CN103751120A - 一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，涉及比阿培南固体分散体的制备方法，特别涉及一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法。该方法将比阿培南加入含有PEG-4000和Poloxamer F68的注射用水中，搅拌溶解，过滤除菌后，灌装，经冷冻干燥即得到注射用比阿培南固体分散体。与现有无菌分装制品相比，该方法提供一种化学性质稳定、可快速溶解的注射用比阿培南固体分散体制备方法，通过制备成固体分散体，提高了药物溶解度并极大缩短溶解时间。

Description

一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及比阿培南固体分散体的制备方法，特别涉及一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法。 

技术背景

比阿培南(biapenem)是日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已经于2002年3月在日本上市，临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰氏阴性需氧菌、革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染，其中主要用于并发性腹腔内感染、下呼吸道感染(包括细菌性肺炎)以及并发性尿道感染，此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效。结构式如下所示： 

较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。比阿培南抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌活性比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他定有效。比阿培南已成为新一代抗菌谱广、药物动力学特性优良并对DHP-I稳定的碳青霉烯类抗生素。 

比阿培南目前上市销售的剂型为无菌分装制剂，是由无菌原料药直接分装获得的粉针剂，由于比阿培南在水中的溶解度较小，故市场的规格为0.3g/100ml，导致包装瓶过大，不利于运输；常温溶解0.3g/100ml需要近5min，气温较低时由于水温较低，溶解时间更长，不便于医护人员使用；如果将没有完全溶解的产品注入输液瓶中就会产生浑浊，影响产品的正常使用，使产品使用过程中存在质量隐患；同时比阿培南在水溶液中稳定性又较差，不适合做成水针制剂。 

发明内容

针对现有技术中比阿培南在水中的溶解度较小、溶解时间长、在水溶液中稳定性差的缺点，本发明提供了一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法，提高了药物稳定性和生物利用度，并极大缩短溶解时间，同时提高溶解度，需要更小规格包装即可。 

其具体步骤为： 

（1）先将Poloxamer F68和PEG-4000加入到注射用水溶液中，搅拌使其溶 解，再加入比阿培南，搅拌溶解，再加入甘露醇，搅拌溶解，得溶液I； 

（2）按照5%(W/W)的用量向溶液I中加入针用活性炭，于50-60℃搅拌30min，冷却至室温，得溶液II； 

（3）将溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II； 

（4）将滤液II无菌灌装，经冷冻干燥得到注射用比阿培南固体分散体； 

其中Poloxamer F68与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为0.1-1:100； 

PEG-4000与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1-20:100； 

比阿培南与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为2-4:100； 

甘露醇与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1-2:100； 

首先，将Poloxamer F68和PEG-4000加入到注射用水溶液中，搅拌使其溶解，Poloxamer F68作为表面活性剂，能够进一步提高比阿培南的溶解度，Poloxamer F68与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为0.1-1:100，Poloxamer F68的加入量过多，则在复溶过程中易产生大量气泡，Poloxamer F68的加入量过少，则增溶效果差，经发明人多次试验分析，Poloxamer F68与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为0.5:100时能够取得最佳实验效果。 

比阿培南经PEG-4000包被后以分子状态分布在PEG-4000载体中，保证了比阿培南的高度分散性，由于PEG-4000为亲水性基质，易被润湿，提高了比阿培南的可润湿性，因此提高了比阿培南溶解速度，PEG-4000与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1-20:100，若PEG-4000的加入量过多，则需要更大规格包装，若PEG-4000的加入量过少，则影响溶解速度，经发明人多次实验结果表明，PEG-4000与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为10:100为最佳比例。 

再加入比阿培南，搅拌溶解，比阿培南与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为2-4:100，若比例过高则溶解缓慢，因此当比阿培南与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为3:100时，实验效果最佳。 

再加入甘露醇，搅拌溶解，得溶液I，选择甘露醇作为冻干保护剂与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1-2:100，发明人经多次实验确定，当甘露醇与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1.5:100时，产品成型性较好，实验效果最佳。 

向溶液I中加入比阿培南用量5%（W/W）的针用活性炭，若针用活性炭的加入量过多，则会造成药物含量下降，若针用活性炭的加入量过低，则不能保证热源去除效果，于50-60℃搅拌，若搅拌温度过低，则热源去除效果差，若搅拌温度过高，则影响药物稳定性，发明人经过长期试验摸索发现，于50-60℃搅拌时能取得最佳的效果，搅拌30min，冷却至室温，得溶液II。 

将溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II； 

综上所述，本发明提供了一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法，该方法将比阿培南加入含有PEG-4000和Poloxamer F68的1000ml注射用水中，搅拌溶解，过滤除菌后，灌装，经冷冻干燥即得到注射用比阿培南固体分散体。该方法提供一种化学性质稳定、可快速溶解的注射用比阿培南固体分散体制备方法，提高了药物稳定性和生物利用度，并极大缩短溶解时间。 

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 

实施例1 

（1）先将1g Poloxamer F68和10gPEG-4000加入到1000ml注射用水溶液中，搅拌使其溶解，再加入20g比阿培南，搅拌溶解，再加入10g甘露醇，搅拌溶解，得溶液I； 

（2）向溶液I中加入1g针用活性炭，于50℃搅拌30min，冷却至室温，得溶液II； 

（3）将溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II； 

（4）将滤液II按每瓶含比阿培南0.3g灌装，经冷冻干燥得到注射用比阿培南固体分散体。 

实施例2 

（1）先将5.5gPoloxamer F68和105g PEG-4000加入到1000ml注射用水溶液中，搅拌使其溶解，再加入30g比阿培南，搅拌溶解，再加入15g甘露醇，搅拌溶解，得溶液I； 

（2）向溶液I中加入1.5g针用活性炭，于50℃搅拌30min，冷却至室温，得溶液II； 

（3）将溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II； 

（4）将滤液II按每瓶含比阿培南0.3g灌装，经冷冻干燥得到注射用比阿培南固体分散体。 

实施例3 

（1）先将10gPoloxamer F68和200g PEG-4000加入到1000ml注射用水溶液中，搅拌使其溶解，再加入40g比阿培南，搅拌溶解，再加入20g甘露醇，搅拌溶解，得溶液I； 

（2）向溶液I中加入2g针用活性炭，于60℃搅拌30min，冷却至室温，得溶液II； 

（3）将溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II； 

（4）将滤液II按每瓶含比阿培南0.3g灌装，经冷冻干燥得到注射用比阿培南固体分散体。 

实施例4 

（1）先将5gPoloxamer F68和100g PEG-4000加入到1000ml注射用水溶液中，搅拌使其溶解，再加入30g比阿培南，搅拌溶解，再加入15g甘露醇，搅拌溶解，得溶液I； 

（2）向溶液I中加入1.5g针用活性炭，于60℃搅拌30min，冷却至室温，得溶液II； 

（3）将溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II； 

（4）将滤液II按每瓶含比阿培南0.3g灌装，经冷冻干燥得到注射用比阿培南固体分散体。 

注射用比阿培南固体分散体质量评价 

测定波长的确定 

在100-400nm间，对比阿培南对照品、PEG-4000、甘露醇、比阿培南固体分散体水溶液进行紫外吸收光谱扫描，结果表明比阿培南对照品以及比阿培南固体分散体在294nm处有最大吸收峰，而PEG-4000及甘露醇对检测无干扰。 

标准曲线的绘制 

精密称取比阿培南对照品2.5mg置于50ml容量瓶中，用蒸馏水定容，精密量取0.5、0.8、1.1、1.4、1.7、2.0ml于10ml容量瓶中，以蒸馏水定容，在294nm处测定吸收度，以浓度为横坐标，吸收为纵坐标，绘制标准曲线，回归得到线性方程A=0.05638C-0.006233，r²=0.9999。 

溶解速度试验 

采用溶出度测定法第三法桨法测定：转速100r/min；温度（37±0.5）℃；溶出介质为蒸馏水500ml。精密称取不同样品适量，放入杯中，接触介质时开始转动并记录时间，于1、3、5min定位取样10ml，用0.8μm微孔滤膜滤过，滤液放置至室温后用蒸馏水适当稀释测定紫外吸收度，带入回归方程计算药物浓度 以及药物溶出度。 

溶解度的测定 

取一定量的固体分散体，置于50ml具塞三角瓶中，加25ml煮沸放冷至室温的蒸馏水，置于磁力搅拌器上，调节温度25℃下进行搅拌，使成过饱和溶液，至溶解达到平衡时用0.8μm微孔滤膜滤过，滤液用蒸馏水适当稀释后于250nm测定吸收度，带入回归方程计算药物浓度以及溶解度。 

溶解度与溶解速度对比试验 

将实施例1-3（0.3g）与上市制剂安信

（0.3g）注射用比阿培南进行溶解度与溶出度试验对比，结果如下 

根据试验数据分析，本发明实施例1-3随着载体比例增加，溶出度以及溶解度均增加，与上市制剂安信对比，溶解速度以及溶解度有显著改善，溶解时间较对照品缩短一半，且溶解液澄清。 

加速稳定性试验 

加速试验是在40℃，75%±5%条件下进行的 

从加速6月试验数据可以看出，各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，有效说明了本发明制的的样品质量稳定，符合标准要求，且本发明提高了药物溶解度和溶解速度，解决了上市无菌分装制存在的溶解慢，溶解不澄清等问题，提高了产品稳定性，增强疗效。 

Claims (4)

1.一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法，其特征在于：其具体步骤为：

（1）先将Poloxamer F68和PEG-4000加入到注射用水溶液中，搅拌使其溶解，再加入比阿培南，搅拌溶解，再加入甘露醇，搅拌溶解，得溶液I；

（2）按照5%(W/W)的用量向溶液I中加入针用活性炭，于50-60℃搅拌30min，冷却至室温，得溶液II；

（3）将步骤（2）中溶液II用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，得滤液I，然后将滤液I通过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得滤液II；

（4）将滤液II无菌灌装，按每瓶含比阿培南0.3g灌装，经冷冻干燥得到注射用比阿培南固体分散体；

其中Poloxamer F68与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为0.1-1:100；

PEG-4000与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1-20:100；

比阿培南与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为2-4:100；

甘露醇与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1-2:100。

2.如权利要求1所述的，一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法，其特征在于，Poloxamer F68与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为0.5:100。

3.如权利要求1所述的，一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法，其特征在于，PEG-4000与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为10:100。

4.如权利要求1所述的，一种注射用比阿培南固体分散体的制备方法，其特征在于，甘露醇与注射用水溶液的质量体积比（g/ml）为1.5:100。