CN103724397B - 一种度他雄胺晶型i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种度他雄胺晶型I的制备方法，主要利用度他雄胺晶型I对热稳定的特性，通过在一定温度下的有机溶剂中加入少量度他雄胺晶型I制备得到度他雄胺晶型I。该方法制备得到度他雄胺晶型I具有晶型纯度高、重现性好、稳定性高、溶剂残留低等优点，整个制备过程具有可控性好、操作性强，规模化试验结果良好的优点，更适合工业化生产。
Description
技技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种度他雄胺晶型I的制备方法，该方法制备得到的度他雄胺晶型I晶型纯度高、重现性好、稳定性高、溶剂残留低，该方法具有可控性、更适合工业化生产。
背景技术
度他雄胺（dutasteride），化学名称为N-{2,5-双(三氟甲基)苯基}-3-羰基-4-氮杂雄胺-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是葛兰素史克（GSK）公司开发的用于预防与治疗良性前列腺增生症的一种药物，2003年6月获FDA批准在美国上市，2011年获准进入中国。度他雄胺属于5α还原酶抑制剂，是目前第一种也是唯一的一种能够同时抑制I型和II型5α还原酶的药物。度他雄胺较非那雄胺作用更迅速，效果更显著，具有双重抑制5α还原酶的优势，能够提高治疗效果。临床研究表明，本品可使症状性前列腺增生（BPH）病人的前列腺容量减少，尿流速增加，并能改善症状。
式I
目前文献报道度的他雄胺晶型共有4种，分别是晶型I、晶型II、晶型III和无定形。US7022854中公开了度他雄胺晶型I和晶型II及无定形的制备与表征，其中晶型I是使用“二氯甲烷-环己烷”体系制备。而Komati Satyanarayana等人的文章（Rasayan J.Chem.2008,1(2):322-325.）对比了晶型I和晶型II的DSC、X-粉末衍射的不同，并分别介绍了制备方法，其中晶型I的制备方法是“二氯甲烷-环己烷”体系。WO2007120263公开了度他雄胺晶型II的制备方法，WO2009083258则公开了度他雄胺晶型III的制备。
在上述的度他雄胺多晶型中，以晶型I较为稳定，但目前文献中度他雄胺晶型I的制备方法，主要存在有反应过程较难控制，容易发生混晶现象，重复性差，溶剂残留超标不合格等问题，因此在工业化过程中受到很大程度的限制，不利于度他雄胺晶型I的规模化工业生产和用药安全。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种晶型纯度高、重现性好、溶剂残留低，具有可控性的、更适合工业化生产的度他雄胺晶型I的制备方法。
本发明是在现有技术的基础上进行改进，利用度他雄胺晶型I对热稳定的特性，通过在有机溶剂中加入少量度他雄胺晶型I作为晶种，制备得到度他雄胺晶型I。该方法很好的解决了卤代烃类溶剂易残留、难去除、易超标的问题，整个过程具有可控性好、重现性好、操作性强，规模化试验结果良好的优点。
本发明所述的度他雄胺晶型I的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将度他雄胺粗品进行活性炭加热脱色处理；
（2）将脱色的度他雄胺在度他雄胺晶型I晶种存在下诱导结晶或者转晶；
（3）降温析晶，过滤，干燥，得度他雄胺晶型I。
具体地，在一个实施例中，所述度他雄胺晶型I的制备方法包括以下步骤：
（1）将度他雄胺粗品溶解于有机溶剂I，加入活性炭加热脱色，热过滤；
（2）将过滤后的度他雄胺溶液蒸出溶剂至析晶临界点，加入度他雄胺晶型I晶种，保温搅拌2-5h；
（3）继续降温至0-35℃，搅拌2-5h，过滤，干燥，得到度他雄胺晶型I。
所述的析晶临界点是指刚刚析出晶体或者有少量晶体析出。
在另外一个实施例中，所述度他雄胺晶型I的制备方法具体包括以下步骤：
（1）将度他雄胺粗品溶解于有机溶剂I，加入活性炭加热脱色，热过滤；
（2）将脱色处理的度他雄胺蒸干溶剂，得到的剩余物，加入有机溶剂II，加热至50%-90%（wt%）的剩余物溶解，加入度他雄胺晶型I晶种，保温搅拌2-5h；
（3）继续降温至0-35℃，搅拌2-5h，过滤，干燥，得到度他雄胺晶型I。
在整个实验过程中，加入度他雄胺晶型I晶种后，如果温度继续降低会导致更多的混晶固体出现，所以当加入度他雄胺晶型I晶种后，停止降温，首先保温搅拌2-5小时，保证度他雄胺均以晶体I的形式析出。为了提高产率，最后再降温至0-35℃，继续搅拌析晶2-5h。
本发明所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢吡喃、环己烷、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、环己酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、环己烷中的一种或多种；最优选地，有机溶剂I选自甲醇-环己烷体系、乙酸乙酯、甲醇-乙酸异丙酯体系、四氢呋喃-乙酸丁酯体系中的一种。有机溶剂I可以在对度他雄胺粗品进行活性炭脱色处理时一次性加入，也可以在活性炭脱色处理时加入一部分，在活性炭脱色完毕再补加一部分。
有机溶剂II选自沸点较高，且度他雄胺在其中的溶解度不很好的溶剂；优选地，有机溶剂II选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、环己烷中的一种或多种；更优选地，有机溶剂II选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环己烷中的一种或多种。
根据上述的度他雄胺晶型I的制备方法，所述度他雄胺粗品质量（g）与有机溶剂I的体积（ml）的数值比为1:2-100，优选为1:4-40；更优选为1:5-30。
根据上述的度他雄胺晶型I的制备方法，度他雄胺晶型I的晶种加入质量为度他雄胺粗品质量的0.5%-5.0%,优选1.0%-2.5%。晶种的加入量主要考虑粗品的投放量和晶种在溶液中分布，晶种过少，会直接溶解在溶液中而不能起到诱导结晶/转晶的作用。
根据上述的度他雄胺晶型I的制备方法，降温析晶温度优选0-25℃，更优选10-20℃。
本发明所述的度他雄胺粗品是根据文献WO9507926实施例22公开的方法制备得到；所述的度他雄胺晶型I的晶种是根据文献US7022854实施例2公开的方法制备得到。
本发明所述的度他雄胺晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射有如表1所述的特征峰，该晶型数据与现有技术中的晶型数据一致。
表1度他雄胺晶型IX-射线粉末衍射数据
更具体地，所述度他雄胺晶型I具有图1所示的的X-射线粉末衍射图。
进一步，所述度他雄胺晶型I以KBr压片法测红外吸收光谱在约3470.60cm-1、约2934.96cm-1、约1714.31cm-1、约1680.42cm-1、约1592.37cm-1、约1540.26cm-1、约1434.92cm-1、约1332.71cm-1、约1259.41cm-1、约1113.33cm-1、约1038.66cm-1、约828.27cm-1处有特征吸收峰；更具体地，所述度他雄胺晶型I具有图2所述的红外光谱图。
根据US7022854实施例2（即本发明实施例1）公开的制备方法得到的度他雄胺晶型I产品为白色细小粉末，流动性差，粒度不均匀；其DSC-TGA图谱（图4）显示，140-154℃范围有较缓吸热峰，同时伴有11‰以上的重量损失，该损失应当是残留溶剂在该温度范围挥发所致；154-180℃范围内有明显吸热峰和放热峰，说明在产品在该升温过程中发生转晶现象，同时也说明上述制备方法得到的产品存在一定程度的混晶。
本发明制备得到的度他雄胺晶型I产品为粒度均匀的结晶颗粒，产品颗粒大，流动性好；其DSC-TGA图谱（图3）显示，在248℃之前没有出现其他明显吸热峰，仅在248℃升温至262℃的过程中就实现了样品的完全融化，说明本发明制备得到的晶型I具有较好的晶型纯度，晶型单一，不存在混晶。热重分析（TGA）表征结果显示，在整个升温表征过程中，其样品质量损失很低，不足1‰，说明晶型I中溶剂残留特别低或者几乎基本不含残留溶剂，而且在HPLC检测中也未能检测到溶剂残留的存在。
本发明利用度他雄胺晶型I的热稳定性制备得到晶型纯度较高、溶剂残留低的度他雄胺晶型I产品，且操作简单，重现性好，克服了现有技术制备度他雄胺晶型型I方法中存在混晶现象，重复性不好，溶剂残留高，反应过程可控性差等问题，避免了氯代烃溶剂体系制备得到的度他雄胺产品中氯代烃溶剂残留难以去除的缺陷，具有操作性强、收率高、纯度高、稳定性高、工艺简单的优点，更适合工业化生产，具有很好的实际和潜在价值。
附图说明
图1实施例2制备的度他雄胺晶型I的XRPD图谱；
图2实施例2制备的度他雄胺晶型I的IR图谱；
图3实施例2制备的他雄胺晶型I的DSC-TGA图谱；
图4实施例1制备得到度他雄胺晶型Ｉ的DSC-TGA图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明之用，而不应理解为以任何形式限制本发明。本发明在试验中所使用到的材料是本领域公知的或根据现有技术可以制备得到的；本发明所述室温具有公知的技术含义，具体是指15-35℃，优选20-30℃，更优选20-25℃。
实施例1度他雄胺晶型I晶种的制备
将20g度他雄胺粗品溶于100mL的二氯甲烷中，升温至40℃溶清，加入0.5g活性炭，保温搅拌20min，热过滤，然后将滤液蒸去80%，加入200mL的环己烷，升温至55℃，保温搅拌45min，过滤，滤饼用20ml环己烷洗涤，70℃鼓风干燥，得度他雄胺晶型I17.8g。
实施例2度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品200g溶解于1.6L甲醇，升温至65℃产品溶清，加入5g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）然后将滤液蒸干，得到剩余物固体，加入600ml乙酸乙酯，升温至70℃，有80%的剩余物固体溶解，加入1.0g度他雄胺晶型I晶种，并保温搅拌3h；
（3）继续降温至20℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I189g，收率为94.5%，HPLC纯度99.7%。
实施例3度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品20g，加入600mL乙酸丙酯，升温至90℃产品溶清；加入1.0g活性炭搅拌15min，热过滤；
（2）将过滤后的度他雄胺溶液蒸出溶剂至刚刚析出晶体，加入0.5g晶型I晶种，保温搅拌5小时，降温至60℃继续搅拌1h；
（3）继续降温至25℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用10ml乙酸丙酯洗涤，90℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I18.6g，收率为93.0%,HPLC纯度99.6%。
实施例4度他雄胺晶型I的制备
（1）将他雄胺粗品20g溶解于600ml乙酸异丙酯，升温至90℃产品溶清；加入1g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）将过滤后的度他雄胺溶液蒸出溶剂至有少量晶体开始析出，加入1.0g晶型I晶种，保温搅拌3h；
（3）继续降温至0℃搅拌2h，过滤，滤饼用10ml乙酸异丙酯洗涤，90℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I19.2g，收率为96.0%，HPLC纯度99.8%。
实施例5度他雄胺晶型I的制备
（1）将20g度他雄胺粗品溶于100mL的四氢呋喃中，升温至60℃溶清，加入0.5g活性炭，保温搅拌20min，热过滤；
（2）将过滤后的度他雄胺溶液中加入200mL乙酸丁酯，60℃下减压浓缩至有少量固体析出时，加入0.5g晶型I的晶种，保温搅拌5h；
（3）继续降至10℃，搅拌3h，过滤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I18.7g，收率为93.5%，HPLC纯度99.6%。
实施例6度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品20g溶解于800mL甲醇-环己烷（甲醇与环己烷的体积比为1:1），升温至65℃产品溶清，加入5g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）然后将滤液蒸干，得到剩余物固体，加入300ml乙酸异丙酯，升温至85℃，有90%的剩余物固体溶解，加入0.2g度他雄胺晶型I晶种，保温搅拌3h；
（3）继续降温至20℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I19g，收率为95.0%，HPLC纯度99.7%。
实施例7度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品20g溶解于40mL甲醇-乙酸异丙酯（甲醇与乙酸异丙酯的体积比为1:1），升温至70℃产品溶清，加入5g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）然后将滤液蒸干，得到剩余物固体，加入400ml丙酸乙酯，升温至90℃，有80%的剩余物固体溶解，加入1.0g度他雄胺晶型I晶种，保温搅拌3h；
（3）继续降温至20℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I19.3g，收率为96.5%，HPLC纯度99.8%。
实施例8度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品20g溶解于2.0L四氢呋喃-乙酸丁酯（四氢呋喃与乙酸丁酯的体积比为1:1），升温至65℃产品溶清，加入5g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）将过滤后的度他雄胺溶液蒸出溶剂至有少量晶体开始析出，加入1.0g晶型I晶种，保温搅拌3h；
（3）继续降温至20℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I19.1g，收率为95.5%,HPLC纯度99.5%。
实施例9度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品20g溶解于80mL异丙醇，升温至80℃产品溶清，加入5g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）然后将滤液蒸干，得到剩余物固体，加入600ml乙酸异丁酯，升温至70℃，有50%的剩余物固体溶解，加入0.5g度他雄胺晶型I晶种，保温搅拌3h；
（3）继续降温至20℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I18.7g，收率为93.5%,HPLC纯度99.8%。
实施例10度他雄胺晶型I的制备
（1）将度他雄胺粗品20g溶解于100mL丙酮，升温至56℃产品溶清，加入5g活性炭，持续保温20min，趁热过滤；
（2）将过滤后的度他雄胺溶液蒸出溶剂至有少量晶体开始析出，加入0.5g晶型I晶种，保温搅拌3h；
（3）继续降温至20℃，搅拌1h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，70℃鼓风干燥得度他雄胺晶型I19.1g，收率为95.5%,HPLC纯度99.6%。
实施例11度他雄胺晶型I的加速稳定性试验
将实施例2制备的度他雄胺晶型I样品在加速稳定性条件下（温度40±2℃，湿度75%±5%RH）放置6个月后，样品含量在99.7%，有关物质的种类和含量没有变化。说明本发明制备得到的度他雄胺晶型I具有良好的稳定性。
实施例12度他雄胺晶型I的热稳定性
将实施例2所得的度他雄胺晶型I进行DSC-TGA表征；表征结果（图3）显示，仅在251℃附近有特征熔融吸热峰，且在260℃前无明显失重，说明本发明制备得到的度他雄胺晶型I具有良好的热稳定性。
Claims (7)
1.一种度他雄胺晶型I的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将度他雄胺粗品溶解于有机溶剂I，加入活性炭加热脱色，热过滤；
(2)将脱色处理的度他雄胺蒸干溶剂，得到的剩余物，加入有机溶剂II，加热至50％-90％(wt％)的剩余物溶解，加入度他雄胺晶型I晶种，保温搅拌2-5h；
(3)继续降温至0-25℃，搅拌2-5h，过滤，干燥，得到度他雄胺晶型I；、
其中，所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、环己酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、环己烷中的一种或多种；
所述有机溶剂II选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、环己烷中的一种或多种；
度他雄胺粗品质量(g)与有机溶剂I的体积(ml)的数值比为1：2-100；
度他雄胺晶型I晶种的加入质量为度他雄胺粗品质量的0.5％-5.0％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂I选自甲醇-环己烷体系、甲醇-乙酸异丙酯体系、四氢呋喃-乙酸丁酯体系中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂II选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环己烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，度他雄胺粗品质量(g)与有机溶剂I的体积(ml)的数值比为1：4-40。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，度他雄胺粗品质量(g)与有机溶剂I的体积(ml)的数值比为1：5-30。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，度他雄胺晶型I晶种的加入质量为度他雄胺粗品质量的1.0％-2.5％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中降温析晶温度为10-20℃。
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