CN103772346A - 双环醇前药化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双环醇前药化合物及其制备方法、药物组合物和用途，双环醇前药化合物或其可药用盐具有下述通式（I）结构，其中R表示氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、碱金属离子、碱土金属离子、铵盐、被杂原子或杂环取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。双环醇前药化合物在双环醇的基础上引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物双环醇，可以用来治疗或预防病毒性肝炎，以及化学品或药物引发的肝损伤。

Description

双环醇前药化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及一种双环醇前药化合物或其可药用盐及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗或预防病毒性肝炎、化学品或药物引发的肝损伤中的应用。
背景技术
据世界卫生组织统计，现阶段全球肝炎患者与健康人群的比例约为1/12，即每12个人当中就可能存在一位肝炎患者，这一比例是艾滋病感染人群的近十倍。目前，世界各国乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者接近5亿，占全球人口的1/12。中国是乙肝病毒感染人数最多的国家，每年近30万人因此死于肝脏相关疾病等，比如肝硬化、肝癌。专家指出，丙肝病毒在欧洲处于高流行，法国有将近1%的人受到感染；不均衡的饮食习惯、脂肪摄入过多、新陈代谢变化、肥胖人数增加等因素导致了新陈代谢紊乱及脂肪肝等潜在的严重肝脏问题的愈演愈烈。慢性乙肝是一种潜在威胁生命的疾病。肝癌的发病率随着肝病毒传播的高峰而呈上升趋势。如今，肝癌正在日本流行,全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4亿慢性乙肝患者中，有75％生活在亚洲，而中国是全球乙肝和肝癌负担最沉重的国家。
当前临床上常见的肝病是指各类型的病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌和药物性肝损伤等。因此治疗的药物有抗病毒药、干扰素类抗病毒药、核苷酸类抗病毒药、免疫调节药、保肝护肝药、维生素类药物、具有解毒功能类药物和肝昏迷治疗用药等8类大药。
双环醇是由中国工程院院士、中国医学科学院药物研究所刘耕陶教授和张纯贞教授领导的科研小组，历经十余年艰苦努力研发成功的，曾被列入“1035工程”创新药物产业化开发重大项目并获“九五”国家重点科技攻关计划优秀成果奖。基础药理实验证明，双环醇能够降低四氯化碳、D-氨基半乳糖、对乙酰氨基酚、脂多糖+卡介苗引起的小鼠急性肝损伤和免疫性肝炎的转氨酶升高，减轻肝脏组织病理损害；动物实验结果显示，双环醇显著抑制鸭乙型肝炎病毒DNA复制；体外实验表明双环醇可以显著抑制2.2.15细胞株分泌HBsAg和HBeAg。
前药也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。双环醇结构特点是存在联苯这样的亲脂结构，导致其油溶性强而水溶性差，引入亲水性片段，做成稳定的前药，势必会改善其吸收与代谢性质。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种双环醇前药化合物及其制备方法、药物组合物和用途，双环醇前药化合物在双环醇的基础上引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物双环醇，可以用来治疗或预防病毒性肝炎，以及化学品或药物引发的肝损伤。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种下述通式（I）双环醇前药化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000461447800000021
其中R表示氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、碱金属离子、碱土金属离子、铵盐、被杂原子或杂环取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
上述的双环醇前药化合物，其中，所述R为
Figure BDA0000461447800000022
上述的双环醇前药化合物，其中，所述双环醇前药化合物为外消旋体或单一构型的光学异构体。
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种双环醇前药化合物的制备方法，其中，所述R为
Figure BDA0000461447800000031
时，包括如下步骤：
将双环醇溶于有机溶剂后和氯甲酸异丙酯进行酯化反应得到4-(5-((异丙氧基碳氧基)甲基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
本发明为解决上述技术问题而采用的第三种技术方案是提供一双环醇前药化合物的制备方法，其特征在于，所述R为时，包括如下步骤：
a）将双环醇溶于有机溶剂后和氯甲酸-4-硝基苯酚酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯；
b)将N-吗啡啉乙醇和步骤a)得到的7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-吗啉代乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
本发明为解决上述技术问题而采用的第四种技术方案是提供一双环醇前药化合物的制备方法，其中，所述R为
Figure BDA0000461447800000033
时，包括如下步骤：
将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮和7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-((((5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
本发明为解决上述技术问题而采用的第五种技术方案是提供一双环醇前药化合物的制备方法，其中，所述R为
Figure BDA0000461447800000041
时，包括如下步骤：
将乙二醇单甲醚和7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
本发明为解决上述技术问题而采用的第六种技术方案是提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述双环醇前药化合物、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。
本发明为解决上述技术问题而采用的第七种技术方案是提供一双环醇前药化合物，在制备治疗或预防肝损伤和病毒性肝炎药物中的应用。
本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的双环醇前药化合物及其制备方法、药物组合物和用途，双环醇前药化合物在双环醇的基础上引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物双环醇，可以用来治疗或预防病毒性肝炎，以及化学品或药物引发的肝损伤。
具体实施方式
下面实施例将对本发明作进一步的描述，但并不以任何方式限制本发明。
实施例1
4-(5-((异丙氧基碳氧基)甲基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000461447800000051
将双环醇（150mg,0.38mmol）溶于无水二氯甲烷(5ml)，加入吡啶(0.3ml)，冰水冷却下加入氯甲酸异丙酯(145mg,1.15mmol)，室温下搅拌5小时，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体(142mg)，即4-(5-((异丙氧基碳氧基)甲基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.25(s,1H),6.13(s,2H),5.97(s,2H),5.13(d,J=6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.54(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),1.21(d,J=6.2Hz,6H).
实施例2
7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-吗啉代乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯的制备
第一步：7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯的制备
将双环醇(500mg,1.28mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)，加入吡啶(0.5ml)，冰水冷却下加入氯甲酸-4-硝基苯酚酯(780mg,3.75mmol)，室温下搅拌过夜，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到浅黄色固体584mg）。
第二步:7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-吗啉代乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯的制备
N-吗啡啉乙醇(284mg,2.16mmol)溶于无水DMF(5ml)，冰水冷却下搅拌，加入氢化钠(80mg,60%分散于矿物油)，冰水冷却下搅拌30分钟，加入7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(300mg,0.54mmol)，室温下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入15毫升水，用乙醚萃取（30ml X3），合并萃取相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，残留物经柱层析纯化得到白色固体(246mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.23(s,2H),5.97(s,2H),5.13(d,J=6.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.46-3.67(m,4H),3.24(dd,J=12.8,6.4Hz,2H),2.87(dd,J=12.6,6.8Hz,2H),2.21-2.47(m,4H).
实施例3
7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-((((5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0000461447800000062
将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮(250mg,1.92mmol)溶于无水DMF(5ml)，冰水冷却下搅拌，加入氢化钠(60mg,60%分散于矿物油)，冰水冷却下搅拌30分钟，加入7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(200mg,0.36mmol)，室温下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入15毫升水，用乙醚萃取（30ml X3），合并萃取相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，残留物经柱层析纯化得到白色固体(156mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.25(s,1H),6.13(s,2H),5.97(s,2H),5.13(d,J=6.4Hz,2H),4.85(s,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.02(s,3H).
实施例4
7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯的制备
乙二醇单甲醚(100mg,1.31mmol)溶于无水DMF(5ml)，冰水冷却下搅拌，加入氢化钠(60mg,60%分散于矿物油)，冰水冷却下搅拌30分钟，加入7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯(200mg,0.36mmol)，室温下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入15毫升水，用乙醚萃取（30ml X3），合并萃取相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，残留物经柱层析纯化得到白色固体(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),7.18(s,1H),6.03(s,2H),5.94(s,2H),5.13(d,J=6.4Hz,2H),4.75(s,2H),4.31-4.35(m,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.60-3.65(m,2H),3.02(s,3H).
关于本发明化合物盐的制备，可以通过本领域技术人员常规的成盐方式制得。
下面以大鼠为受试动物，说明实施例1，实施例2，实施例3，实施例4制得的双环醇前药化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
1.试验方案
1.1试验动物
每个实施例使用SD大鼠3只，雄性，由西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(沪)2008-0016。
1.2药物配制
取样品20mg，加1ml乙醇使溶解，后依次加入1ml Solutol HS15（聚乙二醇15羟硬脂酸酯增溶剂）和8mlpH4.63醋酸盐缓冲液，制成2mg/ml溶液，剩余药液留样用于定量分析。
1.3给药
SD大鼠3只，雄性；禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为20mg/kg，给药体积10ml/kg。
1.4样品采集
于给药前和给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0h采血0.1ml，置于肝素化试管中，4℃3500rpm离心10min分离血浆，于20℃保存；给药后2h进食。血样采集后迅速置于冰水浴中，血样采集及处理、分析的全过程保持低温状态。
2.分析方法
2.1仪器设备
API4000三重四级杆质谱仪，美国Applied Biosystems公司；
Shimadzu LC-20AD高效液相色谱系统，日本Shimadzu公司。
2.2色谱条件
色谱柱：        Inertsil C8-3(50×4.6mm,5μm)
流动相：        乙腈：0.5%甲酸水溶液(梯度洗脱)
流速(ml/min)：  1.0ml/min
2.3质谱条件
Figure BDA0000461447800000091
2.4血浆样品预处理
同时检测前药及代谢产物双环醇：取给药后各时刻的大鼠血浆25ul，加入内标YX1162(200ng/ml，乙腈配制)50ul，乙腈175ul，涡旋混合3min，离心10min(13500rpm)，取上清液10ul进行LC/MS/MS分析。
2.5标准曲线制备
同时检测前药及代谢产物双环醇：取大鼠空白血浆25ul，加入混合标准系列溶液25ul，使血药浓度为1.00,2.00,5.00,25.0,100,500,2000,5000,20000和40000ng/ml，加入内标YX1162(200ng/ml，乙腈配制)50ul，乙腈150ul，按“血浆样品预处理”项下操作。
以血药浓度为横坐标，样品与内标色谱峰面积比为纵坐标，以加权最小二乘法(w=1/x2)进行线性回归，获得典型标准曲线方程如下表：
样品名称 标准曲线方程 相关系数(r)
实施例1化合物 y=0.000870x+0.00537 0.9994
实施例2化合物 y=0.00284x+0.00359 0.9997
实施例3化合物 y=0.00195x+0.00168 0.9978
实施例4化合物 y=0.00413x+0.0395 0.9948
3.双环醇前药化合物大鼠药代动力学实验结果
3.1试验结果表明，大鼠灌胃给予20mg/kg实施例1的双环醇前药化合物后，双环醇前药化合物的血药浓度达峰时间tmax为(3.17±1.31)h，峰浓度Cmax为(107.6±76.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(509±424)ng/ml·h；代谢产物双环醇的血药浓度达峰时间tmax为(2.73±0.29)h，峰浓度Cmax为(6042±2319)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(11008±7237)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(2.03±0.08)h。
3.2大鼠灌胃给予20.0mg/kg实施例2的双环醇前药化合物后，双环醇前药化合物在大鼠体内各时刻血药浓度达峰时间tmax为(2.07±1.31)h，峰浓度Cmax为(187.6±76.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(809±424)ng/ml·h；代谢产物双环醇的血药浓度达峰时间tmax为(1.75±0.29)h，峰浓度Cmax为(3145±2101)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(28301±3404)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(2.78±1.56)h。
3.3大鼠灌胃给予20mg/kg实施例3的双环醇前药化合物后，给药后各时刻双环醇前药化合物的血药浓度达峰时间tmax为(1.17±1.01)h，峰浓度Cmax为(137.6±76.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(567±424)ng/ml·h；代谢产物双环醇的血药浓度达峰时间tmax为(1.50±0.27)h，峰浓度Cmax为(16041±10402)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(38570±3969)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(3.86±0.19)h。
3.4大鼠灌胃给予20.0mg/kg实施例4的双环醇前药化合物后，双环醇前药化合物在大鼠体内各时刻血药浓度均低于定量下限，推测该前药被酶快速水解；代谢产物双环醇的血药浓度达峰时间tmax为(0.528±0.289)h，峰浓度Cmax为(12508±1929)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(55006±6243)ng/ml.h，消除半衰期t1/2为(3.54±1.77)h。
结论：本发明实施例制取的双环醇前药化合物均可以在大鼠体内代谢成活性药物成分双环醇。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.下述通式（I）双环醇前药化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000461447790000011
其中R表示氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、碱金属离子、碱土金属离子、铵盐、被杂原子或杂环取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
2.如权利要求1所述的双环醇前药化合物，其特征在于，所述R为
Figure FDA0000461447790000012
3.如权利要求1所述的双环醇前药化合物，其特征在于，所述双环醇前药化合物为外消旋体或单一构型的光学异构体。
4.如权利要求2所述的双环醇前药化合物的制备方法，其特征在于，所述R为时，包括如下步骤：
将双环醇溶于有机溶剂后和氯甲酸异丙酯进行反应得到4-(5-((异丙氧基碳氧基)甲基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
5.如权利要求2所述的双环醇前药化合物的制备方法，其特征在于，所述R为
Figure FDA0000461447790000021
时，包括如下步骤：
a）将双环醇溶于有机溶剂后和氯甲酸-4-硝基苯酚酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯；
b)将N-吗啡啉乙醇和步骤a)得到的7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-吗啉代乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
6.如权利要求2所述的双环醇前药化合物的制备方法，其特征在于，所述R为
Figure FDA0000461447790000022
时，包括如下步骤：
将4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二噁唑-2-酮和7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-((((5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
7.如权利要求2所述的双环醇前药化合物的制备方法，其特征在于，所述R为
Figure FDA0000461447790000023
时，包括如下步骤：
将乙二醇单甲醚和7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((4-硝基苯氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯进行反应得到7-甲氧基-4-(7-甲氧基-5-(((2-甲氧基乙氧基)碳氧基)甲基)苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-羧酸甲酯。
8.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的双环醇前药化合物、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。
9.权利要求1-3任一项所述的双环醇前药化合物，在制备治疗或预防肝损伤和病毒性肝炎药物中的应用。
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