CN103755637A - 一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺 - Google Patents

一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺 Download PDF

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忻华
钟全发
柯星星
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Abstract

本发明提供了一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，包括以下步骤：（1）环合反应；（2）水解反应；（3）酰胺化反应；（4）脱水反应。本发明采用环戊酮为原料，经过环化、水解、酰胺化、脱水得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈。本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，工艺操作方便等优点。

Description

一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺
技术领域
    本发明涉及一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，属于药物合成领域。
背景技术
1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈（1,4,5,6-Tetrahydro-3- cyclopentapyrazolecarbonitrile）的分子式为C7H7N3，分子量为133.153，其结构式为：
Figure 847439DEST_PATH_IMAGE002
1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈目前国内没有生产工艺报道，现有的产品主要靠欧美进口。
本专利提供一份比较合理的合成工艺，具有成本低，反应条件温和，毒性低，工艺操作方便等优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、产率高、毒性小的医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺。
本发明的技术方案是：本发明提供了一种采用温和的方法制备医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺。采用环戊酮为原料，经过环化、水解、酰胺化、脱水得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈。具体步骤如下： 
1）成环反应：将原料环戊酮和溶剂混合，向得到的原料混合物中加入一定比例的乙醇钠、草酸乙酯和水合肼，搅拌反应一段时间后，将反应产物分离，得到的固体为1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲酸乙酯；
2）水解反应：在反应器中加入溶剂和步骤1中得到的产物，充分混合后，继续向反应器中加入氢氧化钠和水的混合物，进行反应，反应完成后，将反应液的PH值调至1，过滤，得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲酸；
3）酰胺化反应：将步骤2中得到的产物溶于溶剂中，加入催化剂和氨化剂进行反应，过滤，得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲酰胺；
4）脱水反应：将步骤3中得到的产物溶于溶剂中，加入脱水剂进行反应，得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈。
所述步骤1中的环戊酮、乙醇钠，草酸乙酯和水合肼的摩尔比为1:1.02:1.02:1.1～1:1.1:1.1:1.4，所述步骤1中加入乙醇钠、草酸乙酯和水合肼的温度为20～30℃，反应时间为1.5～2小时。
所述步骤1～4中的溶剂为二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、盐酸、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
所述步骤3中的氨化剂为尿素、氨水、液氨、碳氨中的一种。
所述步骤4中的脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三氟乙酸酐中的一种。
所述步骤4中的脱水剂与所述步骤3中产物的摩尔比为1:1～1.5:1，反应时间为2.5小时。
具体合成路线如下：
Figure 577629DEST_PATH_IMAGE004
本发明产生的有益效果是：本发明提供的1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺具有成本低、反应条件温和、操作简便、收率高等的优点。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明的具体合成步骤如下：
1）环化反应：
搅拌下，向500mL的三口瓶中加入23.8g（0.283mol）环戊酮，42g（0.288mol，1.02eq）草酸二乙酯，110mL乙醇，在21~23℃下向三口瓶中滴加24.2g (0.288mol，1.02eq)乙醇钾和115mL乙醇的混合液。滴加完毕后，室温下加入28mL浓盐酸，调PH为1。保持温度不超过40℃，搅拌反应20分钟后，将反应液冷却至室温，缓慢滴加21.8g (0.37mol，1.3eq) 85%的水合肼。滴加过程中有白色烟雾生成，搅拌反应1.5小时，用薄层色谱监测反应进度，待原料消耗完全后，结束反应。向反应瓶中加入100mL纯水，蒸干后得到明黄色稠状物，冷却至室温，分次加入150mL 5%的碳酸氢钠溶液，室温下搅拌10分钟。抽滤，滤饼用冷水洗，65℃下烘干，得到黄色固体38.1g。此步骤的收率为74.7%。
2）水解反应：
向500mL的三口瓶中加入40g（0.222mol）步骤1中的产物和130mL甲醇，搅拌均匀。加入27.3g（0.488mol，2.2eq）氢氧化钠和200ml纯水的混合溶液，搅拌1小时。用薄层色谱监测反应进度，待原料消耗完全后，停止反应，冷却至0℃以下，搅拌下滴加32mL 12mol/L的浓盐酸，调整PH=1，抽滤，滤饼用冷水洗，65℃下烘干，得到白色固体32.5g。此步骤的收率为96%。
3）酰胺化反应：
向1000mL的三口瓶中加入34.5g(0.227mol)步骤2中的产物和300mL四氢呋喃，搅拌，加入80.8g (0.498mol，2.2eq) 催化剂N,N’-羰基二咪唑和220mL四氢呋喃的混合液。固体溶解，体系呈棕色。滴加47mL氨水，搅拌2.5小时，用薄层色谱监测反应进度，待原料消耗完全后，停止反应，加入150mL冷水，搅拌3~5分钟，抽滤，滤饼用冷水洗，烘干，得到17.9g白色固体，此步骤的收率为52.2%。
4）脱水反应：
向1000mL三口瓶中加入17,9g（0.1184mol）步骤3中的产物和120mL四氢呋喃，搅拌，冷却至10℃，加入34mL三乙胺。滴加37.3g（1.5eq）三氟乙酸酐，滴加完毕后，室温下搅拌2.5小时。冷却，滴加450mL饱和碳酸氢钠溶液，加完后搅拌5~10分钟，加水200mL，浓缩除去四氢呋喃，冷却至室温，抽滤，滤饼用冷水洗。干燥，得到黄色固体11.7g，此步骤的收率为75%。
以上整个合成工艺的总收率为28%（以环戊酮计）。

Claims (6)

1.一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，其特征在于所述合成工艺包括以下步骤：
1）成环反应：将原料环戊酮和溶剂混合，向得到的原料混合物中加入一定比例的乙醇钾、草酸二乙酯和水合肼，搅拌反应一段时间后，将反应产物分离，得到的固体为1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲酸乙酯；
2）水解反应：在反应器中加入溶剂和步骤1中得到的产物，充分混合后，继续向反应器中加入氢氧化钠和水的混合物，进行反应，反应完成后，将反应液的PH值调至1，过滤，得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲酸；
3）酰胺化反应：将步骤2中得到的产物溶于溶剂中，加入催化剂和氨化剂进行反应，过滤，得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲酰胺；
4）脱水反应：将步骤3中得到的产物溶于溶剂中，加入脱水剂进行反应，得到1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，其特征在于所述步骤1中的环戊酮、乙醇钾，草酸二乙酯和水合肼的摩尔比为1:1.02:1.02:1.1～1:1.1:1.1:1.4，所述步骤1中加入乙醇钾、草酸二乙酯和水合肼的温度为20～30℃，反应时间为1.5～2小时。
3.根据权利要求1所述的一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，其特征在于所述步骤1～4中的溶剂为二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、盐酸、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，其特征在于所述步骤3中的氨化剂为尿素、氨水、液氨、碳氨中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，其特征在于所述步骤4中的脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三氟乙酸酐中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种医药中间体1,4,5,6-四氢-3-环戊并吡唑甲腈的合成工艺，其特征在于所述步骤4中的脱水剂与所述步骤3中产物的摩尔比为1:1～1.5:1，反应时间为2.5小时。
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