优选不超过总脂肪酸含量的15重量％，优选不超过10重量％，甚至更优选不超过5重量％。以总脂肪酸含量计，本发明的组合物优选包含至少0.2重量％，优选至少0.5重量％，更优选至少0.75重量％的n-3LC-PUFA。优选地，本发明的组合物包含以总脂肪酸含量计至少0.2重量％，优选至少0.5重量％，更优选至少0.75重量％的DHA、DPA和EPA总量。
因为n-6脂肪酸族，尤其是花生四烯酸(AA)和作为其前体的LA，可抵消n-3脂肪酸族，尤其是DHA和EPA和作为它们的前体的ALA，所以本发明的组合物包含相对低量的AA。以总脂肪酸计，所述n-6LC-PUFA含量优选不超过5重量％，更优选不超过2.0重量％，更优选不超过0.75重量％，甚至更优选不超过0.5重量％。因为在婴儿中AA对于最佳的功能性膜(特别是神经组织的膜)是重要的，所以以总脂肪酸计，n-6LC-PUFA的量优选为至少0.02重量％，更优选至少0.05重量％，更优选至少0.1重量％，更优选至少0.2重量％。在LA含量低的组合物中AA的存在是有利的，因为其弥补了LA不足。在待给予年龄小于6个月的婴儿的营养品中存在优选少量的AA是有利的，因为对于这些婴儿来说，所述婴儿配方物一般是唯一的营养来源。
优选地，除了植物性脂质外，还存在选自鱼油(优选金枪鱼油)和单细胞油(例如藻类油、微生物油和真菌油)的脂质。这些油的来源适于作为LC-PUFA来源。作为n3LC-PUFA的来源，优选地使用单细胞油(包括藻类油和微生物油)，因为这些油来源具有低的EPA／DHA比。因此，在一个实施方案中，本发明的组合物还包含至少一种选自鱼油、海油、藻类油、真菌油和微生物油的脂质。
脂质小球设计
用磷脂和胆固醇包衣
根据本发明使用的营养组合物包含磷脂和胆固醇。磷脂在所述脂质小球表面上作为包衣存在。“包衣”意指所述脂质小球的外表面层包含极性脂质，而这些极性脂质实际上不存在于所述脂质小球的核心中。并非存在于所述组合物中的所有磷脂和／或糖脂都必须包含在所述包衣中，但优选大部分包含在其中。优选多于50重量％，更优选多于70重量％，甚至更优选多于85重量％，最优选多于95重量％的存在于所述组合物中的磷脂和／或糖脂包含在脂质小球的包衣中。所述磷脂位于所述脂质小球的表面，即作为包衣或外层。所述包衣中磷脂的存在容纳了胆固醇，目的是使其也位于所述表面层中。确定所述磷脂是否位于所述脂质小球的表面的合适的方法是激光扫描显微术，如WO2010／0027259所给出的。
在标准的婴儿配方物中，由于小尺寸的脂质小球(导致大的脂质表面)和非常低水平的磷脂存在(以总脂肪计通常低于0.15重量％)，所述脂质小球不被磷脂包被，而是大部分被蛋白质例如酪蛋白覆盖。
脂质小球大小
根据本发明，脂质以脂质小球的形式存在于所述组合物中。当为液体形式时，这些脂质小球在水相中乳化。或者，所述脂质小球存在于粉末中，并且所述粉末适于用水或另外的食品级水相复原。所述脂质小球包含核心和表面。所述核心优选包含植物性脂肪并且优选包含至少90重量％的甘油三酯，更优选地，所述核心基本上由甘油三酯组成。存在于所述组合物中的所有植物性脂质不是必需全部包含在脂质小球的核心中，但优选存在于所述组合物中的大部分，优选多于50％重量％，更优选多于70重量％，甚至更优选多于85重量％，甚至更优选多于95重量％，最优选多于98重量％的植物性脂肪包含在脂质小球的核心中。在一个实施方案中，所述脂质小球的核心包含至少70重量％的植物来源的甘油三酯，更优选所述脂质小球的核心包含至少85重量％，更优选至少95重量％的植物来源的甘油三酯。
在一个实施方案中，本发明的脂质小球的体积加权众数直径大于1.0μm，优选大于3.0μm，更优选4.0μm或更大，优选1.0-10μm，更优选2.0-8.0μm，甚至更优选3.0-8.0μm，最优选4.0μm-8.0μm。另外，优选使粒径分布是这样的方式：至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％具有2-12μm的直径。更优选至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％具有2-10μm的直径。甚至更优选至少45体积％，优选至少55体积％，甚至更优选至少65体积％，甚至更优选至少75体积％具有4-10μm的直径。已经发现，被包被的大的脂质小球对生命后期的血液胆固醇水平有改善效应。
脂质小球的百分比以总脂质的体积计。所述众数直径是指以总脂质的体积计存在最多的直径，或在X轴表示直径和Y轴表示体积(％)的曲线图中的峰值。
标准婴儿配方物或成长乳具有众数直径低于0.5μm的脂质小球。
所述脂质小球的体积及其粒径分布可使用粒度分析仪例如Mastersizer(Malvern Instruments，Malvern，UK)适当地确定，例如通过Michalski et al，2001，Lait81：787-796中描述的方法。
用于获得具有磷脂包衣且尺寸增大的脂质小球的方法在WO2010／0027258和WO2010／0027259中公开。所述脂质小球大小可以通过调整制造本发明的组合物的加工步骤来控制。获得磷脂包衣的脂质小球的合适且优选的方法是与通常在婴儿配方物中存在的量相比增加磷脂的量，以及使这些磷脂存在于所述均化工序过程中，其中水相和油相的混合物被均质化。在标准婴儿乳配方物中，通过在高压下进行均质化，将脂质级分(通常包含植物性脂肪、少量的极性脂质和脂溶性维生素)混合到水级分(通常包含水、脱脂乳、乳清、消化性碳水化合物例如乳糖、水溶性维生素和矿物质以及任选的非消化性碳水化合物)中，得到小的脂质小球。如果不进行均质化，所述脂质部分会非常快速地变成奶油状，即从水部分分离并聚集在上面。
消化性碳水化合物组分
本发明的营养组合物优选包含消化性碳水化合物。所述消化性碳水化合物优选提供所述组合物总卡路里的30-80％。优选地，所述消化性碳水化合物提供所述总卡路里的40-60％。当为液体形式，例如为即食液体时，所述组合物优选每100ml包含3.0-30g消化性碳水化合物，更优选每100ml包含6.0-20g，甚至更优选每100ml包含7.0-10.0g。以干重计，本发明的组合物优选包含20-80重量％，更优选40-65重量％的消化性碳水化合物。
优选的消化性碳水化合物来源为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糊精。乳糖是人乳中存在的主要消化性碳水化合物。本发明的组合物优选包含乳糖。本发明的组合物优选包含消化性碳水化合物，其中所述消化性碳水化合物的至少35重量％，更优选至少50重量％，更优选至少75重量％，甚至更优选至少90重量％，最优选至少95重量％为乳糖。以干重计，本发明的组合物优选包含至少25重量％的乳糖，优选至少40重量％。
非消化性碳水化合物
优选地，本发明的营养组合物包含非消化性寡糖。优选地，本发明的组合物包含聚合度(DP)为2-250，更优选3-60的非消化性寡糖。所述非消化性寡糖作为膳食纤维，可对减少心血管疾病的风险有有益的效应。
优选地，本发明的营养组合物包含低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)和／或半乳糖醛酸(galacturonic acid)低聚糖，更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在优选的实施方案中，所述组合物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。适合的非消化性寡糖为例如Vivinal GOS(Friesland Campina DOMO)、RaftilinHP或Raftilose(Orafti)。优选反式低聚半乳糖，因为其可增加胰岛素敏感性。
优选地，所述营养组合物每100ml包含80mg-2g的非消化性寡糖，更优选每100ml包含150mg-1.50g，甚至更优选300mg-1g。以干重计，所述组合物优选包含0.25重量％-20重量％，更优选0.5重量％-10重量％，甚至更优选1.5重量％-7.5重量％。更低量的非消化性寡糖会在减少心血管疾病风险方面没那么有效，而量太高会导致胃气胀和腹部不适的副作用。
蛋白质
本发明的营养组合物优选包含蛋白质。所述蛋白质组分优选提供总卡路里的5-15％。优选地，本发明的组合物包含提供总卡路里的6-12％的蛋白质组分。更优选地，以卡路里计存在于所述组合物中的蛋白质至多9％，更优选所述组合物包含以总卡路里计7.2-8.0％的蛋白质，甚至更优选以总卡路里计7.3-7.7％。人乳包含以总卡路里计比牛乳更低量的蛋白质。营养组合物中的蛋白质浓度由蛋白质、肽和游离氨基酸的总和确定。以干重计，所述组合物优选包含至多12重量％的蛋白质，更优选9.6-12重量％，甚至更优选10-11重量％。基于即饮液体产品，所述组合物优选每100ml包含至多1.5g的蛋白质，更优选1.2-1.5g，甚至更优选1.25-1.35g。
应以满足必需氨基酸含量的最低要求和确保令人满意的生长的方式选择蛋白质来源。因此，优选基于牛乳蛋白质例如乳清、酪蛋白及其混合物的蛋白质来源和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。如果使用乳清蛋白，蛋白质来源优选基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物，可包括α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。更优选地，蛋白质来源基于已经从中除去了酪蛋白糖巨肽(CGMP)的酸乳清或甜乳清。优选地，所述组合物包含以干重计至少3重量％的酪蛋白。优选地，所述酪蛋白是完整的和／或非水解的。本发明蛋白质包括肽和游离氨基酸。
其他
本发明的营养组合物优选特别适合于提供日常营养需要给年龄小于36个月，尤其是年龄小于24个月的婴儿，甚至更优选年龄小于18个月，最优选年龄小于12个月的婴儿。因此，所述营养组合物可喂食或用于喂食人受试者。本发明的组合物优选包含脂质、蛋白质和消化性碳水化合物，其中所述脂质优选提供总卡路里的30-60％，所述蛋白质优选提供总卡路里的5-20％，更优选5-15重量％，所述消化性碳水化合物优选提供总卡路里的25-75％。优选地，本发明的营养组合物包含提供总卡路里的35-50％的脂质、提供总卡路里的6-12％的蛋白质和提供总卡路里的40-60％的消化性碳水化合物。在一个实施方案中，所述蛋白质提供总卡路里的5-9％。总卡路里的量由来源于蛋白质、脂质和消化性碳水化合物的卡路里的总和确定。
本发明的组合物不是人母乳。本发明的组合物不是(未加工的)牛乳或其他(未加工的)哺乳动物乳。本发明的组合物包含植物性脂质。根据婴儿配方物的国际指导，本发明的组合物优选包含其他成分，例如维生素、矿物质。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物或根据本发明使用的营养组合物为早产配方物、婴儿配方物、第二阶段配方物或成长乳。
为了满足婴儿的卡路里需求，所述组合物优选包含50-200kcal／100ml液体，更优选60-90kcal／100ml液体，甚至更优选60-75kcal／100ml液体。该卡路里密度保证了水和卡路里消耗的最适比例。本发明的组合物的摩尔渗透压浓度优选为150-420mOsmol／l，更优选260-320mOsmol／l。
优选地，所述组合物为液体形式，如在Brookfield粘度计中在20℃、100s-1剪切速率下所测量的，其粘度低于35mPa.s，更优选低于6mPa.s。在一个实施方案中，本发明的组合物是粉末。适当地，所述组合物为粉末形式，其可用水或其他食品级水成液复原来形成液体，或者为可用水稀释的液体浓缩物的形式。已经发现，当复原时，脂质小球保持其大小和包衣。
当所述组合物为液体形式时，每天给予的优选体积在每天约80-2500ml、更优选约450-1000ml的范围内。
应用
发明人惊奇地发现，当小鼠在婴儿期和幼年期喂食包含以磷脂和胆固醇包被的脂质小球的食物组合物时，与在婴儿期和幼年期已喂食具有相似的脂肪酸组成但是不存在以围绕所述膳食脂质小球的包衣形式的磷脂和胆固醇的食物组合物的小鼠相比，观察到在生命后期对血液胆固醇水平的不同且显著的效应。从第42天开始开始，两个组均喂食高脂肪和高胆固醇的西式膳食。令人惊讶地是，在第98天——这对应人类成人期的时间点，先前已经食用过本发明的食物组合物然后转向西式膳食的小鼠，具有比先前已接受对照组合物的小鼠更低的血液胆固醇水平。当所述脂质小球的尺寸增大时，所述效应甚至更显著。令人惊奇地的，磷脂和胆固醇必须作为围绕所述脂质小球的包衣存在。如果情况不是如此，那么生命后期对血液胆固醇水平的效应就被逆转。相似的实验在大鼠中进行，显示出了相同的结果，还表明在干预膳食后第42天，一个对应人类背景(humansetting)中(晚期)幼年期的时间点，尚未有这些对血液胆固醇的效应。因此，血液胆固醇降低效应主要是由于在暴露于西式膳食期间发生的效应，即，新陈代谢处理所述西式的，高脂肪，富含胆固醇的膳食的方式。没有观察到与脂肪量或相对脂肪量或内脏脂肪量的一一对应关系。这也是人类背景中的情况，其中有时肥胖的受试者不一定患有高胆固醇血症，而在另一方面，不肥胖的受试者可患有高胆固醇血症。见例如Rigaud et al(2009)Diabetes Metab.35：57-63，其公开了神经性厌食患者中的高胆固醇水平。同样没有观察到与血液甘油三酯水平的一一对应关系。
本发明的组合物在生命最初的36个月期间给予人受试者。从出生到幼儿期的这段时期代表了一个重要的时间段，期间营养物为了其生命后期的功能／设定对新陈代谢和身体组成进行编程(此时还在进行发育)。本发明的组合物有利地给予0-24个月的人，更优选给予0-18个月的人，甚至更优选给予0-12个月的人，最优选给予年龄为0-6个月的人。本发明尤其旨在降低生命后期的血液胆固醇水平，而不是用以降低已有的高血液胆固醇水平的治疗。优选地，所述组合物可用于体重与孕龄相适的婴儿。
本发明的组合物优选口服给予所述婴儿。本发明还旨在预防年龄大于36个月时的高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症。血液胆固醇水平增高，高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症是血管疾病的重要危险因素和起因。在本发明中血液胆固醇水平，血液HDL、LDL或VLDL的水平还与胆固醇、HDL、LDL或VLDL的血浆水平有关。换言之，当陈述营养组合物对血浆胆固醇、HDL、LDL或VLDL水平有效应时，这包括了对血液胆固醇、HDL、LDL或VLDL水平的效应。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法用于当人受试者的年龄大于36个月，优选当人受试者的年龄大于5岁，尤其是大于13岁，更尤其是大于17岁时，预防所述人受试者的血管疾病，所述血管疾病选自：动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、缺血、外周血管疾病和肾动脉疾病，尤其是动脉粥样硬化。本发明还旨在改善生命后期的心血管功能。本发明还旨在当人受试者的年龄大于36个月时降低所述人受试者的血液胆固醇水平和／或降低所述人受试者的血液LDL和／或VLDL的水平。在一个实施方案中，本发明的方法用于当人受试者的年龄大于36个月，优选当人受试者的年龄大于5岁，尤其是大于13岁，更尤其是大于17岁时，降低所述人受试者的血液胆固醇水平和／或降低所述人受试者的血液LDL和／或VLDL的水平。血液胆固醇水平、VLDL和／或LDL水平的降低意指与婴儿期期间用标准婴儿配方物奶瓶喂养的受试者中发现的浓度相比，浓度降低。在一个实施方案中，血液胆固醇水平、VLDL和／或LDL水平降低意指与婴儿期期间用标准婴儿配方物奶瓶喂养的受试者中发现的浓度相比浓度降低，并且与母乳喂养至少3个月的受试者中发现的值更相似。
生命后期意指超过摄入膳食时的年龄的年龄，优选超过所述年龄至少一年的年龄。
早产婴儿和／或孕龄小的婴儿经常在生命早期发生追赶生长。这通常被视为生命后期高胆固醇水平和血管疾病的的风险因素。因此本发明的组合物有利地用于早产婴儿或孕龄小(SGA)的婴儿，特别是用于喂食早产婴儿或孕龄小的婴儿。早产婴儿或未成熟婴儿涉及在标准的妊娠期完成之前或在母亲妊娠37周或之前(即从母亲末次月经开始的37周或之前)出生的婴儿。SGA婴儿是出生体重位于该孕龄婴儿出生体重第10百分位以下的那些。未成熟婴儿和／或SGA婴儿包括出生体重低的婴儿(LBW婴儿)、出生体重非常低的婴儿(VLBW婴儿)和出生体重超低的婴儿(ELBW婴儿)。LBW婴儿定义为体重少于2500g的婴儿。VLBW婴儿为体重少于1500g的婴儿，ELBW婴儿为体重少于1000g的婴儿。
在本文和其权利要求书中，动词“包含”及其词形变化以其非限制性含义使用，意指包括该词之后的条目，但也不排除未具体提及的条目。此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及一个要素时，不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确地规定有且只有一个要素。因此，不定冠词“一”或“一个”通常意指“至少一个”。
实施例
实施例1：脂质小球结构对生命后期血浆胆固醇水平的编程效应
婴儿配方乳的制备类似于WO2010／0027258的实施例1B。
1)对照IMF：该膳食包含以每kg干重计255g的脂质。脂质小球是小的。没有添加极性脂质。脂质包含总卡路里的约47％的消化性碳水化合物，约45和总卡路里的约8％的蛋白质。
2)添加有磷脂和胆固醇的IMF：该膳食与膳食1的不同在于其包含小的脂质小球和干混添加的来源于乳的磷脂(PL)和胆固醇，即，所述磷脂不位于所述脂质的外表面层。
3)本发明的IMF：该膳食与膳食1的不同在于所述小的脂质小球包含含有来源于乳的磷脂和胆固醇的包衣
4)本发明的IFM：该膳食与膳食3的不同在于其包含用来源于乳的磷脂和胆固醇包衣的大的脂质小球。
脂质小球大小的差异通过均质化压强的差异来获得，如WO2010／0027258的实施例1中所述。均质化的压强是10／5(对于膳食4)，550／50(对于膳食1-3)。膳食1-3的脂质小球的体积众数直径的范围是0.23-0.28μm。少于10体积％的直径为2-12μm。膳食4中的脂质小球的体积众数直径为3.0μm。多于50体积％的直径为2-12μm。膳食2-4的磷脂来源是Corman的SM2粉末，其使用的终浓度为以总脂质计约1.3％的磷脂和以总脂质计约0.045重量％的胆固醇。鞘磷脂的量以总磷脂计为约20重量％。
所述实验膳食的脂肪酸组成在饱和、单不饱和、多不饱和和长链多不饱和脂肪酸方面非常类似，有基于总脂肪酸计算的约14重量％的亚油酸(LA)，有以总脂肪酸计约2.6重量％的α-亚麻酸(ALA)，LA／ALA重量比为约5.4。DHA的量在所有4种膳食中以总脂肪酸计为0.2重量％，ARA的量以总脂肪酸计为约0.35重量％。EPA和DPA水平以总脂肪酸计为约0.04和0.01重量％。
随后制备每kg包含282g IMF1、2、3或4的啮齿动物膳食。所述膳食的其余部分为AIN-93G蛋白、碳水化合物和纤维。所述膳食中存在的所有脂质(约72g／kg啮齿动物膳食)均来源于所述IMF。
将C57／BL6母鼠的幼仔从第15天开始断奶。继续实验断奶膳食直至第42天(每种膳食n=12)。从第42天至第98天，所有幼兽喂食基于AIN-93G膳食的相同膳食，所述相同膳食具有调整过的脂质级分(含有20重量％的脂质，其中以总脂质计，50％重量的猪油和1％的胆固醇)，每100g包含4520kJ，包含52重量％的消化性碳水化合物，4.75重量％的纤维和17.9重量％的蛋白质，所述相同膳食是代表性的西式、高脂肪、高胆固醇膳食。在所述西式膳食中，LA／ALA重量比为9.15。不存在LC-PUFA。
在98天大时，如本领域所已知的，采集血样，确定血浆中的HDL(高密度脂蛋白)、VLDL(极低密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)和总胆固醇水平。在禁食后不久，在全身麻醉(异氟烷／N2O／O2)下通过心脏穿刺获得血样。血样收集在K3EDTA-包被的1mL微型管(Greiner Bio-one，Germany)中，在4℃离心15分钟(3500rpm，Biofugefresco，Heraeus)，血浆和红细胞样品保存在-80℃直至进行进一步分析。在选择性洗涤剂(HDL)的存在下酶解胆固醇酯(总的)之后，和在为了获得若干胆固醇级分而进行的沉淀(LDL)之后(Reinier deGraaf laboratory，Delft，The Netherlands)，血浆胆固醇水平通过比色分析来测量。VLDL级分根据总胆固醇水平、LDL和HDL胆固醇水平来计算。
测量体重并通过DEXA扫描确定身体组成(％脂肪量)。收集脂肪组织，附睾脂肪(EPI)、腹膜后脂肪(RP)和肾周围脂肪(PR)的总和被认为是内脏脂肪的量。
结果示于表1。令人惊讶地是，当生命早期给予的胆固醇以不同的形式存在于膳食中时，生命后期血液中的总胆固醇水平是不同的。当胆固醇存在于膳食中但不存在于脂质小球的包衣中时，总血液胆固醇增加。当胆固醇存在于膳食中的脂质小球的包衣中时，所述效应被逆转，生命后期总血液胆固醇有利地减少。当脂质小球的尺寸更大时，该减少效应甚至更强。对于HDL、LDL和VLDL，观察到了相同的效应，几乎没有对总胆固醇／HDL或LDL／HDL比例的整体效应(数据未示出)。总胆固醇、LDL和VLDL的减少是动脉粥样硬化和其他血管疾病风险减少的最有预见性的参数。虽然食用膳食4的小鼠生命后期的相对脂肪量(相对于总体重)最低，但是没有观察到生命后期血液胆固醇水平和相对脂肪量和内脏脂肪量之间的明确关联，例如，当比较膳食3和膳食4时。
在用小鼠进行的实验中(其中仅在第42天测试了实施例1的类似膳食的直接膳食效应)，示出由于直接膳食效应膳食4中的胆固醇水平略高，膳食2中胆固醇水平略低(数据未示出)。
表1：从第15天至第42天暴露于不同膳食的小鼠在第98天的总血液胆固醇水平(mmol／l)和脂肪量(％)和内脏脂肪(g)。
Figure BDA0000474742700000181
Figure BDA0000474742700000191
实施例2：脂质小球结构对生命后期血浆胆固醇水平的编程效应
用与实施例1的膳食1和4类似的膳食重复实施例1的试验。使用雄性Wistar大鼠替代小鼠。在第42天(直接膳食效应)和第130天(生命后期，编程效应)，而不是第98天，分析血液。膳食4中磷脂的量以总脂肪计为1.6重量％(在膳食1中为0.11重量％)。膳食4中胆固醇的量以总脂肪计为0.03重量％。膳食1和4中亚油酸和α亚麻酸(α-linoleinic acid)与实施例1的相同。膳食1的脂质小球的体积众数直径为0.5μm。低于10体积％的直径为2-12μm。膳食4的脂质小球的体积众数直径为1.7μm。多于45体积％的直径为2-12μm。
表2：从第15天至第42天暴露于不同膳食的大鼠在第42天和第120天的总血液胆固醇水平和甘油三酯(TG)水平(mmol／l)。
Figure BDA0000474742700000192
结果示于表2。如在代表直接膳食效应的第42天可看到的，总血液胆固醇差异非常小。用膳食4时观察到了小的非显著性的增加。与标准配方物喂食的婴儿相比，该效应可能小于人乳喂养的婴儿中对胆固醇水平的效应。在代表生命后期编程效应的第130天，观察到了强更多的效应，其与实施例1中的类似，总血液胆固醇水平降低。在另一方面，在第42天以及生命后期，在已经食用膳食4(本发明的膳食)的大鼠中血液甘油三酯水平均直接降低。

Claims (15)

1.一种方法，其
通过向年龄为0-36个月的人受试者喂食包含脂质的营养组合物，其中所述脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层，用以当所述人受试者年龄已大于36个月时在所述人受试者中
a)降低血液胆固醇水平，和／或
b)降低血液LDL和／或VLDL的水平。
2.脂质用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物用于喂食年龄为0-36个月的人受试者，以在所述人受试者的年龄已大于36个月时，
a)预防高胆固醇血症和／或高脂蛋白血症，和／或
b)预防选自以下的血管疾病：动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、缺血、外周血管疾病和肾动脉疾病，
其中所述脂质以脂质小球的形式存在，所述脂质小球包括包含来自植物来源的甘油三酯的核心和含胆固醇和磷脂的表面层。
3.权利要求1的方法或权利要求2的用途，其中所述脂质小球的体积加权众数直径大于1.0μm。
4.权利要求1或3的方法或权利要求2或3的用途，其中生命后期是喂食已停止后至少一年。
5.权利要求1或3-4任一项的方法或权利要求2-4任一项的用途，其中所述营养组合物包含以所述营养组合物干重计10-50％的脂质。
6.权利要求1或3-5任一项的方法或权利要求2-5任一项的用途，其中所述营养组合物包含以所述营养组合物中的总脂质计至少0.02重量％的胆固醇。
7.权利要求1或3-6任一项的方法或权利要求2-6任一项的用途，其中所述营养组合物包含以所述营养组合物中的总脂质计至少0.5重量％的磷脂。
8.权利要求1或3-7任一项的方法或权利要求2-7任一项的用途，其中至少10重量％的所述磷脂是鞘磷脂。
9.权利要求1或3-8任一项的方法或权利要求2-8任一项的用途，其中所述营养组合物中的脂质具有亚油酸与α亚麻酸重量比为2-7的脂肪酸组成。
10.权利要求1或3-9任一项的方法或权利要求2-9任一项的用途，其中所述营养组合物还包含二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和／或二十二碳五烯酸，并且二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳五烯酸的总和的量以所述营养组合物中的总脂肪酸计为至少0.2重量％。
11.权利要求1或权利要求3-10任一项的方法或权利要求2-10任一项的用途，其中所述胆固醇和磷脂是乳来源的。
12.权利要求1或权利要求3-11任一项的方法或权利要求2-11任一项的用途，其中所述营养组合物包含脂质、蛋白质和消化性碳水化合物，其中所述脂质提供总卡路里的30-60％，所述消化性碳水化合物提供总卡路里的30-80％，所述蛋白质提供总卡路里的5-15％。
13.权利要求1或3-12任一项的方法或权利要求2-12任一项的用途，其中所述营养组合物是即饮液体的形式并且每100ml包含50-80kcal。
14.权利要求1或3-13任一项的方法或权利要求2-13任一项的用途，其中所述营养组合物是婴儿配方物或第二阶段配方物。
15.权利要求1或3-14任一项的方法或权利要求2-14任一项的用途，其中所述营养组合物是适于用水复原的粉末。
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