CN103768061A - 新型糖尿病预防和治疗用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于：对吡格列酮和罗格列酮的联用疗法进行研究，涉及一种新型糖尿病预防和治疗用药物组合物具有优异的PPAR活化(激动)作用，同时减轻其副作用。通过给予本发明的吡格列酮和罗格列酮、其药理上可接受的盐的制剂、或者交替给予上述各单剂和它们的药理上可接受的盐，可以维持PPAR活化作用，具有优异的胰岛素耐受性改善作用和优异的降血糖作用，同时减轻以单剂形式使用时的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及副作用减轻的、具有优异的PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体，Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)活化(激动)作用和胰岛素耐受性改善作用的有效的胰岛素耐受性改善药物组合物、即糖尿病预防和治疗用药物组合物及其给药方法。
背景技术
目前，已知噻唑烷系化合物、噁唑烷系化合物等PPAR活化药物作为象糖尿病、高脂血症这样的各种疾病的治疗药等有效(非专利文献1和2)。其中，アクトス(盐酸吡格列酮(Pioglitazone：5-[4-〔2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基〕苄基]噻唑烷-2,4-二酮))和アウァンディア(马来酸罗格列酮(Rosiglitazone：5-[4-〔2-{N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基}乙氧基〕苄基]噻唑烷-2,4-二酮))作为糖尿病治疗药已经在全球使用。
上述药物通过激活PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ，Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ)、改善胰岛素耐受性来降低血糖。目前，市场上存在的PPARγ活化剂只有这两种，作为胰岛素耐受性改善药极为重要。但是，已知吡格列酮在治疗中具有提高膀胱癌的发生频率的副作用(非专利文献3)。另一方面，已知罗格列酮具有提高心血管系统的风险的副作用(非专利文献4)。由于这些副作用，在其使用上必需十分注意。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Expert Opin. Investig. Drugs, 第12 (9)卷, 第1489-1500页(2003)；
非专利文献2：J. Clinical Investig., 第106 (4)卷, 第467-472页(2000)；
非专利文献3：Diabetes Care、Received December 22, 2010. Accepted March 11, 2011 Assessing the Association of Pioglitazone Use and Bladder Cancer Through Drug Adverse Event ReportingCarlo Piccinni、PHD、Domenico Motola、PHD、Giulio Marchesini、MD and Elisabetta Poluzzi、PHDDiabetes、LDiabetesatest Newsl Videos Study Affirms Actos Bladder Cancer RiskBy Nancy Walsh, Staff Writer、MedPage Today Published; May 31、2012 Reviewed by Robert Jasmer、MD; Associate Clinical Professor of Medcine、University of California、San Francisco and Dorothy Caputo、MA、BSN、RN、Nurse Planner；
非专利文献4：The New England Journal of Medicine、Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen、M. D.、and Kathy Wolski M. P. H. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471 June 14、2007。
发明内容
本发明人对吡格列酮和罗格列酮的联用疗法进行了研究，结果发现：具有优异的PPAR活化(激动)作用，同时副作用减轻，从而完成了本发明。
本发明涉及糖尿病或糖尿病并发症用的药物组合物、以及其预防方法或治疗方法(给药方法)，所述药物组合物包括：对恒温动物(特别是人)给予作为有效成分的吡格列酮和罗格列酮、其药理上可接受的盐的药物组合物；或者交替给予吡格列酮和罗格列酮、或它们的药理上可接受的盐。
根据本发明的优选方案，糖尿病或糖尿病并发症的预防用或治疗用的药物组合物被提案，所述药物组合物包含吡格列酮、罗格列酮、或它们的药理上可接受的盐作为有效成分；
其中，吡格列酮或其药理上可接受的盐、和罗格列酮或其药理上可接受的盐交替给药。
根据本发明的另一优选方案，一种药物组合物被提案，所述药物组合物由包含吡格列酮或其药理上可接受的盐而形成的第1药物组合物、和包含罗格列酮或其药理上可接受的盐而形成的第2药物组合物构成，其中，第1药物组合物和第2药物组合物交替给药。
在本发明中，以可以交替地充分发挥吡格列酮和罗格列酮的药理效果的方式制成药物组合物时，可以制成即使将两者混合也不会损及两者的药理效果的药物组合物、或者将两者分离而不损及两者的药理效果的药物组合物。在这个意义上，本发明的药物组合物可以以由吡格列酮和罗格列酮这两种成分形成的复合剂的形式制成单一的药物组合物。另外，本发明的药物组合物还可以以组合吡格列酮和罗格列酮的各个单剂而得到的药物组合物的形式制成制剂。
通过给予本发明的吡格列酮和罗格列酮、其药理上可接受的盐的药物组合物、或者交替给予它们的单剂和它们的药理上可接受的盐(单剂)，可以维持PPAR活化作用，具有优异的胰岛素耐受性改善作用和优异的降血糖作用，同时减轻以单剂形式使用时的副作用。
具体实施方式
吡格列酮或其药理上可接受的盐(第1药物组合物)、和罗格列酮或其药理上可接受的盐(第2药物组合物)
根据本发明，糖尿病或糖尿病并发症的预防用或治疗用的药物组合物被提案，使用吡格列酮和罗格列酮或它们的药理上可接受的盐作为有效成分。而且，本发明具有下述特征：交替给予吡格列酮或其药理上可接受的盐(第1药物组合物)、和罗格列酮或其药理上可接受的盐(第2药物组合物)。
即，在本发明中，作为有效成分的吡格列酮或罗格列酮的一方发挥药理效果，在其效果丧失以前，吡格列酮或罗格列酮的另一方发挥药理效果，或者通过将各成分以不足以发挥药理效果的量混合来发挥药理效果。其结果，通过交替给予吡格列酮或罗格列酮，发挥在高水平抑制吡格列酮和罗格列酮的副作用的同时可以持续进行糖尿病或糖尿病并发症的预防或治疗的效果。
本发明的药物组合物是将吡格列酮或其药理上可接受的盐、和罗格列酮或其药理上可接受的盐以各自发挥药理效果的状态制成制剂。因此，可以以一方先发挥药效、之后另一方后发挥药效的方式制成制剂。另外，在本发明中，第1药物组合物和第2药物组合物可以分开制成制剂。而且，可以利用胶囊等将这些药物分离，如下所述，可以使用添加剂调节溶解速度后混合，以一种药物组合物的形式制成制剂。
吡格列酮、罗格列酮或它们的药理上可接受的盐的添加比例为0.01:99.99～99.99:0.01，优选为1:99～99:1，以10:90～98:2为宜，进一步优选为20:80～95:5，最优选为30:70～90:10。
交替给予吡格列酮和罗格列酮时，各自的给药期间可以每隔1天～数天交替给药。这样的给药日是可以极力抑制副作用的天数，优选1天～1年，以1天～10个月为宜，进一步优选1天～6个月，更进一步优选1天～3个月，最优选为1天～1个月。
添加剂
在本发明中，可以将有效成分与药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等适当混合，制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等，进行口服给药，或者可以制成例如注射剂、栓剂或经皮吸收剂等，进行胃肠外给药。在本发明中，使用赋形剂和/或稀释剂等添加剂，按照众所周知的方法制备药物组合物。
作为赋形剂，例如可以列举：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰等有机系赋形剂；或轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐、碳酸钙等碳酸盐、硫酸钙等硫酸盐等无机系赋形剂。
作为润滑剂，例如可以列举：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶体二氧化硅；Begum(ビ-ガム)、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸等氨基酸；肽；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；或上述淀粉衍生物等。
作为粘合剂，例如可以列举：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、或与上述赋形剂相同的化合物等。作为崩解剂，例如可以列举：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；或羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰的淀粉、纤维素类。
作为稳定剂，例如可以列举：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞、脱氢乙酸；或山梨酸等。作为矫味矫臭剂，例如可以列举：通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等。
本发明的药物组合物的给药量根据症状、年龄、给药方法等而不同，例如口服给药时，每次给药的下限为0.001mg/kg体重(优选0.01mg/kg体重)、上限为500mg/kg体重(优选50mg/kg体重)；静脉内给药时，每次给药的下限为0.005mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)、上限为50mg/kg体重(优选5mg/kg体重)；每天给药1次～数次，根据症状进行给药。
在本发明中，还可以将有效成分与RXR活化剂、磺酰脲剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍剂、DPP-IV抑制剂、GLP-1关联化合物、他汀类化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL异化促进剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、钙拮抗剂、醛甾酮受体拮抗剂、利尿剂、胰岛素、分泌酶抑制剂、抗肿瘤药、糖尿病的预防药和/或治疗药、以及糖尿病并发症的预防药和/或治疗药(特别是他汀类化合物、血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂、钙拮抗剂、醛甾酮受体拮抗剂、利尿剂、抗肿瘤药、糖尿病的预防药和/或治疗药、以及糖尿病并发症的预防药和/或治疗药)中的至少一种组合，制成药物组合物。
其他
本发明所涉及的药物组合物，有时放置在大气中，或者通过溶解于溶剂中，吸收水分、醇等有机溶剂而带有吸附水，形成水合物或有机溶剂合物，如此形成的水合物或有机溶剂合物也包含在本发明中。另外，通过重结晶而表现出各种晶形时，所有的这些晶形和非晶形(无定形)也包含在本发明中。药物组合物中所包含的吡格列酮和罗格列酮中存在不对称碳，基于此的光学活性体也作为本发明的药物组合物的构成成分而包含在其中。
用途
根据本发明，可以提案一种药物组合物，其特征在于：交替给予具有胰岛素耐受性改善作用和降血糖作用、而且副作用减轻的两种有效成分。
本发明中可以用作下述疾病的预防药和/或治疗药：糖尿病、高脂血症、肥胖症、耐糖功能不全、高血压、脂肪肝、糖尿病并发症(例如视网膜症、肾病变、神经病变、白内障、冠状动脉疾病、脑梗塞等)、动脉硬化、妊娠性糖尿病、多囊性卵巢综合征、心血管性疾病(例如缺血性心脏病)、动脉粥样硬化、或由缺血性心脏病引起的细胞损伤(例如由脑中风引起的脑损伤等)、痛风、炎性疾病(例如骨关节炎、疼痛、发热、风湿性关节炎、炎性肠炎、痤疮、晒伤、干癣、湿疹、过敏性疾病、哮喘、GI溃疡、恶病质、自身免疫性疾病、胰腺炎等)、癌症、骨质疏松症、白内障、青光眼、干眼病、阿尔茨海默病、尿酸抑制作用、毛发促进作用、抗非酒精性脂肪肝炎(NASH)作用等。本发明特别是可以用作糖尿病、糖尿病并发症、癌症、青光眼、干眼病、阿尔茨海默病、高血压、高脂血症的预防药和/或治疗药。
实施例
以下，给出制剂例，进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不限于这些制剂例。
实施例1
片剂
使用表1所示种类和量的成分，按照以下方法得到含有吡格列酮:罗格列酮=6:4的药物组合物(片剂)。
向吡格列酮和罗格列酮中添加乳糖(赋形剂)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：崩解剂)，使用高速搅拌制粒机进行混合。向该混合物中加入羟丙基纤维素(粘合剂)的水溶液，混合，得到制粒物。将该制粒物用流化床干燥机进行干燥，再使用破碎制粒整粒机使该干燥的制粒物强制性通过筛子，之后加入硬脂酸镁(润滑剂)，用V型混合机进行混合。使用直径为7mm的杵将该混合物成形，之后使用包衣机向成形物上喷洒分散有黄色三氧化二铁(色素)的OPADRY WHITE的水溶液(包衣剂)，得到所期望的片剂。
[表1]
| 成分 | 每片的量(mg) |
| 盐酸吡格列酮 | 13.08 |
| 罗格列酮 | 8.72 |
| 乳糖 | 94.4 |
| Ac-Di-Sol | 19.5 |
| 羟丙基纤维素 | 3.9 |
| 硬脂酸镁 | 1.3 |
| OPADRY WHITE | 5.972 |
| 黄色三氧化二铁 | 0.028 |
| 总计 | 146.9 |
Claims (11)
1.糖尿病或糖尿病并发症的预防用或治疗用的药物组合物，所述药物组合物包含吡格列酮和罗格列酮或它们的药理上可接受的盐作为有效成分；
其中，吡格列酮或其药理上可接受的盐、和罗格列酮或其药理上可接受的盐交替给药。
2.药物组合物，该药物组合物由包含吡格列酮或其药理上可接受的盐而形成的第1药物组合物、和包含罗格列酮或其药理上可接受的盐而形成的第2药物组合物构成，其中，第1药物组合物和第2药物组合物交替给药。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，吡格列酮与罗格列酮的比例为1:99～99:1。
4.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，吡格列酮与罗格列酮的比例为10:90～98:2。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中，吡格列酮与罗格列酮的比例为20:80～95:5。
6.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，上述交替给药的期间为1天～1年。
7.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，上述交替给药的期间为1天～6个月。
8.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，上述交替给药的期间为1天～3个月。
9.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，上述交替给药的期间为1天～1个月。
10.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，上述交替给药的期间为1天～两周。
11.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，上述交替给药的期间为1天～1周。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN105287551A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-02-03 | 成都艾比科生物科技有限公司 | 一种降低血糖的复方制剂 |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140507 |