JP2014511113A - インスリン疑似剤コンポジットで被覆される埋め込み型デバイスおよびその方法 - Google Patents

インスリン疑似剤コンポジットで被覆される埋め込み型デバイスおよびその方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、バナジウム系インスリン疑似剤コンポジットコーティング、埋め込み型デバイスへの上記コーティングの用途、および骨の治癒を促進するための埋め込み型デバイスの使用を開示する。本発明はまた、バナジウム系インスリン疑似剤コンポジットコーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスの作製方法およびこのようにして製造される埋め込み型デバイスをも包含する。埋め込み型デバイスは、以下に制限されないが、骨折、骨の外傷、関節固定、および他の骨欠損疾患、さらには軍隊やスポーツ活動で被る骨損傷の治療などの、広範な用途がある。

Description

関連出願のクロスリファレンス
本出願は、２０１０年１２月１０日に出願された、米国仮特許出願第６１／４２１，９２１号、および２０１０年１２月３０日に出願された、米国仮特許出願第６１／４２８，３４２号に対して、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． §１１９（ｅ）に基づく優先権を主張するものであり、双方の出願は全体を参考で本明細書中に引用される。
発明の分野
本発明は、バナジウム化合物をインスリン疑似剤として含む組成物、埋め込み型デバイスへのこのようなインスリン疑似剤コンポジット表面コーティングの塗布、このようなインスリン疑似剤コンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイス、および骨折または骨の治癒を促進するためのこれらの埋め込み型デバイスの使用方法に関する。
発明の背景
長期にわたる、管理不良の糖尿病の合併症の一つである、糖尿病性骨症(diabetic osteopathy)は、骨形成の低下、骨治癒の遅延、および骨粗鬆症を引き起こす。骨塩密度（ＢＭＤ）及び生体力学的整合性(biomechanical integrity)は、骨折の参照予測因子であり、１型糖尿病の患者は健常な人に比べて骨折の発生率がより高い。したがって、ＢＭＤ及び組織形態計測(histomorphometry)が、１型糖尿病に関連した骨減少症を予防する薬剤の可能性を評価するのに使用された(Bain S, et al., Bone, 1997; 21(2):147-153; Suzuki K, et al., Bone, 2003; 33(1):108-114)。大腿骨または脛骨の構造的完全性もまた、糖尿病の生体力学的な結果を評価するために試験された(Reddy GK, et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 2001; 54(1):1-8)。
近年、糖尿病の血糖管理のための代替療法または補助療法としてのバナジウムの可能性が試験された(Poucheret P, et al., Mol. Cell. Biochem., 1998; 188(1-2):73-80)。例えば、バナジルアセチルアセトネート(vanadyl acetylacetonate)（ビス（アセチルアセトネート）オキソバナジウム（IV)、ＶＯ（ａｃａｃ）2、またはＶＡＣとも称する）は、１型及び２型糖尿病の動物（例えば、Crans DC, J. Inorg. Biochem., 2000; 80(1-2):123-131）ならびにヒト（例えば、Goldfine AB, et al., Mol. Cell. Biochem., 1995; 153(1-2):217-231）の研究においてインスリン様作用を示し、動物研究において糖尿病に伴う合併症のいくつかを予防した（例えば、Bhanot S, et al., Mol. Cell. Biochem., 1995; 153(1-2):205-209）。研究されたＶＡＣのさらなる薬理活性としては、糖新生の阻害(Kiersztan A, Biochem. Pharmacol., 2002; 63(7):1371-1382)、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ活性の減少(Kiersztan A, et al., Pharmacol. Toxicol. 1998;82(4):167-172)、及び抗脂肪分解(antilipolysis)(Li J, et al., Endocrinology, 1997; 138(6):2274-2279)がある。
幾つかの研究により、ＶＡＣが糖尿病ラットの最大荷重(ultimate strength)、Ｔｂ．Ｔｈ、ＭＡＲ、及びオステオカルシンを向上したことを示した；しかしながら、ＶＡＣは骨恒常性を有するこの非損傷及び非骨折モデルの正常なラットでは骨パラメーターに影響を及ぼさなかった(Facchini DM, et al., Bone, 2006; 38(3):368-377; Zhang SQ, et al., J. Bone Miner. Metab., 2007; 25(5):293-301)。骨芽細胞様細胞を用いたインビトロモデルの結果から、バナジウムが二相効果を発揮する：即ち、低濃度のバナジウムが骨芽細胞の増殖及び分化を刺激するが、高濃度ではこれらの効果を阻害することが示された(Bain S, et al., Bone, 1997; 21(2):147-153; Cortizo AM, et al., Toxicology, 2000; 147(2):89-99; Cortizo AM, et al., Eur. J. Pharmacol., 2000; 400(2-3):279-285; Cortizo AM and Etcheverry SB, Mol. Cell. Biochem., 1995; 145(2):97-102; Suzuki K, et al., Bone, 2003; 33(1):108-114)。インビボでの研究から、バナジウム療法が糖尿病動物モデルの骨質を向上できることが示される(Facchini DM, et al., Bone, 2006; 38(3):368-377; Zhang SQ, et al., J. Bone Miner. Metab. 2007; 25(5):293-301)。しかしながら、バナジウムの存在下での骨折治癒に関するインビボでの評価データは未だ利用できず、骨折の治癒または他の骨再生プロセス用の整形外科デバイスへの表面コーティングとしてのバナジウムコンポジットの評価は行われていない。
発明の要約
本発明は、整形外科デバイスへの表面コーティングとしてのインスリン疑似バナジウムコンポジットおよび骨治癒または他の骨再生プロセスを促進するためにこのような被覆デバイスを使用する方法を提供する。本方法は、骨折部位でのインスリンシグナル伝達を刺激することによって骨の再生を促進できる。
一態様では、本発明は、インスリン疑似剤(insulin-mimetic agent)を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスを提供する。上記インスリン疑似剤は、好ましくはバナジウム化合物、より好ましくは有機バナジウム化合物である。
他の態様では、本発明は、埋め込み型デバイス用のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング(insulin-mimetic agent composite surface coating)を提供し、この際、上記コーティングは、好ましくはバナジウム化合物を含み、より好ましくは有機バナジウム化合物を含む。
他の態様では、本発明は、埋め込み型デバイスの製造のためのインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング(insulin-mimetic agent composite surface coating)の使用を提供し、この際、インスリン疑似剤は、バナジウム化合物、好ましくは有機バナジウム化合物を含む。
他の態様では、本発明は、骨の治癒を促進する必要のある患者をインスリン疑似剤を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法を提供する。上記インスリン疑似剤は、好ましくはバナジウム化合物、より好ましくは有機バナジウム化合物である。
他の態様では、本発明は、インプラントデバイスをインスリン疑似剤コンポジットで被覆することを有する、埋め込み型デバイスの作製方法を提供する。上記インスリン疑似剤は、好ましくは有機バナジウム化合物である。
本発明は、新規な概念に基づいて、整形外科用のデバイスに特有のバナジウムコンポジット表面コーティングを設けることによって現在の整形外科移植技術からの重大なパラダイム変化をもたらす。本発明の方法は、以下に制限されないが、同種移植片／自家移植片または整形外科用バイオ複合材料(orthopedic biocomposite)と組み合わせて骨折、骨欠損(osseous defect)または腱骨接合(tendon osseous junction)を安定化するのに使用されるプレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスなどのデバイに適用できる。
本発明は、（表面硬度を上げることにより）インプラントの材料特性を向上できるのに加えて、整形外科デバイスのバナジウムコンポジット表面コーティングにより骨再生を向上できる。
本発明の被覆された「デバイス」は、以下に制限されないが、同種移植片／自家移植片若しくは整形外科用バイオ複合材料(orthopedic biocomposite)埋め込みに加えて同種移植片／自家移植片埋め込み(allograft/autograft incorporation)、または腱／靭帯骨接合(tendon/ligament osseous junction)のための、骨折、骨欠損(osseous defect)を安定化する、または癒合遷延(delayed union)／癒合不全(non-union)を治療するのに使用されるプレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスなどの適当な形態であってもよい。
整形外科用インプラントの表面修飾には、以下に制限されないが、使用しやすさ、材料特性の向上、簡単な滅菌プロトコル、貯蔵（即ち、冷蔵）の必要がないこと、および特有のバナジウムコンポジットによりデバイスを被覆することにより骨再生を促進するためにチタン、ジルコニウム、コバルト−クロム、ステンレス鋼、及び他の特殊金属またはこれらの合金で作製された現存の整形外科用デバイを使用できることなどの有意な利点がある。
本発明の上記及び他の態様は、下記図面及び詳細な説明を参照することによってより良好に理解されるであろう。
図１は、術後すぐに撮影された術後のＸ線写真を表す。（Ａ）アインホルン(Einhorn)モデル、（Ｂ）本発明で使用されたモデル。（（Ｂ）では、キルシュナー鋼線が転子を通り抜けており、これにより骨折部位が安定化され、キルシュナー鋼線の移動を防止するのを助けていることに留意）。 図２は、機械的検査セットアップ(Mechanical Testing Setup)を示す：（Ａ）フィールド金属(Field's metal)で３／４インチ2 ナットに埋め込まれる前の無傷の大腿骨、（Ｂ）六角ナットに埋め込まれ、機械的検査装置にのせられた無傷の大腿骨(intact femur)、（Ｃ）ねじり試験後の機械的検査装置にのせられた無傷の大腿骨、（Ｄ）ねじり試験後の無傷の大腿骨、（Ｅ）治癒を示唆するらせん状骨折(spiral fracture)を示すねじり試験後の骨折した大腿骨、および（Ｆ）癒着不能(non-union)を示唆する非らせん状骨折(non-spiral fracture)を示すねじり試験後の骨折した大腿骨。 図３は、表面修飾されたロッドの４週間後のｍｉｃｒｏ−ＣＴ画像を含む：（Ａ）ボロンを被覆したコントロールロッド群；（Ｂ）０．６ｍｇ／Ｋｇバナジウム−ボロンを被覆したロッド群。 図４は、外科用キルシュナー鋼線内に移植前の局所的に結合したバナジウムの分析による表面修飾ロッドのバナジウム含有量の結果を示す。 図５は、１２．７×（スケール １ｍｍ）のＳＥＭ下で可視化した際のＴｉ６Ａｌ４Ｖインプラントの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を含む。 図６Ａは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及びエネルギー分散型Ｘ線分光（ＥＤＸ）を用いた第１のＴｉ６Ａｌ４Ｖインプラントサンプルの分析結果を含む：（Ａ）７３．５×（スケール １００μｍ）のＳＥＭ下で可視化した際のＳＥＭ画像；および（Ｂ）ＥＤＸ元素分析での重量％及び原子％の結果。 図６Ｂは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及びエネルギー分散型Ｘ線分光（ＥＤＸ）を用いた第１のＴｉ６Ａｌ４Ｖインプラントサンプルの分析結果を含む：（Ａ）７３．５×（スケール １００μｍ）のＳＥＭ下で可視化した際のＳＥＭ画像；および（Ｂ）ＥＤＸ元素分析での重量％及び原子％の結果。 図７Ａは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及びエネルギー分散型Ｘ線分光（ＥＤＸ）を用いた第２のＴｉ６Ａｌ４Ｖインプラントサンプルの分析結果を含む：（Ａ）７３．０×（スケール １００μｍ）のＳＥＭ下で可視化した際のＳＥＭ画像；および（Ｂ）ＥＤＸ元素分析での重量％及び原子％の結果。 図７Ｂは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及びエネルギー分散型Ｘ線分光（ＥＤＸ）を用いた第２のＴｉ６Ａｌ４Ｖインプラントサンプルの分析結果を含む：（Ａ）７３．０×（スケール １００μｍ）のＳＥＭ下で可視化した際のＳＥＭ画像；および（Ｂ）ＥＤＸ元素分析での重量％及び原子％の結果。
発明の詳細な説明
本発明は、インスリン疑似剤(insulin-mimetic agent)、特にバナジウム化合物またはその組成物で被覆されてなる埋め込み型デバイス、および骨折の治療のための上記埋め込み型デバイスの使用に関する。
インスリンまたはインスリン様成長因子による処置は糖尿病動物モデル及び健常な非糖尿病動物モデル双方の骨折治癒を刺激するのに使用できる(Gandhi A, et al., Bone, 2005; 37(4):482-490; Gandhi A, et al., Bone, 2006; 38(4):540-546)が、バナジウム被覆した埋め込み型デバイスを用いた治療の開発は成長因子をデリバリーする特殊な方法を開発する必要がないため、治療に関連するコストを削減し、特殊な貯蔵を排除し、さらに使用しやすさを促進するであろう。
ゆえに、一態様では、本発明は、インスリン疑似剤(insulin-mimetic agent)を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスを提供する。
当該態様の一実施形態では、インスリン疑似剤(insulin-mimetic agent)コンポジットコーティングはバナジウム化合物を含む。本発明で使用できるバナジウム化合物は、バナジウム（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）、特に（ＩＶ）または（Ｖ）のもの、例えば、バナデート（Ｖ+5）、例えば、ＶＯ4 3-、の形態のもの、またはバナジル（Ｖ+4）化合物、例えば、バナジルスルフェート（ＶＯＳＯ4）、の形態のものであってもよい。糖尿病の治療について既に記載されるバナジウム化合物の使用が特に好ましいが、無機または有機の、他の生理学的に許容できるバナジウム塩または複合体を使用してもよい。
好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物である。有機バナジウム化合物は、式：ＶＯＬ2またはＶＯ（ＯＲ）Ｌ2（ただし、Ｌは、二座一塩基配位子(bidentate monoprotic ligand)であり、およびＲは、有機基である）の構造を有する。二座一塩基配位子(bidentate monoprotic ligand)は、例えば、ヒドロキサム酸塩(hydroxamate)、チオヒドロキサム酸塩(thiohydroxamate)、２，４−ジオン(2,4-dione)、α−ヒドロキシピロン(α-hydroxypyrone)、α−ヒドロキシピリジノン(α-hydroxypyridinone)、または他の二座一塩基基(bidentate monoprotic group)であってもよい。Ｒは、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または炭素原子数２〜６のアルケニル基から選択される。
より好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）からなる群より選択される。
他の実施形態では、埋め込み型デバイスは、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスからなる群より選択される。
他の好ましい実施形態では、埋め込み型デバイスは骨インプラントである。
他の態様では、本発明は、バナジウム化合物を含む、埋め込み型デバイス用のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング(insulin-mimetic agent composite surface coating)を提供する。
一実施形態においては、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物を含む。
好ましい実施形態では、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）からなる群より選択される。
他の態様では、本発明は、埋め込み型デバイスの製造のためのインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング(insulin-mimetic agent composite surface coating)の使用を提供し、この際、インスリン疑似剤は、バナジウム化合物、好ましくは有機バナジウム化合物を含む。
他の態様では、本発明は、骨の治癒を促進する必要のある患者をインスリン疑似剤を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法を提供する。上記インスリン疑似剤は、好ましくは本明細書に記載される実施形態に係る有機バナジウム化合物である。
当該態様の一実施形態では、インスリン疑似剤はバナジウム化合物を含む。
好ましい実施形態では、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物である。
より好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）からなる群より選択される有機バナジウム化合物である。最も好ましい実施形態では、インスリン疑似剤はＶＡＣである。
他の実施形態では、埋め込み型デバイスは、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスからなる群より選択される。
好ましい実施形態では、埋め込み型デバイスは骨インプラントである。
本発明は、骨折、骨の外傷、関節固定、および外傷後の骨の手術(post-traumatic bone surgery)、補綴後の関節の手術(post-prosthetic joint surgery)、整形後の骨の手術(post-plastic bone surgery)、ポストデンタル手術(post-dental surgery)、骨の化学療法処置(bone chemotherapy treatment)、先天性骨欠損、外傷後の骨欠損(post traumatic bone loss)、手術後の骨欠損(post surgical bone loss)、感染後の骨欠損(post infectious bone loss)、同種移植片の埋め込み(allograft incorporation)または骨の放射線療法処置(bone radiotherapy treatment)に関連する骨欠損疾患(bone deficit condition)からなる群より選択される骨状態に苦しめられる患者の骨治癒に適切である。
当該態様の他の実施形態では、治療方法は、細胞毒性薬、サイトカインまたは成長阻害剤の投与と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本方法は、生物活性骨剤(bioactive bone agent)の投与と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本方法は、骨折、骨欠損(osseous defects)、癒合遷延(delayed unions)または癒合不全(non-unions)、同種移植片／自家移植片埋め込み(allograft/autograft incorporation)または腱／靭帯骨接合(tendon/ligament osseous junction)の治療で使用される。
他の実施形態では、本方法は、同種移植片／自家移植片または整形外科用バイオ複合材料(orthopedic biocomposite)と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、患者は、哺乳動物である。
好ましい実施形態では、患者は、ヒトである。
他の好ましい実施形態では、患者は、非糖尿病ヒト患者である。
他の態様では、本発明は、インプラントデバイスをインスリン疑似剤コンポジットで被覆することを有する、埋め込み型デバイスの作製方法を提供する。
一実施形態においては、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物である。
好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）からなる群より選択される。
他の実施形態では、埋め込み型デバイスは、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスからなる群より選択される。
他の好ましい実施形態では、埋め込み型デバイスは骨インプラントである。
上記本発明のいずれかの態様において、他の適当な有機バナジウム化合物としては、以下に制限されないが、J.H. McNeill and C. Orvig et al.による米国特許第５，３００，４９６号；第５，５２７，７９０号；第５，６２０，９６７号；第５，６８８，７８４号；第５，８６６，５６３号；第５，８８８，９９３号及び第６，２６８，３５７号に開示されるものが挙げられ、これらは参考で本明細書中に引用される。ほとんどがバナジルヒドロキサム酸塩(vanadyl hydroxamate)またはバナジルチオヒドロキサム酸塩(vanadyl thiohydroxamate)である、複合体としては、以下に制限されないが、ビス（コジャト）オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(kojato)oxovanadium(IV))(バナジルコジャト）(vanadyl Kojate)(コウジ酸＝２−ヒドロキシ−メチル−５−ヒドロキシ−γ−ピロン(2-hydroxy-methyl-5-hydroxy-γ-pyrone)；ビス（３−オキシ−１，２−ジメチル−４−ピリジノナト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(3-oxy-1,2-dimethyl-4-pyridinonato)-oxovanadium(IV))（ＶＯ（ｄｐｐ）2）；ビス（２−ヒドロキシメチル−５−オキシ−１−メチル−４−ピリジノナト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(2-hydroxymethyl-5-oxy-1-methyl-4-pyridinonato)-oxovanadium(IV))（ＶＯ（ｈｍｐ）2）；ビス［２−（２’−オキシフェニル）−２−オキサゾリナト］−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis[2-(2'-oxyphenyl)-2-oxazolinato]-oxovanadium(IV))（ＶＯ（ｏｚ）2）；ビス［２−（２’−オキシフェニル）−２−チアゾリナト］−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis[2-(2'-oxyphenyl)-2-thiazolinato]-oxovanadium(IV))（ＶＯ（ｔｚ）2）、ビス（ベンゾヒドロキサマト) −オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(benzohydroxamato)-oxovanadium(IV))（ＶＯ（ｂｚ）2）；ビス（ベンゾヒドロキサマト）−メトキソオキソバナジウム（Ｖ）(bis(benzohydroxamato)-methoxooxovanadium(V))（ＶＯ（ＯＣＨ3）（ｂｚ）2）；ビス（ベンゾヒドロキサマト）エトキソオキソバナジウム（Ｖ）(bis(benzohydroxamato)ethoxooxovanadium(V))（ＶＯ（ＯＣ2Ｈ5）（ｂｚ）2）；ビス（サリチルアルデヒド）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(salicylaldehyde)-oxovanadium(IV))（ＶＯ（Ｓａｌ）2）；アンモニウムビス（マルトラト）−ジオキソバナデート(ammonium bis(maltolato)-dioxovana-date)；ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV))（ＶＯ（ｅｍａ）2）及びＥｔｈｙｌＢＭＯＶ）が挙げられる。
適当な有機バナジウム化合物としては、参考で本明細書中に引用される、Orvig and McNeillによる米国特許第６，２８７，５８６号に記載されるようなオキソバナジウム（ＩＶ）−ビグアニド複合体(oxovanadium(IV)-biguanide complexes)および誘導体、例えば、オキソバナジウム（ＩＶ）ビグアニド(oxovanadium(IV) biguanide)（ＶＯ（ｂｉｇ）2）、オキソバナジウム（ＩＶ）メトホルミン(oxovanadium(IV) metformin)（ＶＯ（ｍｅｔ）2）、及びオキソバナジウム（ＩＶ）フェンホルミン(oxovanadium(IV) phenformin)（ＶＯ（ｐｈｅｎ）2））が挙げられる。
また、適当な有機バナジウム化合物としては、Lazaro et al.による欧州特許第３０５，２６４号にまたはKomatsu et al.によるＪＰ−Ａ−２−２／２９２２１７に開示されるバナジルシステイン複合体があり、これらは参考で本明細書中に引用される。これらのバナジルシステイン複合体は糖尿病の経口治療に使用されること記載された。
必要であれば、および場合によっては好ましくは、本発明の方法は、２０１０年１月１５付で出願された米国特許仮出願第６１／２９５，２４３号、及び２０１１年１月１４日付で出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１２９６号に開示される同じまたは異なるバナジウム系インスリン疑似剤の局所投与と組み合わせて使用され、双方の文献は、すべての目的のために本明細書中に引用される。
本発明はいずれの理論に限定されるものではないが、本発明の埋め込み型デバイスへのインスリン疑似コーティングによって、局所溶液髄内注射(local solution intramedullary injection)法とは異なる生体内分布を生じる。加えて、本発明によると、とりわけ、ａ）定方向局所デリバリー(directed local delivery)；ｂ）血流への全身放出または薬剤全身崩壊(drug system collapse)の危険性の低下；ｃ）隣接組織への影響が少ないことによる軟組織／骨の変化の合併症の低減；およびｄ）骨治癒の促進の目的を達成するのに必要な投与量の低減などの利点がある。
一般的な単純粉砕骨折の治療は、骨組織を回復し、体が新規に生成した骨により骨折を治癒できるまで折れた骨を固定することによる。適切な血流を維持し、感染症を予防しながら骨の再生を有意に促進する方法等のこのような基本的な方法の補助療法(adjunct)は、この分野に革命をもたらす可能性がある。バナジウム化合物等の骨剤(osseous agent)は、インスリン経路の治癒応答を利用することによって骨折仮骨強度を向上する可能性がある。埋め込み型デバイスに被覆するこの非タンパク質剤の治療は、感染症または全身的な治療に関連する全身的な影響(systemic consequence)の可能性が最小ですむ。
予備データから、局所的なバナジウム処置は骨折を患っている非糖尿病患者の有効な治療方法であることが示された。機械的パラメーター及び顕微鏡写真から、骨が骨折してから４週でブリッジされることが明らかになった。機械的検査中に起こるらせん骨折はこの現象を再確認し、担体なしで試験された投与量での局所的なＶＡＣ塗布が生理食塩水コントロールに比べて２倍以上迅速に骨を治癒する可能性があることを示唆する。この証拠から、ＶＡＣ単独、または骨折治癒のための選択肢として担体を組み合わせた使用への多くの将来への用途が広がる。
本発明の一つの特に有用な用途として、例えば、骨折にかかわりのある軍隊での外傷(military injuries)の治療がある。
近年の米国の衝突では、個人の防弾チョッキがかなり改善されたため、大惨事はより少なくなった。個人の保護でのこのような向上により死亡数、戦争での死亡率(morbidity of war)は減少したものの、特に戦争に関連する外傷の著しくより大きな割合が四肢で生じている。エネルギーレベルによっては、四肢の骨折は、単純な閉鎖骨折から顕著な骨及び軟組織の欠損が明らかである大きな部分欠損まである。戦争に関連した骨折は、合併症率が非常に高く（一研究では、４７％）、癒合遷延及び癒合不全がすべての骨折のうち３１％と続く（Pukljak D., J. Trauma., 1997, 43(2):275-282）。これらの骨折のうち多くは、四肢で生じる。銃創は、多量の運動エネルギーが骨表面に広がるため、しばしば重篤である。
従来の戦争及びレベルＩ外傷センターから学んだ指針を用いて、整形外科でのケア(orthopedics care)は、組織の回復、適切な骨固定、及び次の機能の回復を適切な時期に行うことによる(relies on the timely principles of)。機械的な手段(即ち、低出力パルス超音波(low intensity pulse ultrasound)）または生物学的な手段（ＢＭＰ−２等の成長因子）のいずれかによる上記基本的なコンセプトに対する可能性のある補助療法により、骨治癒を促進して、健康及び仕事により早期に復帰できるようになる。
癒合遷延(delayed union)および癒合不全(non-union)による重篤な軍隊での外傷の高い合併症の発生率は、骨治癒を損なう危険因子を有する一般市民でみられる観察結果と同等である。危険因子としては、喫煙、老齢、ステロイドの使用、特定の薬剤（即ち、抗癌剤）及び糖尿病（ＤＭ）がある。明らかに、危険性の高い集団に関連して損傷した骨の治癒を解決できると、インスリン疑似化合物を用いて、正常で、若い健常な兵士の骨折の治癒を促進できる。本発明は、少なくとも部分的に当該問題を解決するこのような解決法を提供する。
６．２百万件の骨折のうち１０％以下が毎年持続して、癒合遷延や癒合不全に進行していた（Praemer, A. and Rice D., Am. Acad. Orthop. Surg., 1992, 85-124）ため、理想的な骨補助療法の開発が重大な軍の問題、および大なり小なり、米国の臨床的な課題を緩和するであろう。
骨折部位での整形外科デバイスへの特有のバナジウムコンポジット表面コーティングの塗布はより広範な用途の概念を有しうる。例えば、整形外科デバイスへの特有のバナジウムコンポジット表面コーティングは、外傷セッティング(trauma setting)への整形外科用途を目的とする、癒合不全(non-union)及び癒合遷延(delayed union)双方を治療するのに、さらには骨への過負荷（スキーでのブーツ上部の脛骨の骨折(boot top tibial fractures in skiing)または靭帯から腱までの剥離(ligament to tendon avulsion)（ロングジャンプ中の脛骨結節剥離(tibial tubercle avulsion during long jumping)）から生じる運動中に生じる急性の骨折等の、疲労骨折や急性のスポーツに関連した骨折(sports-related fracture)を含む様々な骨折を治療するスポーツ医学において用途を見出しうる。高校でのフットボールでの外傷のみで、年間３８，０００件の骨折を占める(DeCoster, T.A., et al., Iowa Orthop. J., 1994, 14:81-84)。スポーツによる骨折としては、以下に制限されないが、脛骨（４９％）、大腿骨（７％）、及び足根骨（２５％）の骨折があるが、これは、個人やけがの原因によって異なる可能性がある。本研究では、中−骨幹骨折パターン(mid-diaphyseal fracture pattern)を試験したが、他の骨折パターンも同様にして治癒すると考えられる。
本発明のコーティングは、関連技術で既知の方法、例えば、以下に制限されないが、Petrova and Suwattananont, J. Electr. Mat., 2005; 34(5):575-582、および当該文献に引用される参考文献に開示される方法によって形成できる。例えば、適当な方法としては、化学気相蒸着（ＣＶＤ）、物理的気相蒸着（ＰＶＤ）、熱化学処理、酸化、およびプラズマ溶射などが挙げられる。また、本発明の適当なコーティングは、最初にボロン拡散コーティングした後ＣＶＤによって形成することによって得られる、複数の、好ましくは２または３の、層の組み合わせを含むものであってもよい。熱化学処理技術は、非常に調査されており、工業に広く使用されている。これは、非金属または金属を熱拡散後化学反応を行うことによって表面中に浸透させる方法である。熱化学処理によって、表面層はその組成、構造、及び特性が変化する。
他の適当なコーティング技術としては、以下に制限されないが、浸炭、窒化、浸炭窒化、クロムめっき処理、及びアルミメッキが挙げられる。これらのコーティング技術のうち、熱化学プロセスである、ホウ素化(boronizing)が、硬質で耐摩耗性の表面を作製するのに使用される。硼化鉄を形成するのに使用されるホウ素化合物の熱拡散処理は、一般的に、気体、固体、または塩媒質のいずれかの中での７００〜１０００℃のプロセス温度を必要とする(Erdemir A and Bindal C, Surf. Coating Technol., 1995; 76-77:443-449; Pengxun Y,. Thin Solid Films, 1992; 214, 44; Hu R, et al., Surf. Coating Technol., 1990, 42:282)。ホウ素化(boronizing)は、活性ホウ素原子をホウ素化物の層を作製するために基材金属または合金中に拡散させるプロセスである。この処理は、鉄鋼材料、チタン、タンタル、ニオブ、ジルコニウム、モリブデン、ニッケル系合金、及びサーメット等の非鉄鋼材料に適用できる。スチール鋼表面に形成されたホウ素化物は、（約２０００ＨＶにまで）硬度、耐摩耗性、及び耐食性を向上する。拡散ホウ素化は、表面性能が良好であるホウ素化物層を金属やスチール鋼上に形成する。ホウ素化における他の発展としては、流動層ホウ素化(fluidized bed boronizing)及びプラズマホウ素化(plasma boronizing)等のホウ素化技術がある。物理的気相蒸着及びＣＶＤ、プラズマ溶射、ならびにイオン注入は、適当な金属または非金属基材材料へのホウ素の蒸着またはホウ素及び金属元素の同時蒸着のための別の非熱化学コーティングプロセスである。
当業者であれば理解するとおり、異なるコーティング技術を用いて、本来の目的に適する所望の特性を得るために本発明のバナジウム系コーティング及びコーティングデバイスを作製してもよい。
バナジウム化合物の長期にわたる投与に関連する一つの主要な問題は、骨にかなりバナジウムが蓄積することである。バナジウムの蓄積は、特に毎日の処方で投与される場合には、骨や骨髄に有毒である可能性がある。Zhang, et al.による薬物動態研究(Zhang SQ, et al., J. Inorg. Biochem., 2005; 99(5):1064-1075)から、ＶＡＣは全ての組織に広く分布するものの、最も多い量の蓄積が大腿骨組織内であることが示された。大腿骨組織におけるＶＡＣの平均排出半減期は、６５７．３±７７．９時間（２７．４±３．２日）であり、これは他のバナジウム化合物のものと同様である。しかしながら、下痢等の、明らかな毒性の兆候を引き起こす他のバナジウム化合物とは異なり、ＶＡＣは、数日後には毒性の兆候なく、より良好な忍容性があるように見えた。にもかかわらず、ＶＡＣや他のバナジウム化合物を用いた作業が現在制限されているため、ＶＡＣのより長期の経口投与の許容性やその骨への効果はいまだ不明である。したがって、幾つかの骨や組織でのＶＡＣの数量化が、１回局所的に投与後のバナジウムの半減期を測定するために試験されている。
以下に示されるように、１回適用当たりのバナジウム（Ｖ）の量が約２８０μｇ／移植のレベルで下がっている。
骨折の治療に本発明のバナジウム被覆埋め込み型デバイスを使用することは、ＶＡＣ等の、バナジウム化合物の毒性作用が限られているためでも好ましい。他の器官系でのバナジウムの蓄積効果を研究した結果、ＶＡＣ処置は腎臓及び肝臓の機能または構造を損なわないことが明らかになり(Zhang SQ, et al., J. Bone Miner. Metab., 2007; 25(5):293-301)、これは、バナジルスルフェートの研究結果(Dai S, et al., Pharmacol. Toxicol., 1994; 74(2):101-109; Dai S, et al., Pharmacol. Toxicol., 1994; 75(5):265-273)と一致する。にもかからわず、他の器官または系へのバナジウムの試験を、バナジウムの毒性問題を評価するために、本発明と併用して評価している。
生体での＋４（バナジル）及び＋５（バナデート）化合物中に存在する、バナジウムは、下痢や嘔吐等の、胃腸（ＧＩ）管内の吸収速度やＧＩ副作用が低いことが示された。ゆえに、本発明は、バナジウムコンポジット被覆デバイスを用いることにより、これらの欠点を解消できる新規なアプローチが提供される。加えて、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、ビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）、およびバナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）等の、有機バナジウム化合物は、安全性を高め、吸収を促進し、治療用バナジウムに関連する望ましくない副作用を低減できる。したがって、本発明で使用されるインスリン疑似有機バナジウム化合物は、さらに、骨折を治癒するためのバナジウム化合物の投与に関連する可能性のある吸収および安全性を向上できる。
実施例
材料および方法
ＢＢウィスターラットモデル
動物源および由来
本研究で使用した糖尿病耐性（ＤＲ）ＢＢウィスターラットは、UMDNJ-New Jersey Medical School（ＮＪＭＳ）の繁殖コロニーから得た。これらのラットは、制御された環境条件で飼育され、不断給餌された。すべての研究プロトコルは、Institutional Animal Care and Use Committee at University of Medicine and Dentistry of New Jersey- New Jersey Medical Schoolによって認可された。
糖尿病耐性ＢＢウィスターラット
全１３匹のＤＲ ＢＢウィスターラットを本研究に使用した。機械的検査の不安定な固定により、１匹のサンプルを除いた。残りの１２匹の動物を機械的検査に使用し、これらを、コントロールの生理食塩水（ｎ＝５）群、ボロン被覆ロッド（ｎ＝３）群およびバナジウム−ボロン被覆ロッド（ｎ＝４）群に分けた。
閉鎖大腿骨骨折モデル
従来記載された(Beam HA, et al., J. Orthop. Res., 2002; 20(6):1210-1216; Gandhi A, et al., Bone, 2006; 38(4):540-546)のと同様にして右大腿骨に、閉鎖中−骨幹骨折モデル(closed mid-diaphyseal fracture model)を用いて、８０〜１２０日齢のＤＲ動物で、外科手術を行った。
ケタミン（６０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）注射することにより、通常の麻酔を投与した。各ラットの右脚を毛を剃り、ベタジン(Betadine)及び７０％アルコールで切開部位を洗浄した。膝蓋骨に、約１ｃｍの内側傍膝蓋骨皮膚切開(medial, parapatellar skin incision)を行った。膝蓋骨の位置を横に変え、大腿遠位の顆間窩(interchondylar notch)を暴露した。１８ゲージの針で侵入孔を作り、１８ゲージの針を用いて大腿骨の穴を広げた。熱化学パックホウ素化された(underwent thermochemical pack boriding)キルシュナー鋼線(Kirschner wire)（３１６ＬＶＭ ステンレス鋼、０．０４インチ直径、Small Parts, Inc., Miami Lakes, FL）を髄腔(medullary canal)の長さ分挿入し、大腿骨の転子に穴を開けた(drill)。キルシュナー鋼線を大腿顆と同一平面で切断した。洗浄後、４−０のバイクリル吸収性縫合糸で傷を閉じた。次に、中軸閉鎖骨折(closed midshaft fracture)を、３点屈折骨折機(three-point bending fracture machine)を用いて一方向に(unilaterally)作製した。Ｘ線で撮影して、骨折が許容できる形状かどうかを決定した。適切な骨折は、だいたい中−骨幹の、低エネルギーの、横骨折(approximately mid-diaphyseal, low energy, transverse fracture)である（図１）。ラットは、骨折後すぐに自由に歩きまわらせた。この閉鎖骨折モデルは、骨の外傷治癒(osseous wound healing)装置及び薬剤の有効性を評価するのに一般的に使用される。
実験処置
整形外科デバイス：ＩＭロッドパック固体ホウ素化技術(IM Rod Pack Solid Boriding Technique)
スチール鋼ならびに他の金属及び合金表面のホウ素化中、ホウ素原子を材料中に拡散させて、様々なタイプの金属ホウ素化物を形成する。鉄合金の場合には、最も顕著なホウ素化物は下記のとおりである：Ｆｅ2Ｂ及びＦｅＢ。（Ｆｅ3Ｂも、プロセスパラメーターによっては形成する場合がある）。ホウ素原子によっては、ホウ素化物を形成することができる化学反応を引き起こすことなく、構造の隙間に溶解する場合がある。鉄ホウ素化物（即ち、Ｆｅ2Ｂ及びＦｅＢ）は化学的に安定であり、機械的に硬質であるため、腐食、酸化、接着、浸食、またはアブレシブ摩耗に対するベース合金の耐性を有意に向上できる。プロセス条件（ホウ素化期間、周囲温度、基材材料のタイプおよびホウ素化媒質等）はホウ素化表面層の性質及び厚みに影響を与える可能性がある。ホウ素化物層はかなりより硬質な特性があるため、ホウ素化は浸炭、窒化及び浸炭窒化等の他の表面処理方法の代わりに使用できる可能性がある。
ホウ素化物層は、ベース材料の化学的特性によっては２０ＧＰａを超える硬度を達成しうる。ホウ素化チタン基材表面上に形成するＴｉＢ2は３０ＧＰａという高い硬度値を達成する可能性がある；レニウム及びその合金の表面に形成するＲｅＢ2は５０ＧＰａという高い硬度値を達成する可能性があるが、スチール鋼または鉄系合金に形成するホウ素化物層の硬度は１４ＧＰａ〜２０ＧＰａの範囲でありうる。ホウ素化物層によって得られるこのような高い硬度値は、６５０℃まで維持される。ホウ素化物層及びベース材料間に不連続なまたはシャープな界面は存在しないので、ベース金属に対するホウ素化物層の接着強度は優れている。上記した従来の方法では、２０μｍ以下のホウ素化物層の厚みが非常に高温での長期間のホウ素化後に得られる。接着、浸食、及びアブレシブ摩耗に対する優れた耐性に加えて、ホウ素化物層はまた、かなりの高温及び非常に酸性な媒質または生理食塩水媒質においても酸化及び腐食に対して耐性がある。
整形外科デバイスへのバナジウムコンポジット表面コーティング：ＩＭロッド製造
スチール鋼ならびに他の金属及び合金表面のホウ素化中、ホウ素原子は、材料中に拡散して、様々なタイプの金属ホウ素化物を形成する。
アニールされ、洗浄された１．６ｍｍのキルシュナー鋼線（３１６ＬＶＭ ステンレス鋼、直径 ０．０４インチ、Small Parts, Inc., Miami Lakes, FL）を５ｍｍ厚の耐熱性スチールボックス内に含まれるホウ素化粉末混合物中に充填した。これにより、表面が１０〜２０μｍの厚みの層でホウ素化されうる。炭化ホウ素、バナジウム（バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、Sigma Aldrich, St. Louis, MO）、炭化ケイ素、及びホウ素化活性化剤の混合物を、工業の標準プロトコル(Petrova R. and Suwattananont N., J. Electr. Mat., 2005, 34(5):8)に従ってパクトホウ素化した(pact borided)。内容物をこれらが充填された容器になじませた後、蓋でカバーし、容器内で放置する。次に、この容器を鉄の小塊で秤量し、製造中にホウ素化剤を均一に含浸させた。さらに、この容器を被覆した加熱コイルによる電気加熱されたボックス中で記載されるようにホウ素化温度にまで加熱した。コーティングされたロッドを室温まで冷却し、外科手術前に９５％エチルアルールで拭いた。同様にして、洗浄した１．６ｍｍのキルシュナー鋼線（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ、直径 ０．０４インチ、Small Parts, Inc., Miami Lakes, FL）を、整形外科用インプラントにバナジウムコンポジット表面コーティングを行うために、ＶＡＣ粉末のみを使用して１０００℃で同様にして処理した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて、ラスター走査パターンで高エネルギー電子線を用いて１２．７×（スケール １ｍｍ）及び７３．０×−７３．５×（スケール １００μｍ）でこれをスキャンすることによってサンプルを撮像した。電子は、サンプルの表面トポグラフィー、組成等に関する情報を含むシグナルを産生するサンプルを作製する原子と相互作用する。この方法を用いて、表面トポグラフィーを観察して、ＶＡＣ粉末がインプラントの表面にフィルム層として被覆されることを確認した。図６（Ａ）及び図７（Ａ）は、異なる濃度のＶＡＣで被覆されたサンプルのＳＥＭ画像を有する。
サンプルの元素分析／化学的特性評価に使用される分析技術である、エネルギー分散Ｘ線分光（ＥＤＸ）を用いて、サンプルに被覆したバナジウム濃度を分析した。これは、Ｘ線励起及び被覆ロッドの相互作用の研究に基づくものである。ＥＤＸによる特性評価能は、主に、各元素が元素の原子構造に特徴的なＸ線により相互に一意的に同定できる特有の原子構造を有するという基本原理によるものである。Ｘ線エネルギーはキロ電子ボルトで測定された。元素分析によって、２つの独立したロッドサンプルの重量及び原子比（％）を測定した（図６（Ｂ）及び図７（Ｂ））。
マイクロＸ線評価(Microradiographic Evaluation)
連続したマイクロＸ線写真を、外科手術してから２週毎にすべての動物から得た。前記したのと同様の麻酔下で、ラットを側腹臥位にし(position prone so lateral)、大腿骨の前後（ＡＰ）像を得た。Hewlett-Packard Faxitron (Model 43804-Radiographic Inspection System)及びKodak MinR-2000マンモグラフィーフィルムを用いて、Ｘ線写真を撮影した。５５ｋＶｐで３０秒間、暴露した。さらに、剖検後の動物から大腿骨を除いた後、拡大Ｘ線写真を得た。すべてのＸ線写真サンプルについて、定性分析を行った。２人の別の観察者が、それぞれ、大腿骨の横及びＡＰ方向双方の骨内及び皮質架橋(endosteal and cortical bridging)に基づいてＸ線写真を評価した。同じ群のサンプルでの平均値を算出して、４週での骨内及び皮質治癒の全体割合（％）を測定した。
全ての分析を、以下の５点のＸ線写真による評価システムを用いて盲検で行った：０＝部分的な仮骨形成、１＝１皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、２＝２皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、３＝２皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、および４＝４つ全ての皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨。
機械的検査
骨折した外側大腿骨(fractured and contralateral femora)を骨折してから４週後に切除した。大腿骨から軟組織を除去して、髄腔内の髄内釘を除去した。サンプルを生理食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）を浸したガーゼに包み、−２０℃で貯蔵した。検査前に、すべての大腿骨を冷凍庫から取り出し、３〜４時間かけて室温にまで解凍した。骨折した外側大腿骨の近位端及び遠位端に、フィールド金属(Field's metal)で３／４インチ2 ナットを埋め込み、約１２ｍｍのガーゼ長さを残した（図２）。仮骨及び大腿骨の寸法を測定した後、２０Ｎｍの反応トルクセル(reaction torque cell)(Interface, Scottsdale, AZ)を有するサーボ油圧機(servohydraulics machine)(MTS Systems Corp., Eden Prairie, MN)を用いてねじり試験を行い、２．０ｄｅｇ／秒の速度で破損(failure)を試験した。破損に対する最大トルク及び破損に対する角度を、角変位データに対する力から測定した。
破損に対するピークトルク（Ｔmax）、ねじれ剛性（ＴＲ）、有効剛性率（ＳＭ）、及び有効ねじり剪断応力（ＳＳ）を標準式から算出した(Ekeland A, et al., Acta Orthop. Scand., 1981; 52(6):605-613; Engesaeter LB, et al., Acta Orthop. Scand., 1978; 49(6):512-518)。Ｔmax及びＴＲは外因性の特性であると考えられ、その一方、ＳＭ及びＳＳは内因性の特性であると考えられる。Ｔmaxは、角変位の増加がトルクのさらなる増加をもたらさなくなった時点として規定される。ＴＲは、破損に対するトルク、ガーゼ長さ（埋め込まれた近位端及び遠位端間の暴露された大腿骨の距離）および角変位の関数である。ＳＳは、破損に対するトルク、中−骨幹領域内の最大半径及び極慣性モーメントの関数である。極慣性モーメントは、大腿骨を中空楕円(hollow ellipse)として形作ることによって算出した。Engesaeter et al.は、中空楕円モデルを用いて算出された極慣性モーメントはわずか２％しか実測の極慣性モーメントと相違しないことを示した(Engesaeter LB, et al., Acta Orthop. Scand., 1978; 49(6):512-518)。
異なる群間の生体力学的パラメーターを比較するために、相当する無傷の外側大腿骨(intact, contralateral femur)値で各骨折した大腿骨値を割ることによって標準化した。標準化を用いて、ラット間の年齢及び体重の相違による生物学的な変動を最小限にした。
ねじり試験によって測定される生体力学的パラメーターに加えて、破損(failure)の様式によって、多くの情報が提供されうる。肉眼による検査によって測定される際のねじりによる破損(torsional failure)の様式により、治癒の範囲に関する指標が提供された。中−骨幹領域でのねじれ破損は完全な癒合(complete union)を示し、その一方、骨折部位での横方向の破損は癒合不全を示した。ねじれ／横方向破損の組み合わせは一部癒合を示した（図２）。
データおよび統計学的分析
分散分析（ＡＮＯＶＡ）をHolm-Sidak post-hoc試験に従って行い、差異を測定した (SigmaStat 3.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois)。Ｐ値が０．０５未満であると、統計学的に有意差があると考えた。
Ｍｉｃｒｏ−ＣＴ法
剖検後、骨折した及び骨折していない大腿骨双方を各動物から切除し、生理食塩水を浸したガーゼに包み、コニカルチューブ内に−２０℃で凍結した。大腿骨を温水中でゆっくり解凍し、髄質内のピン(intermedullary pin)を注意深く骨折した大腿骨から除いた後、輸送のために氷浴中で貯蔵した。骨折した大腿骨をスキャンして、Skyscan 1172 micro-CT device (Kontich, Belgium)を用いて、数百の均一に分散した横断面について、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）、及び極慣性モーメントを測定した。次に、得られた画像を、Skyscan softwareを用いて再構築した。ＣＴスキャン後、大腿骨の寸法及びゲージ長をデジタルキャリパー(digital caliper)を用いて測定し、上記したようにしてねじり試験した。Morgan, E.F., et al. (Bone., October 25 2008)によって開発されたソフトウェアを用いて、各大腿骨について横断面により骨折した大腿骨の平均有効極慣性モーメントを算出した。
負担をかけないmicro-CTせん断値(non-weighted micro-CT shear value)を仮骨の内側及び外側境界に基づいて算出した。これらの値は、組織の石化を考慮に入れていないが、仮骨極慣性モーメンを正確に測定できる。負担をかけたmicro-CTせん断値(weighted micro-CT shear value)をスキャンで組織の強度(intensity)に基づいて測定した。スキャンの解像度を１７．５μｍにセットした。閾値をMorgan et al.によるプロトコルに基づいて、０．２５〜０．２８にセットし、この際、全閾値はスキャンの最大グレイ値の約２５％であった。これは、Morgan et al.によって測定された試料群の成熟皮質骨の減衰の約４５％に相当する。この閾値を用いて、石化した組織を石化の少ない及び石化していない組織と区別した。より高い強度（より高い石化組織率（％））に基づいて算出された、より低い極慣性モーメントは、せん断値がより高いことになる。また、Micro-CTスキャンを分析して、一般的に調べられるＣＴパラメーターを測定した。骨折してから４〜５週で、切除された大腿骨を、横骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）、骨密度(bone volume fraction)（ＢＶＦまたはＢＶ／ＴＶ）、及び骨梁石化組織厚さ(trabecular mineralized tissue thickness)（Ｔｂ． Ｔｈ．）の点で評価した。結果を図３及び表５に示す。
バナジウム原子吸光分光分析
ＢＢウィスターラットに麻酔をかけて、外科手術を始める前に外的刺激に応答しないことを確認した。麻酔をかけたラットを、胸骨のすぐ横の肋間腔を浅く穿刺した後２２ゲージの針で１０ｍｌシリンジを用いて心穿刺によって放血した。真皮及び心臓壁を穿刺した後、若干の背圧をプランジャーでかけて、心室から血液を抜いた。集められた血液を、血漿（ヘパリン化）または血清（非ヘパリン化）を集めるために使用される適当な容器に移した。心穿刺後、ラットを頸椎脱臼により安楽死させた。ピンを骨折した大腿骨の髄間管(intermedullary canal)から除き、清潔なコニカルチューブに保存した。また、移植前の別のロッドサンプルをコニカルチューブに保存して、適当に標識した後、原子吸光分光分析を行った。
各調製では、サンプルを入れる前に１００ｍｌ及び５０ｍｌビーカーを一定の重量になるまで乾燥した。各サンプルバッチは、ＮＩＳＴ １６４３ｄ水であり、これはバナジウム濃度及び方法ブランクに関する認定値を有する。１００ｍｌのビーカー及び内容物を一定重量にした後、ロッドをAqua Regiaに溶解した。溶液を定量的に遠心管に移し、遠心した。次に、上清を５０ｍｌの容量フラスコに移した。蒸留水（ＤＷ）を洗浄液として各管に添加しながら、このプロセスを３回繰り返した。最後に洗浄して５０ｍｌのフラスコに移した後、各フラスコを容量マークまで希釈した。複数回ＤＷで洗浄して、遠心管のロッド残渣を一定重量の５０ｍｌのビーカーに定量的に移した。最終洗浄後、ビーカーを表面温度が１２５℃であるホットプレート上に置いた。ビーカーの内容物を蒸発させた後、１０５℃のオーブンに置き、一定重量にした。硫酸をビーカーに添加して、加熱した。溶解物を２５ｍｌの容量フラスコに移した。適当に希釈した後、溶液をZeeman Heated Graphite Atomization Atomic Absorption Spectrophotometryによって分析した。スペクトロメーターの出力から得たデータをさらに分析し、サンプルバナジウムレベルの定量化を行うために適当なコンピューターソフトウエアに移した。過剰な鉱酸は全て有害な材料廃棄に関するＥＯＨＳＳ法によって廃棄した。すべてのガラス製品は分析前後に洗浄して準備した。
結果
一般的な健康状態
この生体力学試験実験で、処置群での動物の年齢が一致するようにした。外科手術時からの体重増加率（％）では処置群間で統計学的相違はなかったことから、髄腔内に局所的に注射されたバナジウムは代謝には影響がなかったことが示される（表２）。外科手術時の血中グルコースレベル及び年齢は、バナジウム−ボロン被覆群および生理食塩水群間で有意な差異を示した（表２）；しかしながら、この範囲は非ＤＭラットの正常血糖値の範囲内であるため、この観察結果の臨床的関連は確認が困難である。これらの変動は、サンプルの大きさが小さいことおよび餌による変動の結果である可能性がある。
すべての動物は４０日以内の同様の年齢（８０〜１２０日）内で集められ、これらの２群間の平均年齢の相違は１０日未満であった。この段階でのこのように年齢差が小さいことは、治癒速度の主要な変化を生じる原因にはなりにくい。
マイクロＸ線評価(Microradiographic Evaluation)
０＝部分的な仮骨形成、１＝１皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、２＝２皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、３＝２皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、および４＝４つ全ての皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨の、５点Ｘ線スコア評価システム(five-point radiographic scoring system)を用いた場合、バナジウム−ボロン被覆ロッドで処置した骨折したから４週目の大腿骨は、コントロールの大腿骨に比べて有意に高いスコアを示した（表３）。
機械的検査結果
正常（非糖尿病）ラットでの大腿骨骨折の治癒への局所的バナジウム治療の効果を、ねじり機械的検査によって測定した。骨折してから４週で、バナジウムで処置したラットは、未処置群に比べて骨折した大腿骨の機械的特性の改善が認められた。破損(failure)に対する最大トルク（生理食塩水ｖｓ．バナジウム−ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５）、および最大ねじれ剛性（生理食塩水ｖｓ．バナジウム−ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５）は双方とも、未処置群に比べてバナジウム−ボロンロッド群で有意に増加した（表４）。骨折した大腿骨の機械的パラメーターを無傷の外側大腿骨(intact, contralateral femora)に対して標準化すると、ピークトルク率（％）（生理食塩水ｖｓ．ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５、生理食塩水ｖｓ．バナジウム−ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５）、ねじれ剛性（生理食塩水ｖｓ．バナジウム−ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５）、剛性率（生理食塩水ｖｓ．バナジウム−ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５）、および剪断応力（生理食塩水ｖｓ．バナジウム−ボロンロッド群 Ｐ＜０．０５）はすべて、生理食塩水群に比べて局所的なバナジウム処置群で有意に増加した（表４）。
我々の研究から、ＩＭロッドに結合する局所的なＶＡＣは非糖尿病動物で骨折治癒の生体力学的パラメーターを有意に向上することが示された。非糖尿病及び糖尿病動物における骨の機械強度に関するバナジウムの効果を示した初期の研究からは、バナジウムが非糖尿病動物では骨のホメオスタシスに効果がないことが示された（Facchini, D.M., et al., Bone, 2006, 38(3):368-377）。骨折の治癒経路は、骨のホメオスタシス経路とは異なる。これは、双方のモデルで表される結果が矛盾する主な理由であると考えられる。他の可能性としては、各研究で投与量およびデリバリー方法が異なることがある。
Ｍｉｃｒｏ−ＣＴ結果
骨折してから４週の骨折した外側大腿骨(contralateral femora)のＭｉｃｒｏ−ＣＴ分析では、ＶＡＣ−ボロン被覆群とボロン被覆コントロール群との間で有効極慣性モーメント、骨ミネラル濃度、または骨梁厚さ(trabecular mineralized tissue thickness)の有意な差異は認められなかった（表５）。しかしながら、骨密度(bone volume fraction)は、骨折してから４週でボロン被覆コントロール群よりＶＡＣ−ボロン被覆群で有意に高かった（ｐ＜０．０５）（表５）。骨折してから４週でのＭｉｃｒｏ−ＣＴ画像から、ボロン被覆コントロール群に比べて、ＶＡＣ−ボロン被覆群で治癒の加速が示唆される（図３）。
ステンレス鋼インプラントにおけるバナジウム定量化結果
移植前のおよび骨折してから４週での外科手術用のロッドのバナジウム含有量を定量化したところ、ＶＡＣ−ボロン被覆ロッドにおけるバナジウムレベルが、移植前および骨折してから４週で、ボロン被覆ロッドのレベルに比べて有意に高かった（ｐ＜０．０５）（表６）。加えて、移植前に算出した、すべてのロッド製造工程で平均化したバナジウムのレベルは、ボロンコントロールロッドと比較して、未処置ロッドと同様であった（図４）。
全インプラント質量に標準化した、王水に溶解したバナジウムの質量、及び硫酸に溶解した残りの「残渣」を加えることによって、パックホウ素化物インプラント(pack borided implant)でのバナジウムレベルを算出した。表６に、被覆ロッドの各成分における標準化バナジウム含有量を要約する。王水に溶解したインプラント部分及び硫酸に溶解した残りの残渣双方における１ｇロッド重量当たりのバナジウム結合量は、移植前および骨折してから４週で、ボロン被覆コントロールロッドのレベルに比べてＶＡＣ−ボロン被覆ロッドで有意に高かった（ｐ＜０．０５）（表６）。ＶＡＣ−ボロン被覆ロッド及びボロンコントロールロッドは、移植前の値に比べて、骨折してから４週で残渣の１ｇ重量当たりのバナジウム結合量が有意に減少した（表６）。
Ｔｉ６Ａｌ４ＶインプラントのＳＥＭおよびＥＤＸ結果
ＶＡＣ表面被覆Ｔｉ６ＡＬ４Ｖインプラントにおけるバナジウムレベルから、双方のロッドサンプルがこの合金で認められるより高い割合（％）のバナジウムを含むことが示された（図６及び図７）。これらの結果から、バナジウムがこれらのインプラントに被覆されたことが示唆される。
前記実施例および好ましい実施形態の説明は詳細な説明であり、本発明を限定するものでなく、本発明は特許請求の範囲によって規定されると解されるべきである。容易に認識されるように、上記の態様の多くの変更および組み合わせが、特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱しない限り利用できる。このような変更は本発明の範囲および概念から逸脱しないものとみなされ、すべてのこのような変更は下記特許請求の範囲の範囲に含まれると解される。本明細書に列挙されるすべての参考文献は、全体を参考で本明細書中に引用される。

Claims (34)

  1. インスリン疑似剤(insulin-mimetic agent)を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイス。
  2. 前記インスリン疑似剤がインスリン疑似バナジウム化合物(insulin-mimetic vanadium compound)を含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  3. 前記インスリン疑似剤が、式：ＶＯＬ2またはＶＯ（ＯＲ）Ｌ2（ただし、Ｌは、二座一塩基配位子(bidentate monoprotic ligand)であり、およびＲは、有機基である）の構造を有する有機バナジウム化合物を含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  4. Ｌは、ヒドロキサム酸塩(hydroxamates)、２，４−ジオン(2,4-dions)、α−ヒドロキシピロン(α-hydroxypyrones)、α−ヒドロキシピリジノン(α-hydroxypyridi-nones)、及びアミノ酸から選択される二座一塩基配位子であり；ならびにＲは、それぞれ、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または炭素原子数２〜６のアルケニル基から選択される、請求項３に記載の埋め込み型デバイス。
  5. 前記インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、ビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）、ビス（コジャト）オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(kojato)oxovanadium(IV))、ビス（３−オキシ−１，２−ジメチル−４−ピリジノナト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(3-oxy-1,2-dimethyl-4-pyridinonato)-oxovanadium(IV))、ビス（２−ヒドロキシメチル−５−オキシ−１−メチル−４−ピリジノナト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(2-hydroxymethyl-5-oxy-1-methyl-4-pyridinonato)-oxovanadium(IV))、ビス［２−（２’−オキシ−フェニル）−２−オキサゾリナト］−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis[2-(2'-oxy-phenyl)-2-oxazolinato]-oxovanadium(IV))、ビス［２−（２’−オキシフェニル）−２−チアゾリナト］−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis[2-(2'-oxyphenyl)-2-thiazolinato]-oxovanadium(IV))、ビス（ベンゾヒドロキサマト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(benzohydroxamato)-oxovanadium(IV))、ビス（ベンゾヒドロキサマト）−メトキソ−オキソバナジウム（Ｖ）(bis(benzohydroxamato)-methoxooxovanadium(V))、ビス（ベンゾヒドロキサマト）−エトキソオキソバナジウム（Ｖ）(bis(benzohydroxamato)-ethoxooxovanadium(V))、ビス（サリチルアルデヒド）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(salicylaldehyde)-oxovanadium(IV))、アンモニウムビス（マルトラト）−ジオキソバナデート(ammonium bis(maltolato)-dioxovanadate)、ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV))、オキソバナジウム（ＩＶ）ビグアニド(oxovanadium(IV) biguanide)、オキソバナジウム（ＩＶ）メトホルミン(oxovanadium(IV) metformin)、オキソバナジウム（ＩＶ）フェンホルミン(oxovanadium(IV) phenformin)、およびバナジルシステイン複合体(vanadyl cysteine complexes)からなる群より選択される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  6. 前記インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）からなる群より選択される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  7. プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスからなる群より選択される請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  8. 前記デバイスが骨インプラントである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  9. 基材となるデバイス(underlying device)がステンレス鋼から作製される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  10. 前記ステンレス鋼が３１６Ｌである、請求項９に記載の埋め込み型デバイス。
  11. 基材となるデバイス(underlying device)がチタン合金またはコバルト−クロムから作製される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
  12. 前記チタン合金がＴｉ６ＡＬ４Ｖである、請求項１１に記載の埋め込み型デバイス。
  13. インスリン疑似有機バナジウム化合物(insulin-mimetic organovanadium compound)を含む、埋め込み型デバイス用のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング(insulin-mimetic agent composite surface coating)。
  14. 前記有機バナジウム化合物が、式：ＶＯＬ2またはＶＯ（ＯＲ）Ｌ2（ただし、Ｌは、二座一塩基配位子(bidentate monoprotic ligand)であり、およびＲは、有機基である）の構造を有する、請求項１３に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。
  15. Ｌは、ヒドロキサム酸塩(hydroxamates)、２，４−ジオン(2,4-dions)、α−ヒドロキシピロン(α-hydroxypyrones)、α−ヒドロキシピリジノン(α-hydroxypyridi-nones)、及びアミノ酸から選択される二座一塩基配位子であり；ならびにＲは、それぞれ、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または炭素原子数２〜６のアルケニル基から選択される、請求項１４に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。
  16. 前記有機バナジウム化合物は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）、ビス（コジャト）オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(kojato)oxovanadium(IV))、ビス（３−オキシ−１，２−ジメチル−４−ピリジノナト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(3-oxy-1,2-dimethyl-4-pyridinonato)-oxovanadium(IV))、ビス（２−ヒドロキシメチル−５−オキシ−１−メチル−４−ピリジノナト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(2-hydroxymethyl-5-oxy-1-methyl-4-pyridinonato)-oxovanadium(IV))、ビス［２−（２’−オキシ−フェニル）−２−オキサゾリナト］−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis[2-(2'-oxy-phenyl)-2-oxazolinato]-oxovanadium(IV))、ビス［２−（２’−オキシフェニル）−２−チアゾリナト］−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis[2-(2'-oxyphenyl)-2-thiazolinato]-oxovana-dium(IV))、ビス（ベンゾヒドロキサマト）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(benzohydroxamato)-oxovanadium(IV))、ビス（ベンゾヒドロキサマト）−メトキソ−オキソバナジウム（Ｖ）(bis(benzohydroxamato)-methoxo-oxovanadium(V))、ビス（ベンゾヒドロキサマト）−エトキソオキソバナジウム（Ｖ）(bis(benzohydroxamato)-ethoxooxovanadium(V))、ビス（サリチルアルデヒド）−オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(salicylaldehyde)-oxovanadium(IV))、アンモニウムビス（マルトラト）−ジオキソバナデート(ammonium bis(maltolato)-dioxovanadate)、ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）(bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV))、オキソバナジウム（ＩＶ）ビグアニド(oxovanadium(IV) biguanide)、オキソバナジウム（ＩＶ）メトホルミン(oxovanadium(IV) metformin)、オキソバナジウム（ＩＶ）フェンホルミン(oxovanadium(IV) phenformin)、およびバナジルシステイン複合体(vanadyl cysteine complexes)からなる群より選択される、請求項１３に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。
  17. 前記インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）、バナジルスルフェート（ＶＳ）、バナジル３−エチルアセチルアセトネート（ＶＥＴ）、およびビス（マルトラト）オキソバナジウム(bis(maltolato)oxovanadium)（ＢＭＯＶ）からなる群より選択される、請求項１３に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。
  18. 骨の治癒を促進する必要のある患者を、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載のコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法。
  19. 前記コンポジット表面コーティングがバナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記埋め込み型デバイスが、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント(arthroplasty implants)、及び整形外科デバイスからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記埋め込み型デバイスが骨インプラントである、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記患者が、骨折、骨の外傷、関節固定、および外傷後の骨の手術(post-traumatic bone surgery)、補綴後の関節の手術(post-prosthetic joint surgery)、整形後の骨の手術(post-plastic bone surgery)、ポストデンタル手術(post-dental surgery)、骨の化学療法処置(bone chemotherapy treatment)、先天性骨欠損、外傷後の骨欠損(post traumatic bone loss)、手術後の骨欠損(post surgical bone loss)、感染後の骨欠損(post infectious bone loss)、同種移植片の埋め込み(allograft incorporation)または骨の放射線療法処置(bone radiotherapy treatment)に関連する骨欠損疾患(bone deficit condition)からなる群より選択される骨状態に苦しめられる、請求項１８に記載の方法。
  23. 前記方法が、細胞毒性薬、サイトカインまたは成長阻害剤の投与と組み合わせて使用される、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記方法が、生物活性骨剤(bioactive bone agent)の投与と組み合わせて使用される、請求項１８に記載の方法。
  25. 前記方法が、骨折、骨欠損(osseous defects)、癒合遷延(delayed unions)若しくは癒合不全(non-unions)、同種移植片／自家移植片埋め込み(allograft/autograft incorporation)または腱／靭帯骨接合(tendon/ligament osseous junction)の処置で使用される、請求項１８に記載の方法。
  26. 前記方法が、同種移植片／自家移植片または整形外科用バイオ複合材料(orthopedic biocomposite)と組み合わせて使用される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記患者は哺乳動物である、請求項１８に記載の方法。
  28. 前記患者はヒトである、請求項１８に記載の方法。
  29. 前記患者は非糖尿病の(non-diabetic)ヒトである、請求項１８に記載の方法。
  30. 骨の治癒を促進する必要なる患者を、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法。
  31. 埋め込み型デバイスの製造のための、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティングの使用。
  32. 埋め込み型デバイスを請求項１３〜１７のいずれか１項に記載のインスリン疑似剤コンポジットコーティングで被覆することを有する、埋め込み型デバイスの作製方法。
  33. 前記インスリン疑似剤コンポジットコーティングがバナジルアセチルアセトネート（ＶＡＣ）を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 金属ホウ素化物層を有する、インスリン疑似剤コンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイス。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5878477B2 (ja) 2010-01-15 2016-03-08 ユニバーシティ オブ メディスン アンド デンティストリー オブ ニュー ジャージー 骨の治癒を加速するためのバナジウム化合物の使用
WO2012079024A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Implantable devices coated with insulin-mimetic agent composites and methods thereof
US20170035803A1 (en) * 2010-12-10 2017-02-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Insulin-mimetic local therapeutic adjuncts for enhancing spinal fusion
US20140322292A1 (en) * 2010-12-10 2014-10-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Insulin-mimetics as therapeutic adjuncts for bone regeneration
US9931348B2 (en) 2011-07-06 2018-04-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Vanadium compounds as therapeutic adjuncts for cartilage injury and repair
EP2911614A4 (en) * 2012-10-25 2016-04-13 Univ Rutgers INSULINMIMETIC LOCAL THERAPEUTIC ADDITIVES FOR AN IMPROVED SPINE FLUID FUSION
US10070837B2 (en) * 2014-10-10 2018-09-11 Canon Kabushiki Kaisha Medical imaging apparatus, program installable in medical imaging apparatus, and medical imaging method
CN104645413B (zh) * 2015-01-13 2016-08-10 中国人民解放军第四军医大学 一种牙科种植体及其制备方法
TWI618036B (zh) * 2017-01-13 2018-03-11 China Medical University 以斷層影像為基礎之手術探針導航模擬方法及其系統
CN110859997B (zh) * 2018-12-20 2020-06-23 四川大学 具有成骨-抗炎-血糖三维响应结构的牙种植体及其制备方法
CN110237308B (zh) * 2019-06-06 2021-05-18 中南大学湘雅二医院 一种用于修复肿瘤性骨缺损的人工骨及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005507711A (ja) * 2001-10-26 2005-03-24 アイコン テクノロジーズ エルエルシー 改良されたステント被覆
US20090214468A1 (en) * 2006-02-21 2009-08-27 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized Insulin Delivery for Bone Healing
WO2009111300A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Smith & Nephew, Inc. Gradient coating for biomedical applications
WO2011088318A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Use of vanadium compounds to accelerate bone healing

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019383A (en) 1981-01-09 1991-05-28 New York Blood Center, Inc. Fatty acid carriers for synthetic peptides
US5061286A (en) 1989-08-18 1991-10-29 Osteotech, Inc. Osteoprosthetic implant
JP2811331B2 (ja) 1989-10-02 1998-10-15 ゼリア新薬工業株式会社 骨形成促進剤
US6099457A (en) * 1990-08-13 2000-08-08 Endotech, Inc. Endocurietherapy
JP3245202B2 (ja) 1991-11-14 2002-01-07 松尾 壽之 新規骨形成誘導蛋白質及びそれを有効成分とする骨形成誘導剤
CN1156255C (zh) 1993-10-01 2004-07-07 美商-艾克罗米德公司 脊椎植入物
US5871779A (en) 1994-01-18 1999-02-16 Mount Sinai Hospital Corporation Treatment of arthropathies with vanadate compounds or analogues thereof
JP3738281B2 (ja) 1994-07-22 2006-01-25 アベンティス ファーマ株式会社 新規な骨芽細胞増殖因子
US5545661A (en) 1995-05-16 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US7041641B2 (en) 1997-03-20 2006-05-09 Stryker Corporation Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects
NL1006681C2 (nl) 1997-07-29 1999-02-08 Gho St Holding Bv Toepassing van fysiologisch acceptabele vanadiumverbindingen, -zouten en -complexen.
AU6184499A (en) 1998-10-28 2000-05-15 University Of British Columbia, The Organic vanadium(iii) complexes and their use
US6630153B2 (en) 2001-02-23 2003-10-07 Smith & Nephew, Inc. Manufacture of bone graft substitutes
US6958359B1 (en) 2000-11-15 2005-10-25 Parker Hughes Institute Vanadium compounds as anti-angiogenic agents
CA2431211C (en) 2000-12-06 2010-10-26 Astra Tech Ab Medical prosthetic devices and implants comprising a metal, a hydride and a biomolecule
JP2005530819A (ja) 2002-05-02 2005-10-13 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 一酸化窒素を放出するビスホスホネート結合体（ｎｏ−ビスホスホネート）を使用して骨増殖を刺激するための、方法および組成物
FR2842750B1 (fr) * 2002-07-26 2004-10-08 Toulouse Inst Nat Polytech Procede permettant de recouvrir a basse temperature des surfaces par des phosphates apatitiques nanocristallins, a partir d'une suspension aqueuse de phosphate amorphe
DE10238161A1 (de) 2002-08-15 2004-02-26 Köhler Pharma GmbH Mineralstoff-Ampulle für die mucosale und topische Wirkstoffapplikation
US20040121025A1 (en) 2002-12-20 2004-06-24 Mckee Dwight Oral composition for the treatment and prevention of bone loss
CA2515862A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Depuy Spine, Inc. In-situ formed intervertebral fusion device
US7208172B2 (en) 2003-11-03 2007-04-24 Medlogics Device Corporation Metallic composite coating for delivery of therapeutic agents from the surface of implantable devices
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
AU2005302484A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Microchips, Inc. Orthopedic and dental implant devices providing controlled drug delivery
US20070027543A1 (en) 2005-08-01 2007-02-01 Gimble Jeffrey M Use of adipose tissue-derived stromal cells in spinal fusion
EP1933992B1 (en) 2005-08-30 2014-09-24 Advanced Technology Materials, Inc. Boron ion implantation using alternative fluorinated boron precursors, and formation of large boron hydrides for implantation
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
WO2007090433A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Plus Orthopedics Ag Purified oxides with novel morphologies formed from ti-alloys
WO2008140551A2 (en) 2006-10-16 2008-11-20 Pioneer Surgical Technology, Inc. Fusion device
DE102007007865A1 (de) * 2007-02-14 2008-08-21 Jennissen, Herbert, Prof. Dr. Verfahren zur Herstellung von lagerfähigen Implantaten mit einer ultrahydrophilen Oberfläche
JP2011504409A (ja) 2007-10-16 2011-02-10 エイチケーピービー サイエンティフィック リミテッド 表面コーティング方法およびその使用
BRPI0817962B1 (pt) 2007-10-19 2021-05-11 Biointraface, Inc método de formar um revestimento
WO2012079024A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Implantable devices coated with insulin-mimetic agent composites and methods thereof
CA2857487C (en) 2011-11-29 2021-09-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Insulin-mimetics as therapeutic adjuncts for bone regeneration

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005507711A (ja) * 2001-10-26 2005-03-24 アイコン テクノロジーズ エルエルシー 改良されたステント被覆
US20090214468A1 (en) * 2006-02-21 2009-08-27 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized Insulin Delivery for Bone Healing
WO2009111300A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Smith & Nephew, Inc. Gradient coating for biomedical applications
WO2011088318A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Use of vanadium compounds to accelerate bone healing

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014055494; 日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集 Ｖｏｌ．２２ｎｄ, 2004, ｐ．１７１ *
JPN6014055495; Ｂｏｎｅ Ｖｏｌ．３８, 2006, ｐｐ．３６８-３７７ *
JPN6015043520; Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｍｅｔａｂ Ｖｏｌ．２５, 2007, ｐｐ．２９３-３０１ *

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