CN103781358A - 涂布有胰岛素模拟剂复合材料的可植入装置及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基于钒的胰岛素模拟剂复合材料涂层、这些涂层在可植入装置上的应用以及所述可植入装置用于加速骨质愈合的用途。本发明还包括制造涂布有基于钒的胰岛素模拟剂复合材料涂层的可植入装置的方法和如此制造的可植入装置。所述可植入装置具有广泛的应用，包括但不限于治疗骨折、骨外伤、关节固定术和其它骨缺损病，以及军事和体育活动中发生的骨损伤。

Description

涂布有胰岛素模拟剂复合材料的可植入装置及其方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年12月10日递交的美国临时专利申请序列号61/421,921和2010年12月30日递交的序列号61/428,342的优先权，在此这二者都通过引用的方式全文并入。
发明领域
本发明涉及包含钒化合物作为胰岛素模拟剂的组合物、该胰岛素模拟剂复合材料表面涂层在可植入装置上的应用、涂布有该胰岛素模拟剂复合材料表面涂层的可植入装置和使用这些可植入装置用于加速骨折愈合或骨质愈合的方法。
发明背景
糖尿病性骨病，作为长期以来控制较差的糖尿病的并发症之一，导致骨形成减少、骨愈合迟缓和骨质疏松。骨矿物质密度(BMD)和生物力学完整性是骨折的指示性预测因子，1型糖尿病患者与健康个体相比具有更高的骨折发病率。因此，BMD和组织形态测定术被用来评价药物对于防止与1型糖尿病相关的骨质减少的潜力(Bain S,et al.,Bone,1997;21(2):147-153；Suzuki K,et al.,Bone,2003;33(1):108-114)。还检查股骨或胫骨的结构完整性以评价糖尿病的生物力学后果(Reddy GK,et al.,Diabetes Res.Clin.Pract.,2001;54(1):1-8)。
近年来，已经检验了钒作为用于糖尿病的血糖控制的替代治疗或辅助治疗的潜在用途(Poucheret P,et al.,Mol.Cell.Pract.,1998;188(1):73-80)。例如，在1型和2型糖尿病动物(例如，Crans DC,J.Inorg.Biochem.,2000;80(1-2):123-131)和人类(例如Goldfine AB,et al.,Mol.Cell.Biochem.,1995;153(1-2):217-231)的研究中已经证明乙酰丙酮氧钒(也称为双(乙酰丙酮)氧化钒(IV)、VO(acac)2或VAC)具有胰岛素模拟效应并且在动物研究中防止了某些糖尿病相关的并发症(例如，Bhanot S,et al.,Mol.Cell.Pract.,1995;153(1):205-209)。所研究的VAC的另外的药物活性包括抑制糖异生作用(Kiersztan A,Biochem.Pharmacol,2002,63(7):1371-1382)、谷氨酸脱氢酶活性降低(Kiersztan A,et al.,Pharmacol.Toxicol.1998;82(4):167-172)和抗脂解作用(Li J,et al.,Endocrinology,1997,138(6):2274-2279)。
有些研究已经证明VAC在糖尿病大鼠中提高了极限强度、Tb.Th、MAR和血浆骨钙素；然而，在骨动态平衡的这种未损伤和非骨折模型中VAC并不影响正常大鼠中的任何骨参数(Facchini DM,et al.,Bone,2006;38(3):368-377;Zhang SQ,et al.,J.Bone Miner.Pract.,2007;25(5):293-301)。来自使用成骨样细胞的体外模型的结果显示钒产生双相作用：低浓度的钒刺激成骨细胞增殖和分化，但高浓度抑制这些效应(Bain S,et al.,Bone,1997;21(2):147-153；Cortizo AM,et al.,Toxicology,2000;147(2):89-99；Cortizo AM,et al.,Eur.J.Pharmacol.,2000;400(2-3):279-285；Cortizo AM and EtcheverrySB,Mol.Cell.Biochem.,1995;145(2):97-102；Suzuki K,et al.,Bone,2003;33(1):108-114)。体内研究表明，钒治疗法可以提高糖尿病动物模型中的骨质量(Facchini DM,et al.,Bone,2006;38(3):368-377；Zhang SQ,et al.,J.BoneMiner.Metab.Pract.,2007;25(5):293-301)。然而，在钒存在下对骨折愈合的体内评价数据依然无法取得，且没有进行钒复合材料作为用于骨折愈合或其它骨再生过程的矫形装置上的表面涂层的评价。
发明概述
本发明提供了胰岛素模拟钒复合材料作为矫形装置上的表面涂层和使用该涂布的装置用于加速骨愈合或其它骨再生过程的方法。所述方法可以通过在骨折部位刺激胰岛素信号通路来促进骨再生。
一方面，本发明提供了涂布有包含胰岛素模拟剂的复合材料表面涂层的可植入装置。所述胰岛素模拟剂优选为钒化合物，更优选为有机钒化合物。
另一方面，本发明提供了用于可植入装置的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，所述涂层优选包含钒化合物并且更优选包含有机钒化合物。
另一方面，本发明提供了用于制造可植入装置的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，所述胰岛素模拟剂包含钒化合物，优选有机钒化合物。
另一方面，本发明提供了在有需要的患者中促进骨愈合的方法，包括用涂布有包含胰岛素模拟剂的复合材料表面涂层的可植入装置治疗患者。所述胰岛素模拟剂优选为钒化合物，更优选为有机钒化合物。
另一方面，本发明提供了制造可植入装置的方法，所述方法包括用胰岛素模拟剂复合材料涂布植入装置。所述胰岛素模拟剂优选为有机钒化合物。
基于新的构思，本发明通过在矫形装置上提供独特的钒复合材料表面涂层提供了转变现有矫形植入技术的重要范例。本发明的方法适用于包括但不限于以下的装置：与同种异体移植物/自体移植物或矫形生物复合材料的使用相结合用于稳定骨折、骨质缺陷或筋骨接合的板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物或矫形装置。
本发明不仅能够(通过改善表面硬度)改善植入物的材料性能而且能够通过矫形装置的钒复合材料表面涂层促进骨再生。
本发明的涂布的“装置”可以采取任何适合的形式，包括但不限于板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物或矫形装置，其用于稳定骨折、骨质缺陷、用于治疗延迟愈合(delayed union)/不愈合(non union)，用于同种异体移植物/自体移植物引入、或肌腱/韧带骨接合处愈合以及同种异体移植物/自体移植物矫形生物复合材料引入。
矫形植入物的表面改性提供的显著优点包括但不限于：易于使用、改善材料性能、简单的灭菌规程、无储存(即冷藏)需要和能够使用现有的由钛、锆、钴-铬、不锈钢和其它特种金属或它们的合金制成的矫形装置通过用独特的钒复合材料涂布该装置实现加速骨再生。
通过参考下面的附图和详细描述将更好地理解本发明的这些方面和其它方面。
附图简述
图1表示在手术后立刻拍摄的手术后的X射线照片。(A)艾因霍恩(Einhorn)模型，(B)本发明中使用的模型。((B)中备注：克氏针(Kirschner wire)穿过转子，这帮助稳定骨折部位和防止克氏针迁移)。
图2说明了力学试验装置：(A)嵌入用菲尔德金属(Field’s Metal)制成的3/4英寸方形螺母之前的完整股骨，(B)嵌入六角螺母中并安装到力学试验装置中的完整股骨，(C)安装在力学试验装置中的扭转试验之后的完整股骨，(D)扭转试验之后的完整股骨，(E)扭转试验之后骨折的股骨，其显示表示愈合的螺旋形骨折，(F)扭转试验之后骨折的股骨，其显示表示不愈合的非螺旋形骨折。
图3包括表面改性的棒的4周微-CT图像：(A)硼涂布的对比棒组；(B)0.6mg/Kg钒-硼涂布的棒组。
图4说明了由手术克氏针中局部结合的钒在植入前的分析得到的表面改性棒的钒含量结果。
图5包括在SEM下以12.7×(比例尺1mm)观察到的Ti6A14V植入物的扫描电子显微法(SEM)图像。
图6包括第一Ti6A14V植入物试样用扫描电子显微法(SEM)和能量色散X射线光谱法(EDX)的分析结果：(A)在SEM下以73.5×(比例尺100μm)观察到的SEM图像；和(B)EDX元素分析重量和原子百分比结果。
图7包括第二Ti6A14V植入物试样用扫描电子显微法(SEM)和能量色散X射线光谱法(EDX)的分析结果：(A)在SEM下以73.0×(比例尺100μm)观察到的SEM图像；和(B)EDX元素分析重量和原子百分比结果。
发明详述
本发明涉及涂布有胰岛素模拟剂特别是钒化合物或其组合物的可植入装置，以及这些可植入装置用于治疗骨折的用途。
尽管胰岛素或类胰岛素生长因子治疗可以用于在糖尿病和健康的非糖尿病动物模型中刺激骨折愈合(Gandhi A,et al.,Bone,2005;37(4):482-490；Gandhi A,et al.,Bone,2006;38(4):540-546)，使用钒涂布的可植入装置的疗法的开发会避免需要开发专门的方法来递送生长因子并从而降低与治疗相关的成本，消除专门的储存，并提高使用容易性。
因此，一方面，本发明提供了一种涂布有包含胰岛素模拟剂的复合材料表面涂层的可植入装置。
在该方面的一个实施方案中，胰岛素模拟剂复合材料涂层包含钒化合物。适合于本发明的钒化合物可以是钒(III)、(IV)或(V)的那些，尤其是(IV)或(V)的那些，例如为钒酸盐(V+5)形式，例如VO4 3-，或为氧钒基(V+4)化合物的形式，例如硫酸氧钒(VOSO4)。尽管前面描述的钒化合物用于治疗糖尿病的用途是尤其优选的，但是其它生理可耐受的钒盐或配合物，无论无机的还是有机的，都可以使用。
在优选的实施方案中，胰岛素模拟剂是有机钒化合物。有机钒化合物具有通式VOL2或VO(OR)L2的结构，其中L是二齿一元配体，且R是有机基团。二齿一元配体可以为，例如异羟肟酸盐、硫代异羟肟酸盐、2,4-二酮、α-羟基吡喃酮、α-羟基吡啶酮或其它二齿一元基团。R选自C1-C6烷基、苯基、苄基或C2-C6烯基，每个基团任选地被一至三个独立地选自羟基、C1-C4烷基和卤素的取代基取代。
在更优选的实施方案中，胰岛素模拟剂选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(bis(maltolato)oxovanadium)(BMOV)。
在另一个实施方案中，可植入装置选自板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物和矫形装置。
在另一个优选的实施方案中，可植入装置是骨植入物。
另一方面，本发明提供了用于可植入装置的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，其中所述涂层包含钒化合物。
在一个实施方案中，胰岛素模拟剂包含有机钒化合物。
在优选的实施方案中，胰岛素模拟剂选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)。
另一方面，本发明提供了胰岛素模拟剂复合材料表面涂层用于制造可植入装置的用途，所述胰岛素模拟剂包含钒化合物，优选有机钒化合物。
另一方面，本发明提供了在有需要的患者中促进骨愈合的方法，包括用涂布有包含胰岛素模拟剂的复合材料表面涂层的可植入装置治疗患者。胰岛素模拟剂优选是根据本文所述的任意实施方案的有机钒化合物。
在该方面的一个实施方案中，胰岛素模拟剂包含钒化合物。
在优选的实施方案中，胰岛素模拟剂是有机钒化合物。
在更优选的实施方案中，胰岛素模拟剂是选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)的有机钒化合物。在最优选的实施方案中，胰岛素模拟剂是VAC。
在另一个实施方案中，可植入装置选自板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物和矫形装置。
在优选的实施方案中，可植入装置是骨植入物。
本发明适合于患有选自骨折、骨外伤、关节固定术和与外伤性骨手术后、假体关节手术后、整形骨手术后、牙科手术后、骨化疗、先天性骨质流失、外伤后骨质流失、手术后骨质流失、感染后骨质流失、同种异体移植物引入或骨放疗相关的骨缺损状况的任何患者的骨愈合。
在该方面的另一个实施方案中，治疗方法与细胞毒素剂、细胞因子或生长抑制剂的给药结合使用。
在另一个实施方案中，该方法与生物活性的骨药剂的给药结合使用。
在另一个实施方案中，该方法用于治疗骨折、骨质缺陷、延迟愈合或不愈合、同种异体移植物/自体移植物引入或肌腱/韧带骨质接合。
在另一个实施方案中，该方法与同种异体移植物/自体移植物或矫形生物复合材料结合使用。
在另一个实施方案中，患者是哺乳动物。
在优选的实施方案中，患者是人。
在另外的优选实施方案中，患者是非糖尿病人类患者。
另一方面，本发明提供了制造可植入装置的方法，所述方法包括用胰岛素模拟剂复合材料涂布植入装置。
在一个实施方案中，胰岛素模拟剂是有机钒化合物。
在优选的实施方案中，胰岛素模拟剂选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)。
在另一个实施方案中，可植入装置选自板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物和矫形装置。
在另一个优选的实施方案中，可植入装置是骨植入物。
在上述的本发明的任何一方面，其它适合的有机钒化合物包括但不限于J.H.McNeill和C.Orvig等人在U.S专利号5,300,496、5,527,790、5,620,967、5,688,784、5,866,563、5,888,993和6,268,357中公开的那些，所有这些通过引用的方式并入。配合物，其大多数为异羟肟酸氧钒或硫代异羟肟酸氧钒，包括但不限于：双(曲酸)氧化钒(bis(kojato)oxovanadium)(IV)(曲酸氧钒(vanadyl Kojate))(曲酸=2-羟基-甲基-5-羟基-γ-吡喃酮)；双(3-氧-1,2-二甲基-4-吡啶酮根合)-氧化钒(IV)(VO(dpp)2)；双(2-羟甲基-5-氧-1-甲基-4-吡啶酮根合)-氧化钒(IV)(VO(hmp)2)；双[2-(2'-羟苯基)-2-噁唑啉根合]-氧化钒(IV)(VO(oz)2)；双[2-(2'-羟苯基)-2-噻唑啉根合]-氧化钒(IV)(VO(tz)2)、双(苯并异羟肟酸根合)-氧化钒(IV)(VO(bz)2)；双(苯并异羟肟酸根合)-甲氧基氧化钒(V)(VO(OCH3)(bz)2)；双(苯并异羟肟酸根合)乙氧基氧化钒(V)(VO(OC2H5)(bz)2)；双(水杨醛)-氧化钒(IV)(VO(Sal)2)；双(麦芽酚)-二氧钒酸铵；双(乙基麦芽酚)氧化钒(IV)(VO(ema)2)和乙基BMOV)。
适合的有机钒配合物还包括如Orvig和McNeill在US6,287,586中所描述的氧化钒(IV)-双胍配合物和衍生物，在此将其通过引用的方式并入，例如氧化钒(IV)双胍(oxovanadium(IV)buguanide,VO(big)2)、氧化钒(IV)二甲双胍(VO(met)2)和氧化钒(IV)苯乙双胍(VO(phen)2))。
适合的有机钒化合物还包括在Lazaro等人的EP专利No.305,264或Komatsu等的JP-A-2-2/292217中公开的半胱氨酸氧钒配合物，二者都通过引用的方式并入。这些半胱氨酸氧钒配合物被描述为用于糖尿病的口服治疗。
任选地且有时候优选地，本发明的方法与相同或不同的基于钒的胰岛素模拟剂的局部给药结合使用，所述基于钒的胰岛素模拟剂如2010年1月15日递交的U.S临时申请No.61/295,243和2011年1月14日递交的PCT申请No.PCT/US2011/021296中所公开，两篇申请均通过全文引用的方式并入以用于所有目的。
尽管本发明并不受任何理论的限制，但是本发明的可植入装置上的胰岛素模拟涂层会导致与局部溶液髓内注射法不同的生物分布。另外，本发明提供的益处包括a)直接局部递送；b)较小的全身释放进入血流或药物体系坍塌的风险；c)较小的软组织/骨变化并发症与对邻近的组织影响较小；和d)达到骨愈合加速的目标所需要的剂量较小。
目前单纯的和粉碎性骨折的治疗依靠恢复骨的解剖结构并使骨折的骨稳定直到身体能够用新产生的骨使骨折愈合。对于此基本程序的辅助，例如在维持适当的血流并防止感染的同时显著增强骨再生的方法，具有使此领域革新的潜能。骨质药剂如钒化合物可以通过利用胰岛素途径的愈合响应增强骨折骨痂强度。这种涂在可植入装置上的非蛋白质药剂的疗法具有最小的感染可能性或伴随全身疗法的全身性结果。
初步数据表明，局部钒治疗是治疗遭受骨折的非糖尿病患者的有效方法。力学参数和显微放射显影法显示，骨在骨折后4周桥接。力学试验过程中发生的螺旋形骨折再次确定了此现象并表明在没有载体的情况下以被测剂量的局部VAC应用可以使骨愈合比盐水对照快两倍。这一证据开启了对于单独使用VAC或用载体引入作为用于骨折愈合的选择的许多未来应用。
本发明一个特别有用的应用是在例如涉及骨折的军事损伤的治疗中。
在最近的美国的冲突中，人体防护的显著改善已导致了较少伤亡。尽管个人防护方面的这种进步减少了死亡率，但是战争的致病率，特别是相当大部分的与战斗有关的损伤，发生在四肢。根据能量水平，四肢骨折可以从单纯的封闭性骨折到带有显著的骨和软组织损失迹象的大部分缺损。与战斗有关的骨折具有非常高的并发症比率(在一项研究中为47%)，其中随后延迟愈合和不愈合在全部骨折中占31%(Pukljak D,J.Trauma,1997,43(2):275-282)。许多这样的骨折发生在四肢。由于大量动能消耗在骨表面，所以枪弹伤的动能常常很严重。
利用由先前战争知道的原则和I级创伤中心的发展，矫形护理依赖于及时的解剖学恢复、适当的骨稳定和随后的功能恢复的原则。通过力学方式(即低强度的脉冲超声)或生物方式(生长因子如BMP-2等)对此基本概念的潜在辅助可导致骨愈合加速，更快地回到健康和工作状态。
具有延迟愈合和不愈合的严重军事损伤的高并发症率与在具有损害的骨愈合风险因素的城镇人口中的观察结果是平行的。风险因素包括抽烟、老龄、使用类固醇、某些药物制剂(即抗癌药物)和糖尿病(DM)。显然，如果能够解决伴随高风险人口的受损害的骨愈合，则应当能够用胰岛素模拟化合物在正常的、年轻的、健康士兵中加速骨折愈合。本发明提供了这样的解决方案，其会至少部分地解决该问题。
因为在每年620万骨折病例中高达10%发生延迟愈合和不愈合(Praemer A and Rice D,Am.Acad.Orhtop.Surg.,1992:85-124)，开发理想的骨辅助物会显著改善军队问题并在很大程度上改善整个美国的临床挑战。
在骨折位点的矫形装置上施加独特的钒复合材料表面涂层会具有甚至更广阔的应用范围。例如，矫形装置上的独特的钒复合材料表面涂层可以应用于治疗不愈合和延迟愈合，在创伤固定中用于矫形用途和在运动医学中治疗各种骨折，包括疲劳性骨折和急性运动相关骨折，如体育活动中由于骨过载(滑雪运动中靴尖胫骨骨折)或韧带到肌腱的撕裂(长时间跳跃过程中胫骨结节撕裂)造成的急性骨折。仅中学橄榄球伤害就导致每年超过38,000例的骨折(DeCoster TA,et al.,Iowa Orthop.J.,1994;14:81-84)。运动骨折包括但不限于胫骨骨折(49%)、股骨骨折(7%)和跗骨骨折(25%)，这可以根据个体和损伤原因而不同。本发明的工作检查了中间骨干骨折(mid-diaphyseal fracture)模式，但很可能其它骨折模式会以相同的方式愈合。
本发明的涂层可以通过相关技术领域中任何已知的方法形成，例如但并不限于Petrova and Suwattananont,J.Electr.Mat.,2005;34(5):575-582及其中引用的参考文献中所公开的那些。例如，适合的方法包括化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积(PVD)、热化学处理、氧化和等离子喷涂。本发明适合的涂层也可以含有多个层的组合，优选两层或三层的组合，其是通过首先形成硼扩散涂层接着进行CVD得到的。热化学处理技术已经广为研究并在工业中广泛使用。这是非金属或金属通过热扩散接着通过化学反应渗透进入表面的方法。通过热化学处理，表面层改变了其组成、结构和性能。
其它合适的涂布技术可以包括但不限于渗碳、渗氮、碳氮共渗、渗铬和渗铝。在这些涂布技术中，作为热化学法的渗硼被用于生产硬质耐磨表面。用于形成硼化铁的硼化合物的热扩散处理在气态、固态或盐介质中一般都要求700-1000℃的加工温度(Erdemir A and Bindal C,Surf.CoatingTechnol.,1995;76–77:443-449；Pengxun Y,.Thin Solid Films,1992;214,44；Hu R,et al.,Surf.Coating Technol.,1990,42:282)。
渗硼是活性硼原子扩散进入基底金属或合金表面以便制成硼化物层的方法。这种处理可以应用于含铁材料、某些有色材料如钛、钽、铌、锆、钼、镍基合金和金属陶瓷。钢表面上形成的硼化物增加了其硬度(至大约2000HV)、耐磨性和耐腐蚀性。扩散渗硼在金属和钢上形成具有良好表面性能的硼化物层。渗硼中的其它进展包括气相渗硼技术，如流化床渗硼和等离子渗硼。物理气相沉积和CVD、等离子喷涂和离子注入是用于在适合的金属或非金属基底材料上沉积硼或共沉积硼和金属元素的另外的非热化学表面涂布法。
本领域普通技术人员会理解，可以使用不同的涂布技术来制备基于钒的涂层和本发明的涂布的装置以便具有适合于预期目的的所需性能。
与钒化合物的长期给药有关的一个主要忧虑是钒在骨中的显著积累。钒的积累，尤其是如果以每日的方案给予，可能对骨和其中的骨髓有潜在的毒性。Zhang等人的一项药代动力学研究(Zhang SQ,et al.,J.Inorg.Biochem.,2005;99(5):1064-1075)表明，尽管VAC广泛分布于所有组织，但最大的积累是在股骨组织中。VAC在股骨组织中的平均消除半衰期值是657.3±77.9h(27.4±3.2天)，类似于其它钒化合物的半衰期。然而，与其它造成明显中毒迹象如腹泻的钒化合物不同，VAC看起来更好地被耐受，几天后没有中毒迹象。尽管如此，由于对于VAC和其它钒化合物目前的工作有限，所以长期口服VAC的耐受量及其对于骨的影响尚属未知。因此，正在检验VAC在若干骨和组织中的量化，以测定在单一局部剂量后钒的半衰期。
如下文所示，每次应用的钒(V)的量下降至大约280μg/植入物的水平(表1)。
表1：表面涂布的棒的钒含量分析
描述 SS-棒a B-SS-棒b V-B-SS-棒c
棒的重量(g) 0.2692 0.2713 0.2828
棒的长度(mm) 40 40 40
*平均Vμg/g 725.7 391.3 1037.1
标准偏差(StdDev)Vμg/g 12.2 28.9 2
V% 0.073 0.039 0.104
平均Vμg/mm 4.9 2.7 7.3
标准偏差μg/mm 0.08 0.2 0.01
a不锈钢棒。
b硼化的不锈钢棒。
cVAC-硼化的不锈钢棒。
还由于钒化合物如VAC有限的毒性影响，使用本发明的钒涂布的可植入装置用于治疗骨折是有利的。对于钒在其它器官系统中积累的影响的研究已经揭示，VAC处理不损害肾脏和肝脏的功能或结构(Zhang SQ,et al.,J.Bone Miner.Metab.,2007;25(5):293-301)，这与对硫酸氧钒的研究是一致的(Dai S,et al.,Pharmacol.Toxicol.,1994;74(2):101-109；Dai S,et al.,Pharmacol.Toxicol.,1994;75(5):265-273)。尽管如此，结合本发明对钒在其它器官和系统上的检验进行评价，以评定钒的任何毒性问题。
已经证明，在生物体中以+4(氧钒)和+5(钒酸盐)化合物存在的钒在胃肠(GI)道内具有较差的吸收率和GI副作用如腹泻与呕吐。因此，本发明通过使用钒复合材料涂布的装置提供了克服这些缺点的新途径。另外，有机钒化合物，如硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)、联麦氧钒(BMOV)和乙酰丙酮氧钒(VAC)可以增加安全性、改善吸收率和减少与治疗用钒相关的不希望的副作用。因此，本发明中使用的胰岛素模拟有机钒化合物可以进一步改善与为了治疗骨折而给予的钒化合物相关的吸收率和安全性。
实施例
材料和方法
BB Wistar大鼠模型
动物来源和起源
研究中使用的糖尿病抵抗(DR)BB Wistar大鼠由在UMDNJ-新泽西医学院(NJMS)的繁殖群落获得。将大鼠在控制的环境条件下圈养并随意地喂养。所有的研究规程都得到新泽西医科和牙科大学-新泽西医学院的实验动物护理和使用委员会批准。
糖尿病抵抗BB Wistar大鼠
研究中使用总计13只DR BB Wistar大鼠。由于力学试验的固定不稳定，所以除去一个试样。剩余的12个动物用于力学试验，分配在对比盐水组(n=5)、硼涂布的棒组(n=3)和钒-硼涂布的棒组(n=4)中。
闭合的股骨骨折模型
如先前所述(Beam HA,et al.,J.Orthop.Res.,2002;20(6):1210-1216；Gandhi A,et al.,Bone,2006;38(4):540-546)，在年龄80-120天的DR动物中使用闭合的中间骨干骨折模型在右侧股骨上进行手术。
通过腹膜内(IP)注射氯胺酮(60mg/kg)和甲苯噻唑(8mg/Kg)进行全身麻醉。将每只大鼠的右腿剃毛并用聚维酮碘和70%酒精消毒。在髌骨上方切一个大约1cm的内侧髌骨旁皮肤切口。将髌骨横向移位并暴露出远端股骨的髁间(interchondylar)凹口。用18号针头(18gauge needle)造成一个进孔并用18号针头将股骨扩大。将进行了热化学固体渗硼的克氏针(316LVM不锈钢，0.04英寸直径，Small Parts,Inc.,Miami Lakes,FL)插入髓管长度中，并钻穿股骨的转节。将克氏针与股骨髁切齐。灌洗后，将伤口用4-0Vicryl可吸收缝合线(resorpe suture)封闭。然后用三点弯曲骨折机使封闭的中轴骨折（mid-shaft fracture）单侧产生。用X射线测定骨折是否为可接受的构型。适合的骨折是大致为中间骨干的(mid-diaphyseal)、低能横向骨折(图1)。允许大鼠在骨折后立即自由移动。此封闭的骨折模型通常用于评价骨质创伤愈合装置和药物的效能。
实验性治疗
矫形装置：IM棒固体渗硼技术
在钢和其它金属与合金表面的渗硼过程中，硼原子扩散进入材料中并形成各种类型的金属硼化物。在铁合金的情况下，最主要的硼化物是：Fe2B和FeB。(根据工艺参数也可以形成Fe3B)。一些硼原子可以溶解进结构空隙中，而不触发任何会导致硼化物形成的化学反应。硼化铁(即，Fe2B和FeB)是化学稳定的和力学硬质的并因此可以大大增加基础合金对腐蚀、氧化、粘合、侵蚀或磨蚀的抵抗力。工艺条件(如渗硼持续时间、环境温度、基底材料类型和渗硼介质)可影响硼化的表面层的化学和厚度。由于硼化的层更坚硬的特征，渗硼具有代替某些其它表面处理方法如渗碳、渗氮和碳氮共渗的潜力。
取决于基础材料的化学特征，硼化物层可以达到超过20GPa的硬度值。在硼化的钛基底表面形成的TiB2可以达到高至30GPa的硬度值；在铼及其合金表面形成的ReB2可以达到高至50GPa的硬度值，而在钢或铁基合金上形成的硼化物层的硬度可以在14GPa至20GPa之间变化。由硼化物层提供的这样的高硬度值到最高650℃还保持。因为硼化物层和基础材料之间没有不连续或尖锐的界面，所以硼化物层对基础材料的粘附性是优异的。通过上面提及的传统方法，在大大升高的温度下在长时间的渗硼时间之后可以达到最多20微米的硼化物层厚度。除了它们对粘合、侵蚀和磨蚀的优异抵抗力之外，硼化物层甚至在相当升高的温度下和高度酸性或盐水介质中也可以耐氧化和腐蚀。
矫形装置上的钒复合材料表面涂层：IM棒制造
在钢和其它金属与合金表面的渗硼过程中，硼原子扩散进入材料中并形成各种类型的金属硼化物。
将退火的、洁净的1.6mm克氏针(316LVM不锈钢，0.04英寸直径，Small Parts,Inc.,Miami Lakes,FL)包装到装在5mm厚的耐热钢盒中的渗硼粉末混合物中。这使得表面被硼化为10-20微米厚的层。将碳化硼、钒(乙酰丙酮氧钒(VAC)，Sigma Aldrich,St.Louis,MO)、碳化硅和渗硼活化剂的混合物根据工业标准规程(Petrova R.and Suwattananont N.,J.Electr.Mat.,2005,34(5):8)进行固体渗硼(pact borided)。使各部件紧贴盛放它们的容器，然后用盖子盖上，盖子停留在容器内部。然后将此容器用铁块(iron slug)加重以确保制造过程中渗硼剂的均匀滴流。然后在带有覆盖的加热线圈的电加热箱中将容器加热到所述的渗硼温度。将涂布的棒冷却到室温并在手术前用95%的乙醇擦拭。以类似的方式，将洁净的1.6mm克氏针(Ti6Al4V，0.04英寸直径，Small Parts,Inc.,Miami Lakes,FL)以类似的方法只用VAC粉末处理至1000℃，以在矫形植入物上实现钒复合材料表面涂层。使用扫描电子显微法(SEM)在光栅扫描模式下用高能电子束通过以12.7×(比例尺1mm)和73.0×-73.5×(比例尺100μm)扫描试样而使试样成像。电子与构成试样的原子相互作用产生含有关于试样表面形貌、组成等信息的信号。此方法用于观察表面形貌以确认VAC粉末作为薄膜-层涂布在植入物表面上。图6(A)和7(A)包含涂布有不同浓度的VAC的试样的SEM图像。
使用能量色散X射线光谱法(EDX)，一种用于试样元素分析/化学表征的分析技术，分析涂布至试样的钒浓度。这依赖于对X射线激发与涂布的棒的相互作用的研究。EDX表征能力主要归因于这样的基本原理：即每种元素具有独特的原子结构，使得作为元素的原子结构的特征的X射线能够彼此唯一地鉴定。X射线能量用千-电子伏特度量。元素分析测定两种独立的棒试样的重量和原子百分比(图6(B)和7(B))。
显微放射照相评价
手术后每两周从所有的动物得到系列显微放射照片。在与前述相同的麻醉下，将大鼠平卧定位，从而可以得到它们的股骨的侧视图和前后(AP)视图。使用Hewlett-Packard Faxitron(43804型–放射照相检查系统)和KodakMinR-2000胸部射线照相膜进行放射照相。在55kVp下进行暴露30秒。另外，从处死后的动物除去股骨后得到放大的放射照片。对所有放射照相试样进行定性分析。两个独立的观察者各自基于侧向和AP股骨取向上的骨内膜和皮层桥接对放射照片进行评分。计算同组试样的平均值以测定4周时骨内膜和皮层愈合的总百分比。
所有的分析都用5点放射照相评分系统以盲方式进行，0=部分骨痂形成，1=在一个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，2=在两个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，3=在两个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，和4=在全部四个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂。
力学试验
骨折后4周切除骨折的股骨和对侧的股骨。清除股骨的软组织并除去骨髓内的棒。将试样包裹在盐水(0.9%NaCl)浸湿的纱布中并在-20℃下储存。在试验之前，从冷冻室中取出所有股骨，并使其解冻到室温3-4小时。将骨折的股骨和对侧的股骨的邻近端和远端嵌入到Field’s Metal制成的3/4英寸的方螺母中，留下大约12mm的标距(图2)。在测量骨痂和股骨尺寸之后，用带有20Nm反应扭矩单元(Interface,Scottsdale,AZ)的伺服水力机器(MTS Systems Corp.,Eden Prairie,MN)进行扭转试验并以2.0度/秒的速率试验到破坏。由对角度位移数据的力测定最大破坏扭矩和破坏角度。
通过标准方程式计算峰值破坏扭矩(Tmax)、抗扭刚度(TR)、剪切模量(SM)和最大扭转剪切应力(SS)(Ekeland A,et al.,Acta Orthop.Scand.,1981;52(6):605-613；Engesaeter LB,et al.,Acta Orthop.Scand.,1978;49(6):512-518)。Tmax和TR被认为是外在性能而SM和SS被认为是本征性质。Tmax定义为这样的点：在该点处，角度位移的增加没有产生扭矩的任何进一步的增加。TR是破坏扭矩、标距(在嵌入的邻近端和远端之间暴露的股骨的距离)和角度位移的函数。SS是破坏扭矩、中间骨干区域内的最大半径和极惯性矩的函数。极惯性矩通过将股骨模拟为中空的椭圆形进行计算。Engesaeter等人证明用中空椭圆模型计算的极惯性矩与测量的极惯性矩相差仅有两个百分点(Engesaeter LB,et al.,Acta Orthop.Scand.,1978;49(6):512-518)。
为了比较不同组之间的生物力学参数，通过将每个骨折股骨值除以其相应的完整的对侧股骨值而对数据进行归一化。归一化用于将由于大鼠年龄和体重的差异所造成的生物差异性最小化。
除了通过扭转试验测定的生物力学参数之外，破坏方式也可提供重要的信息。通过粗略检查所确定的扭转破坏方式提供了愈合程度的标示。中间骨干区域中的螺旋形破坏表明完全愈合而通过骨折位点的横向破坏表明不愈合。螺旋形/横向破坏的组合表明部分愈合(图2)。
数据和统计分析
按照Holm-Sidak post-hoc试验进行方差分析(ANOVA)以测定差值(SigmaStat3.0,SPSS Inc.,Chicago,Illinois)。小于0.05的P值被认为是统计学显著的。
微-CT法
从每个动物上分割出骨折的股骨和未骨折的股骨，包裹在盐水浸泡的纱布中，并在处死后在锥形管中在-20℃下冷冻。将股骨在温水中缓慢解冻并在从骨折的股骨中小心去除骨髓钉之后将其储存在冰浴中运输。用Skyscan1172微-CT装置(Kontich，比利时)扫描骨折的股骨以测定几百个横向均匀分散的断面的骨矿物质密度(BND)和极惯性矩。然后将所获得的图像用Skyscan软件进行重现。CT扫描之后，用数字卡尺测量股骨尺寸和标距并如上所述进行扭转试验。用Morgan,E.F.等人开发的软件(Bone.,October252008)通过每个股骨的横截面计算骨折股骨的平均有效极惯性矩。
基于骨痂的内外边界计算非加权的微-CT剪切值。这些值没有考虑组织的矿化作用，但是提供了对骨痂极惯性矩的精确测量。基于扫描中的组织强度测定加权的微-CT剪切值。扫描的分辨率设定为17.5μm。基于Morgan等人提出的规程，将阈值设定在0.25-0.28，其中全局阈值为扫描的最大灰度值的25%。这在Morgan等人测量的试样组群中相当于成熟皮层骨的大约45%的衰减。阈值用来区别矿化的组织与矿化较差的组织和未矿化的组织。基于较高的强度(较大的矿化组织百分比)计算的较低的极惯性矩产生较高的剪切值。还分析了微-CT扫描，以测定通常研究的CT参数。在骨折后4和5周对切除的股骨评价骨矿物质密度(BMD)、骨体积分数(BVF或BV/TV)和小梁矿化组织厚度(Tb.Th.)。结果示于图3和表5中。
钒原子吸收光谱法
将BB Wistar大鼠麻醉并在开始手术操作之前确认其对外部刺激没有反应。将被麻醉的大鼠在紧邻胸骨侧面和穿过肋间空间浅刺之后用带有22号针头的10ml注射器进行心脏穿刺而放血。在真皮和心壁穿刺之后，对柱塞施加轻微的反向压力以从心室抽出血液。将收集的血液转移到用于收集血浆(肝素化的)或血清(未肝素化的)的适合的容器中。在心脏穿刺后，将大鼠通过颈脱位法实施安乐死。将钉从骨折股骨的髓管内除去并储存在清洁的锥形管内。其它棒试样在植入前也储存在锥形管内并在原子吸收光谱法分析之前适当地标记。
各制备涉及在引入试样前将100ml和50ml的烧杯干燥至恒重。每批试样补充NIST1643d水，其具有合格的钒浓度值和方法空白。在使100ml的烧杯和内容物到恒重之后，将棒溶解在王水中。将溶液定量转移到离心管里并旋转。然后将上层清液转移到50ml容量瓶中。通过向每一个管中加入蒸馏水(DW)作为冲洗将此过程重复三次。最后冲洗和转移到50ml烧瓶之后，将每个烧瓶稀释至体积标线。将来自离心分离管的棒残余物定量转移到用DW多次洗涤的恒重的50ml烧杯中。在最后一次洗涤后，将烧杯放到表面温度为125℃的加热板上。将烧杯内容物蒸发，然后放入105℃的烘箱中并干燥至恒重。向烧杯中加入硫酸并加热。然后将溶解的内容物转移到25ml容量瓶中。将溶液适当稀释后通过Zeeman加热石墨雾化原子吸收光谱法进行分析。将来自光谱仪输出的数据转移到适合的计算机软件用于进一步分析和试样钒水平的定量。根据用于有害物质处理的EOHSS程序丢弃所有过量的无机酸。在分析前后洗涤和准备所有的玻璃器皿。
结果
一般健康状况
在此生物力学实验中，将治疗组的动物按年龄配对。治疗组中从手术时间起的体重增加百分比在统计上没有差异，表明局部注射进骨髓管的钒对于新陈代谢没有影响(表2)。在钒-硼涂布的组和盐水组之间，血糖水平和手术时的年龄显示显著差别(表2)；然而，此观察结果的临床相关性难以确定，因为此范围在非-DM大鼠的正常血糖值内。这些波动可能是由于较小的试样量和基于饮食的变化。
对所有的动物在40天(80-120天)内的相同的年龄范围内分组，并且这两组之间平均年龄的差别小于10天。在此阶段内的如此小的年龄差别不太可能在愈合速率方面产生任何较大的变化。
表2.非-DM BB Wistar大鼠的一般健康情况：没有载体情况下的局部钒(VAC)递送(力学试验)
手术前血糖(mg/dl)* 手术时的年龄 体重增加%
盐水(n=5) 81.7±4.3 99.0±1.0 3.5±2.3
硼涂布的(n=3) 91.0±4.1 89.0±0.0 15.3±8.14
钒-硼涂布的(n=4) 90.6±2.1 89.0±0.0 14.5±1.3
数据表示平均值±标准偏差
显微放射照相评价
使用5点放射照相评分系统，0=部分骨痂形成，1=在一个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，2=在两个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，3=在两个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，和4=在全部四个皮层上具有骨愈合的清晰的骨痂，在骨折后4周，用钒-硼涂布的棒治疗的股骨证明了比对比股骨显著更高的评分(表3)。
表3.放射照相评分评价
Figure BDA00003610688700182
Figure BDA00003610688700181
Figure BDA00003610688700183
数据表示平均值±标准偏差
*表示统计学上高于对比的值，p<0.05
力学试验结果
通过扭转力学试验来测量局部钒疗法对正常(非糖尿病)大鼠中股骨骨折的愈合的效果。骨折后4周，用钒治疗的大鼠与未治疗组相比显示出骨折股骨改善的力学性能。当与未治疗组相比时，钒-硼棒组中所比较的最大破坏扭矩(盐水组：钒-硼棒组P<0.05)和最大扭转刚度(盐水组：钒-硼棒组P<0.05)都显著增加(表4)。当骨折股骨的力学参数归一化为完整的对侧股骨时，在局部钒治疗组中峰值扭矩百分数(盐水组：硼棒组P<0.05，盐水组：钒-硼棒组P<0.05)、扭转刚度(盐水组：钒-硼棒组P<0.05)、剪切模量(盐水组：钒-硼棒组P<0.05)和剪切应力(盐水组：钒-硼棒组P<0.05)与盐水组相比都显著更高(表4)。
我们的研究证明，结合到IM棒上的局部VAC显著提高了非糖尿病动物中骨折愈合的生物力学参数。检验钒对非糖尿病和糖尿病动物中骨力学强度的影响的早期研究揭示了钒对于非糖尿病动物中的骨动态平衡没有影响(Facchini DM,et al.,Bone,2006;38(3):368-377)。骨折愈合途径不同于骨动态平衡途径。这可能是两种模型给出的冲突结果的主要原因。其它可能性包括每次研究中不同的剂量和递送方法。
表4.用钒(VAC)的情况下骨折后4周的力学试验
Figure BDA00003610688700194
Figure BDA00003610688700192
数据表示平均值±标准偏差
*表示统计学上高于盐水对比组的值；p<0.05
微-CT结果
骨折后4周对骨折的股骨和对侧的股骨的微-CT分析未显示在VAC-硼涂布的组与硼涂布的对比组之间在有效极惯性矩、骨矿物质密度或小梁厚度方面存在任何显著的差异(表5)。然而，在骨折后4周，VAC-硼涂布的组的骨体积分数显著高于(p<0.05)硼涂布的对比组(表5)。骨折后4周的微-CT图像表明与硼涂布的对比组相比VAC-硼涂布的组加速了愈合(图3)。
表5.用表面改性的钒-硼化棒的情况下骨折后4周的微CT分析
Figure BDA00003610688700193
数据表示平均值±标准偏差
*表示统计学上高于硼涂布的对比组的值；与硼涂布的对比组相比p<0.05。
不锈钢植入物中的钒定量分析结果
当在植入之前和骨折后4周对手术棒的钒含量进行定量时，在植入之前和骨折后4周，VAC-硼涂布的棒中钒的水平显著高于硼涂布的对比棒中钒的水平(p<0.05)(表6)。另外，未处理的棒与硼对比棒相比，在植入前计算的所有棒生产批次中平均的钒水平是类似的(图4)。
固体渗硼的植入物中的钒水平通过将溶解在王水中的钒的质量与溶解在硫酸中的剩余的“残余物”相加，归一化为植入物总质量来计算。表6总结了涂布的棒的每个组件中归一化的钒含量。在植入之前和骨折后4周，在VAC-硼涂布的棒中，在王水溶解的植入物部分和溶解在硫酸中的剩余的残余物中每克棒重量结合的钒都显著高于(p<0.05)硼涂布的棒。在骨折后4周，与植入前的值相比，VAC-硼涂布的棒和硼对比棒在残余物中每克重量结合的钒明显降低(表6)。
表6.在手术克氏针中植入前后局部结合的钒的分析
Figure BDA00003610688700211
数据表示平均值±标准偏差
*表示统计上高于硼涂布的对比组的值；与硼涂布的对比组相比p<0.05。
Ti6Al4V植入物的SEM和EDX结果
VAC表面涂布的Ti6AL4V植入物中的钒水平表明，两种棒试样都含有比此合金中观察到的更高百分比的钒(图6和图7)。这些结果表明钒涂布到了这些植入物上。
前述实施例和优选的实施方案的描述应当被视为说明性的，而不是对权利要求书所限定的本发明的限制。应当很容易理解，可以使用上文提出特征的多种变化和组合，而不偏离如权利要求书中所提出的本发明。这些变化不能被认为是偏离了本发明的精神和原本，并且预期将所有这些变化都包括在下面权利要求书的范围内。由此所有引用的参考资料都通过引用的方式全文并入本文。

Claims (34)

1.一种可植入装置，其涂布有复合材料表面涂层，所述涂层包含胰岛素模拟剂。
2.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述胰岛素模拟剂包含胰岛素模拟钒化合物。
3.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述胰岛素模拟剂包含具有通式VOL2或VO(OR)L2的结构的有机钒化合物，其中L是二齿一元配体且R是有机基团。
4.如权利要求3所述的可植入装置，其中L是选自异羟肟酸盐、2,4-二酮、α-羟基吡喃酮、α-羟基吡啶酮和氨基酸的二齿一元配体；且R选自C1-C6烷基、苯基、苄基或C2-C6烯基，每个基团任选地被一至三个独立地选自羟基、C1-C4烷基和卤素的取代基取代。
5.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述胰岛素模拟剂选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)、双(曲酸)氧化钒(IV)、双(3-氧-1,2-二甲基-4-吡啶酮根合)-氧化钒(IV)、双(2-羟甲基-5-氧-1-甲基-4-吡啶酮根合)-氧化钒(IV)、双[2-(2'-羟苯基)-2-噁唑啉根合]-氧化钒(IV)、双[2-(2'-羟苯基)-2-噻唑啉根合]-氧化钒(IV)、双(苯并异羟肟酸根合)-氧化钒(IV)、双(苯并异羟肟酸根合)-甲氧基氧化钒(V)、双(苯并异羟肟酸根合)-乙氧基氧化钒(V)、双(水杨醛)-氧化钒(IV)、双(麦芽酚)-二氧钒酸铵、双(乙基麦芽酚)氧化钒(IV)、氧化钒(IV)双胍、氧化钒(IV)二甲双胍、氧化钒(IV)苯乙双胍和半胱氨酸氧钒配合物。
6.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述胰岛素模拟剂选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)。
7.如权利要求1所述的可植入装置，选自板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物和矫形装置。
8.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述装置是骨植入物。
9.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述基础装置由不锈钢制成。
10.如权利要求9所述的可植入装置，其中所述不锈钢是316L。
11.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述基础装置由钛合金或钴-铬制成。
12.如权利要求11所述的可植入装置，其中所述钛合金是Ti6AL4V。
13.一种用于可植入装置的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，其包含胰岛素模拟有机钒化合物。
14.如权利要求13所述的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，其中所述有机钒化合物具有通式VOL2或VO(OR)L2的结构，其中L是二齿一元配体且R是有机基团。
15.如权利要求14所述的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，其中L是选自异羟肟酸盐、2,4-二酮、α-羟基吡喃酮、α-羟基吡啶酮和氨基酸的二齿一元配体；且R选自C1-C6烷基、苯基、苄基或C2-C6烯基，每个基团任选地被一至三个独立地选自羟基、C1-C4烷基和卤素的取代基取代。
16.如权利要求13所述的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，其中所述有机钒化合物选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)、双(曲酸)氧化钒(IV)、双(3-氧-1,2-二甲基-4-吡啶酮根合)-氧化钒(IV)、双(2-羟甲基-5-氧-1-甲基-4-吡啶酮根合)-氧化钒(IV)、双[2-(2'-羟苯基)-2-噁唑啉根合]-氧化钒(IV)、双[2-(2'-羟苯基)-2-噻唑啉根合]-氧化钒(IV)、双(苯并异羟肟酸根合)-氧化钒(IV)、双(苯并异羟肟酸根合)-甲氧基氧化钒(V)、双(苯并异羟肟酸)乙氧基氧化钒(V)、双(水杨醛)-氧化钒(IV)、双(麦芽酚)-二氧钒酸铵、双(乙基麦芽酚)氧化钒(IV)、氧化钒(IV)双胍、氧化钒(IV)二甲双胍、氧化钒(IV)苯乙双胍和半胱氨酸氧钒配合物。
17.如权利要求13所述的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层，其中所述胰岛素模拟剂选自乙酰丙酮氧钒(VAC)、硫酸氧钒(VS)、3-乙基乙酰丙酮氧钒(VET)和联麦氧钒(BMOV)。
18.一种在有需要的患者中促进骨愈合的方法，包括用涂布有权利要求13-17中任一项所述的复合材料表面涂层的可植入装置治疗患者。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述复合材料表面涂层包含乙酰丙酮氧钒(VAC)。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述可植入装置选自板、棒、螺钉、植入物、关节成形植入物和矫形装置。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述可植入装置是骨植入物。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述患者患有选自骨折、骨外伤、关节固定术和与外伤性骨手术后、假体关节手术后、整形骨手术后、牙科手术后、骨化疗、先天性骨质流失、外伤后骨质流失、手术后骨质流失、感染后骨质流失、同种异体移植物引入或骨放疗相关的骨缺损状况。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述方法与细胞毒素剂、细胞因子或生长抑制剂的给药结合使用。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述方法与生物活性的骨药剂的给药结合使用。
25.如权利要求18所述的方法，其中所述方法用于治疗骨折、骨质缺陷、延迟愈合或不愈合、同种异体移植物/自体移植物引入或肌腱/韧带骨质接合。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述方法与同种异体移植物/自体移植物或矫形生物复合材料结合使用。
27.如权利要求18所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
28.如权利要求18所述的方法，其中所述患者是人。
29.如权利要求18所述的方法，其中所述患者是非糖尿病的人。
30.一种在有需要的患者中促进骨愈合的方法，包括用权利要求1-12中任一项所述的可植入装置治疗患者。
31.权利要求13-17中任一项所述的胰岛素模拟剂复合材料表面涂层用于制造可植入装置的用途。
32.一种制造可植入装置的方法，包括用权利要求13-17中任一项所述的胰岛素模拟剂复合材料涂层涂布可植入装置。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述胰岛素模拟剂复合材料涂层包含乙酰丙酮氧钒(VAC)。
34.一种可植入装置，其涂布有胰岛素模拟复合材料表面涂层，所述涂层包含金属硼化物层。
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