CN103705637B - 一种中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，该中药组合物由如下重量配比的原料组成：红参50、黄芪100、枸杞子100、女贞子100、猪苓150、茯苓100；本发明组合物加入药剂学上的常用辅料制成颗粒剂、胶囊剂、合剂，其制备方法具有简单可行、科学经济等特点。

Description

一种中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

放疗和化疗，是目前治疗肿瘤的有效手段。但是，放、化疗会给肿瘤患者带来较大的毒副作用，其中常见的就是导致患者的白细胞减少和免疫功能减低，往往使相当部分患者不能完成有效的疗程而影响疗效或成为肿瘤治疗失败的原因。该类患者可有头晕、乏力、四肢酸软、咽燥口干、食欲不振、低热、失眠等症状。其病因病机，当归之于心、肝、脾、肾等脏器，尤以脾、肾两脏关系为大，两脏分别为后、先天之本，是人体正气之根本所在。气血虚则头目失养，而有头晕、乏力等；脾虚则腹胀、倦怠、食欲不振、气血日虚、水湿潴留；肾虚则膀胱气化不利，邪水停留；心血亏少，心神失养，则失眠。气虚卫阳失固，人体对外邪缺乏抵抗力；脾肾失健运，每易生湿，浊不下行，所谓“邪之所凑，其气必虚”。放疗、化疗后，相当部分肿瘤患者可出现虚劳证中的气阴两虚证象，多有低热、乏力、口干咽燥，舌红少津等症状。

因此，如何减轻放、化疗的毒副反应，提高患者免疫功能，减轻患者的痛苦是国内外医学研究的一个重要方向。为此，我们选择肿瘤患者放、化疗后白细胞减少，以及部分患者在病程中出现气阴两虚证候时，采用补气养阴法组合的复方中药制剂给予治疗，以期取得有益的效果。

介于此，本发明的中药组合物，组方用红参、黄芪大补元气的基础上，配伍猪苓、茯苓，健脾补中，利水渗湿。因脾虚不适，每易生湿，渗湿浊下行，然后红参、黄芪之功益彰其效。肾主藏精，精血宜补不宜泄，故用枸杞子、女贞子补养精血；肾又主水液，邪水宜行不宜留，故配猪苓、茯苓利水渗湿。正如清代张秉成在《成方便谈》中指出：“古人用补，必兼泻邪，邪去则补乃得力。”故本组合物选用红参、黄芪为主药，大补元气，益脾生津；猪苓、茯苓为辅药，安神养心，健脾补中，利水渗湿；枸杞子、女贞子为佐使药，滋养肝肾。诸药合用，共奏益气健脾、滋养肝肾之功效。著名医家张洁古，有“养正积自消”之说，则是根据扶正祛邪这一重要法则出发，所谓正气盛、气血运行正常，则症瘕积聚可消。因此，本发明的技术方案最终制成的组合物具有较高的生物利用度，适宜于各种肿瘤患者在接受放疗、化疗后所引起的免疫功能降低，特别是白细胞减少症。临床表现为精神萎靡、食欲不振、四肢无力、口干、咽燥、舌红少津、低热、失眠等气阴两虚证候者。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中药组合物，该组合物具有疗效明确、制备工艺高效之特点。

本发明的另一目的在于保护该组合物的制备方法。

本发明的中药组合物由如下原料药及方法制备而成：

A:原料及重量配比组成：红参50份、黄芪100份、枸杞子100份、女贞子100份、猪苓150份、茯苓100份；

B:将上述重量配比的6味原料药，按以下步骤操作：

⑴取红参、黄芪、枸杞子、女贞子、猪苓和茯苓药材，加入与药材总重量配比为6～12倍量、pH值为3.0～5.0的水，加热提取1.5～3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6～10倍量、pH值为5.5～7.0的水，加热提取1.5～3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6～10倍量、pH值为7.5～9.0的水，加热提取1～2小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将步骤⑴中留用的滤液，通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为10%～30%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为60%～90%乙醇洗脱至无色，并收集60%～90%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得；

上述操作步骤⑵中收集洗脱的乙醇浓度优选75%；

其中，优选制备本发明组合物的方法步骤为：

⑴取红参、黄芪、枸杞子、女贞子、猪苓和茯苓药材，加入与药材总重量配比为10倍量、pH值为4.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为6.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为8.5的水，加热提取1.5小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将⑴中留用的滤液，通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为20%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为75%乙醇洗脱至无色，并收集75%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得。

上述技术方案中所发明的中药组合物，再加入药物制剂技术中常见的药用辅料，按照本领域常规的方法可制备成颗粒剂、胶囊剂、合剂。

上述技术方案中所发明的中药组合物，其在制备方法的步骤⑵中所选用的大孔吸附树脂为非极性或弱极性，其中优选的树脂型号是AB-8、HPD-100或D101。

上述技术方案所发明的中药组合物在用于治疗肿瘤放、化疗后白细胞减少症药物中的应用。

本发明的中药组合物，组方中红参，性味甘平，大补元气、补肺益脾、生津安神；黄芪，性味甘温，补气升阳、固表止汗、托疮生肌、利水退肿。两药共为君药。猪苓，性味甘平，益阴解热、利水渗湿；茯苓，性味甘平，健脾和中、宁心安神、利水渗湿、延年防老。两药共为臣药。枸杞子，性味甘平，补肾益精、养肝明目、益阳养阴；女贞子，性味甘苦平，补肾滋阴、养肝明目，两药共为佐使药。

在本发明组合物制备方法的研究过程中，我们对不同药味分别进行醇提、渗漉、浸渍、水提等提取方法的探索，偶然创造性的探索出了将红参、黄芪、枸杞子、女贞子、猪苓和茯苓等6味药材进行半仿生提取，提取液精制纯化选用大孔树脂吸附富集的技术方案，并且对此我们通过大量的对比实验进行研究，确定出了合理、高效的参数范围，其最终的药效结果表明：本技术特征能够给整个技术方案带来突出的技术效果，其所带来的有益效果和非显而易见性之特点，对于本领域的技术人员来说，通过现有技术的教导并运用常规的实验手段是不能够得出的。

以下是对本发明技术方案获得的药物进行药效学研究试验，由于本发明的核心创新点在于药材的提取制备工艺方面，充分的阐明了本发明药物对于肿瘤疾病放、化疗的药效学疗效。以下试验选用本发明技术方案中较优的参数条件，然而这对于本领域技术人员完全可以由此推导，理解本申请中其它参数点技术方案的有益效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。

1试验材料与方法：

1.1试验药物的制备：

A本发明组合物的制备：

⑴取红参50g、黄芪100g、枸杞子100g、女贞子100g、猪苓150g和茯苓100g药材，加入与药材总重量配比为10倍量、pH值为4.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为6.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为8.5的水，加热提取1.5小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将⑴中留用的滤液，通过已处理好的D101型大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为20%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为75%乙醇洗脱至无色，并收集75%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得。即得中药混合物，临用前，加蒸馏水配制成混悬药液，即得。

1.2试验动物：昆明种小鼠，体重为18～22g，购自第四军医大学实验动物中心。

1.3统计学处理：实验结果以表示，采用t检验，测定组间差异的显著性。

2.药理药效学研究

⑴对正常动物化疗的减毒作用：昆明种小鼠48只，每组12只，随机分成4组，分别是生理盐水组、环磷酰胺模型组、茜草双酯对照组、本发明药物组，分别连续灌胃给药10d，对后3组于给药第7天开始注射环磷酰胺(100mg/kg)，连续3d。于末次给药后第3天，小鼠眼眶取血，取脾脏及一侧完整股骨，分别测定血中白细胞、红细胞数，脾脏指数及小鼠骨髓DNA含量，结果见表1。

表1对正常动物化疗的减毒作用

注：与正常组治疗后比较，^■■■P<0.001；与环磷酰胺组比较，^﹡﹡P<0.01，^﹡﹡﹡P<0.001。

从表1中的试验结果可知：与生理盐水组比较，环磷酰胺模型组在脾脏指数、白细胞和DNA含量等数值均较大的降低，并且达到统计学意义上的差异性，这充分的表明本次试验中所采用的造模方法是成功的；与环磷酰胺模型组比较，本发明药物组的试验小鼠在脾脏指标和DNA含量两方面均较模型组升高，并分别达到了较为显著的差异性（P＜0.01或P＜0.001）,对于红细胞和白细胞数，亦具有较为明显的升高。

⑵对荷瘤动物化疗的减毒作用：无菌抽取S₁₈₀瘤液，用生理盐水按1∶3的比例稀释，每只小鼠右腋注射S₁₈₀0.2mL，24h后分组称体重，共分4组，每组12只，试验设生理盐水组、环磷酰胺模型组、茜草双酯组(100mg/kg)、本发明药物组，后3组小鼠连续给药10d，并于给药第7天给予环磷酰胺(100mg/kg)，连续3d。于末次给环磷酰胺后第3天，各组小鼠眼眶取血，取脾脏和一侧完整股骨，分别测定血中白细胞数，脾脏指数及小鼠骨髓DNA含量，结果见表2。

表2对荷瘤动物化疗的减毒作用

注：与正常组治疗后比较，^■P<0.05，^■■■P<0.001；与环磷酰胺组比较，^﹡﹡﹡P<0.001。

从表2中的试验结果可知：与生理盐水组比较，环磷酰胺模型组小鼠在脾脏指数、白细胞和DNA含量等参数指标均有较大的降低，并且达到统计学意义上的差异性，P值分别小于0.05、0.001、0.001，这充分的表明本次造模是成功的；与环磷酰胺模型组比较，本发明药物组的试验小鼠在白细胞个数和DNA含量两方面均较模型组升高，并达到了较为显著的差异性（P＜0.001）,而对于脾脏指数，其区别虽未达到统计学上的意义，但亦具有较好的作用趋势。

总之，由以上表1和2的试验研究结果可知，本发明药物组能够显著的对抗环磷酰胺所致小鼠白细胞、DNA含量降低的作用，明显的揭示出：本发明组能够较好的改善化疗所致的药物副作用。

⑶对小鼠⁶⁰Co辐射的保护作用：昆明种小鼠48只，每组12只，随机分成4组，分别是生理盐水组、环磷酰胺模型组、茜草双酯对照组、本发明药物组，后3组小鼠经⁶⁰Co单次照射，照射剂量为7.5Gy(剂进率为400R/min)。各组小鼠连续给药7d后，4组小鼠称重，眼眶取血，摘取脾脏、胸腺及一侧完整股骨，分别计算脾脏及胸腺指数，测定血中白细胞数及小鼠骨髓DNA含量，结果见表3。

表3对荷瘤动物放疗的减毒作用

注：与正常组治疗后比较，^■■■P<0.001；与环磷酰胺组比较，^﹡﹡﹡P<0.001。

由表3的结果可知：针对试验中小鼠的脾脏指数、胸腺指数、白细胞个数和DNA含量等4个参数的测定数值，将环磷酰胺模型组与生理盐水组比较，上述4个指标数值中，模型组均较之降低，并且达到了极显著的统计学意义（P＜0.001），这充分的表明本次试验的造模是成功的；与环磷酰胺组比较，本发明药物组在所测得4个指标的数值方面，均有明显的升高且所得的显著性差异的P值小于0.001；此外，与茜草双酯组比较，本发明药物组的各项指标，亦具有明显的较优作用。总之，此次试验研究表明：本发明药物组对于放疗后的各项重要生理参数具有较为明显的减毒作用。

由以上3组试验结果表明，本发明药物不但可明显对抗环磷酰胺引起的荷瘤小鼠和正常小鼠外周白细胞和骨髓有核细胞减少，而且能显著对抗Co⁶⁰照射小鼠免疫器官指数及骨髓有核细胞下降，有力的提示：本发明药物对化、放疗有明显的减毒作用，其与环磷酰胺合用具有明显的协同作用。

3.毒理研究

A急性毒性试验：

⑴小鼠腹腔注射本发明药物后，其LD₅₀值为39212mg/kg；

⑵小鼠口服本发明药物后，毒性很小，难以进行LD₅₀测定。因此，我们进行了小鼠口服养正合剂的最大耐受量试验，经小鼠口服最大允许浓度及最大允许体积（相当于人用剂量的400倍），小鼠无一出现异常及死亡，表明小鼠口服本发明药物最大耐受量应大于240g/kg。B长期毒性试验：

大鼠按48g/kg、24g/kg、12g/kg体重剂量三个月连续服用本发明药物，在试验期间对大体观察指标；8项血液测定指标；肝、肾功能4项指标进行了测定，并经全面肉眼尸检和组织病理学检查，结果表明受试组与空白组比较上述指标，均未见明显差异，提示本发明药物用于疾病治疗是安全的。

4.临床研究

由中国中医药研究院广安门医院牵头组织，联合江西省肿瘤医院、辽宁省肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、浙江医科大学第一、第二附属医院等多家医院，应用统一方案进行了408例肿瘤患者治疗的临床研究，证明本发明药物能显著提升患者白细胞水平，并能使部分因放疗引起的白细胞下降，在两周内恢复正常；增加NK细胞活力；增加体重并保护增强机体免疫功能；体重及生存质量明显提高。试验过程中未发现明显不良反应，临床应用安全。

综上所述，本发明药物的药理作用主要有以下几方面：⑴与环磷酰胺等常用化疗药物合用，不但能够提高环磷酰胺的功效，而且还能提高正常及荷瘤动物的白细胞和有核细胞数量，从而减轻化疗药物的毒副作用，对放、化疗引起的损伤起着明显的保护作用；⑵能够提高机体的体液和细胞免疫力、抗疲劳、提高机体耐受力，从而起着间接的肿瘤治疗作用；⑶对化疗引起的呕吐等胃肠道反应有一定的抑制作用，提高患者的用药依从性。

具体实施方式

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的技术方案，有助于本领域技术人员理解本发明内容，但本发明技术方案的实现并不限于这些实施例。

实施例1

⑴取红参50g、黄芪100g、枸杞子100g、女贞子100g、猪苓150g和茯苓100g药材，加入与药材总重量配比为10倍量、pH值为4.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为6.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为8.5的水，加热提取1.5小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将⑴中留用的滤液，通过已处理好的D101型大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为20%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为75%乙醇洗脱至无色，并收集75%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，再与药剂学上常用的辅料混匀，装入胶囊，制得1000粒。实施例2

⑴取红参50g、黄芪100g、枸杞子100g、女贞子100g、猪苓150g和茯苓100g药材，加入与药材总重量配比为12倍量、pH值为3.0的水，加热提取3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6倍量、pH值为7.0的水，加热提取1.5小时，滤过；药渣中加入与重量配比为10倍量、pH值为9.0的水，加热提取2小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将⑴中留用的滤液，通过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为30%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为60%乙醇洗脱至无色，并收集60%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，再与药剂学上常用的辅料混匀，制粒，制得1000g。

实施例3

⑴取红参50g、黄芪100g、枸杞子100g、女贞子100g、猪苓150g和茯苓100g药材，加入与药材总重量配比为6倍量、pH值为5.0的水，加热提取1.5小时，滤过；药渣中加入与重量配比为10倍量、pH值为5.5的水，加热提取3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6倍量、pH值为7.5的水，加热提取1小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将⑴中留用的滤液，通过已处理好的HPD-100型大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为10%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为90%乙醇洗脱至无色，并收集90%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，加水溶解，再与药剂学上常用的辅料搅匀，加水至1000ml,即得。

Claims (10)

1.一种中药组合物，由如下重量配比的原料组成：红参50份、黄芪100份、枸杞子100份、女贞子100份、猪苓150份、茯苓100份，其特征在于，该组合物是按下述步骤制备而成：

⑴取红参、黄芪、枸杞子、女贞子、猪苓和茯苓药材，加入与药材总重量配比为6～12倍量、pH值为3.0～5.0的水，加热提取1.5～3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6～10倍量、pH值为5.5～7.0的水，加热提取1.5～3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6～10倍量、pH值为7.5～9.0的水，加热提取1～2小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将步骤⑴中留用的滤液，通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为10%～30%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为60%～90%乙醇洗脱至无色，并收集60%～90%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：步骤⑵中第二次洗脱的乙醇浓度为75%。

3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于它是由以下步骤制备而成：

⑴取红参、黄芪、枸杞子、女贞子、猪苓和茯苓药材，加入与药材总重量配比为10倍量、pH值为4.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为6.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为8.5的水，加热提取1.5小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将步骤⑴中留用的滤液，通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为20%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为75%乙醇洗脱至无色，并收集75%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得。

4.如权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于：加入药剂学上常用的辅料制成颗粒剂、胶囊剂、合剂。

5.如权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于：步骤⑵中所述的大孔吸附树脂是非极性或弱极性。

6.如权利要求5所述的中药组合物，其特征在于：所述的大孔吸附树脂的型号是AB-8、HPD-100或D101。

7.如权利要求1-3任一所述的中药组合物在用于治疗肿瘤放、化疗后白细胞减少症药物中的应用。

8.一种制备如权利要求1所述的中药组合物的方法，其特征在于：

⑴取红参50份、黄芪100份、枸杞子100份、女贞子100份、猪苓150份和茯苓100份药材，加入与药材总重量配比为6～12倍量、pH值为3.0～5.0的水，加热提取1.5～3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6～10倍量、pH值为5.5～7.0的水，加热提取1.5～3小时，滤过；药渣中加入与重量配比为6～10倍量、pH值为7.5～9.0的水，加热提取1～2小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将步骤⑴中留用的滤液，通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为10%～30%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为60%～90%乙醇洗脱至无色，并收集60%～90%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤⑵中第二次洗脱的乙醇浓度为75%。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：

⑴取红参50份、黄芪100份、枸杞子100份、女贞子100份、猪苓150份和茯苓100份药材，加入与药材总重量配比为10倍量、pH值为4.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为6.0的水，加热提取2小时，滤过；药渣中加入与重量配比为8倍量、pH值为8.5的水，加热提取1.5小时，滤过，将以上3次提取所得的滤液合并，留用；

⑵将步骤⑴中留用的滤液，通过已处理好的大孔吸附树脂，用水洗脱至流出液无色；再用浓度为20%乙醇洗脱至无色，然后用浓度为75%乙醇洗脱至无色，并收集75%的乙醇洗脱液，减压浓缩、干燥并粉碎，过筛，即得。