CN103694244A - 3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途 - Google Patents

3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了具有抗肿瘤活性的3,6位修饰-[1,2,4]三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物、其合成方法及其用途。其具有通式Ⅰ结构，其中：R1为H、甲基、苯基；R2为4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-甲基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、萘胺-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基。初步体外抗肿瘤活性评价发现该系列化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用。开发成为新药后可作为活性成分应用于临床预防和癌症治疗。

Description

3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类衍生物，具体涉及抗肿瘤活性的3, 6位修饰1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物及其制备及其用途。
背景技术
大量的文献报道了酞嗪衍生物的生物活性及其药理活性。酞嗦类化合物显示出一系列的生物活性：如抗微生物、抗真菌、抗细菌、抗肿瘤及抗癫痈活性等，因此在药物分子设计方面得到了广泛的应用，其抗肿瘤活性的优秀代表为：琥珀酸瓦他拉尼(vatalanib/PTK787)，目前正在进行III期临床试验，并且一系列的II和I期研究正在进行中。三氮唑类化合物由于其生物活性的多样性而备受重视，不同结构的三氮唑类化合物具有不同的生物活性，文献报道该类化合物具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性、抗HIV活性、抗血小板聚集等活性。因此依据药物分子合成设计拼合原理，合成一系列的3, 6位修饰1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物，对其进行活性试验筛选，有利于开拓抗肿瘤活性化合物应用及临床药物资源，目前未见相关报道。
发明内容
为此，本发明目的在于提供一类活性好的3, 6位取代的1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物；另一目的在于提供其制备方法，为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条新途径；再一目的在于提供其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述3, 6位取代的1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物结构通式如下：
Figure 2014100099619100002DEST_PATH_IMAGE001
       
通式Ⅰ中：R1为H、甲基、苯基；R2为4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-甲基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、萘胺-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基。
优选如下化合物之一：
1、N-(4-氟苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
2、N-(4-氯苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
3、N-(4-甲氧基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
4、N-(4-甲基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
5、N-(4-溴苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
6、N-(萘-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
7、6-(哌啶-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪
8、6-(吡咯烷-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪
9、3-苯基-N-(4-甲基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
10、N-(萘胺-1-基)-3-苯基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
11、N-(2-氟苯基)-3-苯基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
12、3-苯基-6-(哌嗪-1-基)-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
13、4-{3-苯基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基}吗啉
14、6-(3, 5-二甲基-1-哌啶基)-3-苯基-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
15、N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
16、N-(4-氟苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
17、3-甲基-N-(萘胺-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
18、N-(2-氯苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
19、N-(2-氟苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
20、3-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
21、3-甲基-6-(哌啶-1-基)-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
22、6-(3, 5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
制备路线：
Figure 2014100099619100002DEST_PATH_IMAGE002
制备方法：
1、将邻苯二甲酸酐溶于冰醋酸中，滴加水合肼，加热回流。反应结束后，将反应液冷至室温，抽滤，洗涤，真空干燥， 得2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮。
2、在2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮中加入三氯氧磷，搅拌升温反应，反应结束后，将反应液冷至室温，滴加入到碎冰上，析出固体，抽滤，洗至中性，真空干燥，得产物1, 4-二氯酞嗪。
3、无水乙醇中，加入水合肼和1, 4-二氯酞嗪，加热反应。反应结束后，冷却至室温，抽滤，真空干燥，得1-氯-4-肼基酞嗪。
4)、含 1-氯-4-肼基酞嗪的三乙胺溶液中加入二氧六环和原甲酸三乙酯或苯甲酰氯或乙酰氯，升温反应，反应结束后，冷却至室温，经萃取，干燥，抽滤，减压蒸馏，得如下化合物：
Figure 2014100099619100002DEST_PATH_IMAGE003
；
5)、将步骤（4）制得的化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入NaOH和与R2取代基对应的化合物，升温反应，反应结束后，冷却至室温，经抽滤，得目标化合物。
本发明所述3, 6位取代的1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物对胃癌细胞(MGC-803)、食管鳞癌细胞(EC9706)、人宫颈癌(Hela)、乳腺癌(MCF-7)、有很好的抑制作用。其中有些化合物对胃癌细胞(MGC-803)、食管鳞癌细胞(EC9706)、人宫颈癌(Hela) 、 乳腺癌(MCF-7)的IC50值小于10(μmol/L)，与正在临床试验的抗肿瘤药物瓦他拉尼和临床上已使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶做对照，优于其活性。因此，本发明提供的此类3, 6位修饰1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物为开发新型抗肿瘤药物和药物的联合用药开辟了另一有效途径，此类化合物如能开发成为新药将有良好的市场应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明要求保护的范围。
合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典Bruker DPX-400 型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass 公司Q-Tof 质谱仪测定。
 
实施例 1
N-(4-氟苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
 取邻苯二甲酸酐6.00 g (40 mmol)于100 mL单口瓶中，加入22 mL冰醋酸搅拌，随着温度的上升溶解速度逐渐加快，至120 ℃原料全部溶解，缓慢滴加水合肼2.81 mL (44 mmol)，反应液变成淡黄色乳状，而后又变成白色乳状，继续加热回流约4 h。将反应液冷至室温，抽滤，用石油醚洗涤两次，真空干燥，得白色产物2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮。
取1.68 g (10 mmol)上述2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮于50 mL三口瓶中，加入三氯氧磷15 mL搅拌，温度至80 ℃时原料完全溶解，再缓慢升温至110 ℃，反应约1 h后TLC (V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)显示反应完全。将反应液冷至室温，逐滴加入到碎冰上，边滴加边搅拌，析出乳白色固体，抽滤，水洗至中性，真空干燥，得产物1, 4-二氯酞嗪。
取50 ml无水乙醇于100 mL单口瓶中，加入3.73 ml (76.51 mmol)水合肼，升温至78 ℃，缓慢加入2.01 g (10 mmol) 1, 4-二氯酞嗪，溶解3 min后，有絮状物析出，反应0.5 h后，TLC(V石油醚:V乙酸乙酯=3:1)显示反应完全。冷却至室温，抽滤，然后将固体加入20 ml无水乙醚中超声10 min，抽滤，真空干燥，得黄色产物1-氯-4-肼基酞嗪。
取1.5 g (7.73 mmol)化合物1-氯-4-肼基酞嗪于50 mL单口瓶中，加入25 ml二氧六环， 1.44 mL (9.28 mmol)原甲酸三乙酯，1.08 ml(7.73 mmol)三乙胺，然后缓慢升温至100 ℃，反应约6 h后TLC(V石油醚:V乙酸乙酯=1:2)显示反应完全，冷却至室温，用二氯与水萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏，得淡黄色固体6-氯-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪。
取0.20 g (1 mmol)化合物6-氯-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪于25 ml单口瓶中，加入1.51 ml N,N-二甲基甲酰胺，溶解后，加入0.12 g (3 mmol) NaOH，加入1.20 eq的4-氟苯胺，缓慢升温至100℃，1 h后TLC(V石油醚:V丙酮=5:3) 显示反应完全。冷却至室温，加入少量水，析出沉淀，抽滤，取少量N,N-二甲基甲酰胺于25 ml单口瓶中，加入滤饼，超声5 min，加入少量水超声5 min后，抽滤，得化合物N-(4-氟苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺。
产品为淡紫色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H, CH), 9.19 (s, 1H, NH), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.50 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H, ArH), 8.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.95 (m, 1H, ArH), 7.79 (m, 2H, ArH), 7.25 (m, 2H, ArH). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.74, 150.45, 141.59, 139.85, 136.32, 133.87, 131.07, 125.21, 124.42, 124.34 , 123.79, 123.33, 119.37, 115.82, 115.60. HR-MS(ESI):Calcd. C15H10FN5, [M+H]+m/z:280.0998, found:280.0996。
 
实施例2
    N-(4-氯苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
    用4-氯苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
    产物为淡黄色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H, CH), 9.2 (s, 1H, NH), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.51 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H, ArH), 8.04 (t, J = 7.2 Hz,1H, ArH), 7.95 (m, 1H, ArH), 7.84 (m, 2H, ArH), 7.45 (m, 2H, ArH). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.09, 141.55, 139.91, 139.17, 133.94, 131.05, 128.97, 127.24, 125.31, 123.86, 123.55, 123.34, 119.39. HR-MS(ESI):Calcd. C15H10ClN5, [M+H]+m/z:296.0703, found:296.0708 。
 
实施例3
    N-(4-甲氧基苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
    用4-甲氧基苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
    产物为褐色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H, CH), 9.14 (s, 1H, NH), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.49 (m, 1H, ArH), 8.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.93 (m, 1H, ArH), 7.65 (m, 2H, ArH), 7.00 (m, 2H, ArH), 3.78 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.18, 150.75, 133.70, 132.75, 131.05, 125.09, 124.62, 123.69, 123.31, 119.43, 114.34, 55.71. HR-MS(ESI):Calcd. C16H13N5O, [M+Na]+m/z:314.1018, found:314.1012 。
 
实施例4
    N-(4-甲基苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用4-甲基苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为褐色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H, CH), 9.34 (s, 1H, NH), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 8.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 2.32 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.92, 141.27, 139.69, 137.22, 133.91, 133.17, 131.69, 129.56, 125.39, 123.66, 122.96, 122.74, 119.80, 20.99. HR-MS(ESI):Calcd. C16H13N5, [M+Na]+m/z:298.1069, found:298.1064 。
 
实施例5
N-(4-溴苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用4-溴苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为粉红色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39 (s, 1H, CH), 9.22 (s, 1H, NH), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.50 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H, ArH), 8.03 (m, 1H, ArH), 7.94 (m, 1H, ArH), 7.78 (m, 2H, ArH), 7.56 (m, 2H, ArH). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.03, 139.59, 133.92, 131.85, 131.02, 125.28, 123.89, 123.83, 123.32, 119.37, 115.23. HR-MS(ESI):Calcd. C15H10BrN5, [M+H]+m/z:340.0198, found:340.0197 。
 
实施例6
N-(萘-1-基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用1-萘胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为灰色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H, CH), 8.98 (s, 1H, NH), 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 8.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 8.00 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 3H, ArH), 7.91 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 7.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H, ArH), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH). 13C NMR (101 MHz, ) δ 152.79, 141.63, 139.66, 135.72, 134.56, 133.89, 131.18, 130.37, 128.68, 127.09, 126.65, 126.39, 125.42, 125.16, 124.02, 123.89, 123.33, 119.36. HR-MS(ESI):Calcd. C19H13N5, [M+Na]+m/z:334.1069, found: 334.1064 。
 
实施例7
6-(哌啶-1-基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪的制备
用哌啶替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色絮状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H, CH), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.84 (m, 1H, ArH), 7.74 (m, 1H, ArH), 3.33 (m, 4H, CH2), 1.85 (m, 4H, CH2), 1.73 (m, 2H, CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.12, 142.37, 139.31, 132.76, 130.12, 126.68, 124.51, 123.80, 121.09, 52.63, 25.76, 24.41. HR-MS(ESI):Calcd. C14H15N5, [M+Na]+m/z:276.1225, found:276.1221 。
 
实施例8
6-(吡咯烷-1-基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪的制备
用吡咯烷替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H, CH), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.67 (m, 1H, ArH), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH2), 2.03 (t, J = 6.5 Hz, CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.88, 142.16, 138.84, 132.17, 129.50, 126.78, 124.54, 123.67, 120.85, 51.55, 25.79. HR-MS(ESI):Calcd. C13H13N5, [M+Na]+m/z:262.1069, found:262.1066 。
 
实施例9
3-苯基-N-(4-甲基苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用苯甲酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用4-甲基苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H, NH), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.35 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 2H, ArH), 8.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.54 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 3H, ArH), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 2.35 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 151.26, 147.64, 143.28, 136.35, 134.13, 131.26, 130.35, 129.22, 127.73, 126.96, 125.10, 124.98, 124.91, 123.98, 123.46, 118.74, 115.78, 114.98, 20.97. HR-MS(ESI):Calcd. C22H17N5, [M+Na]+ m/z: 374.1382, found:374.1385 。
 
实施例10
N-(萘胺-1-基)-3-苯基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用苯甲酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用1-萘胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为粉红色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H, NH), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 8.06 (dt, J = 13.4, 7.6 Hz, 4H, ArH), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.63 (m, 5H, ArH), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 152.21, 147.12, 136.05, 134.57, 133.98, 131.26, 130.00, 129.65, 128.71, 128.48, 127.01, 126.91, 126.81, 126.54, 126.25, 125.33, 124.57, 124.28, 124.14, 123.39. HR-MS(ESI):Calcd. C25H17N5, [M+H]+m/z:388.1562, found:388.1567 。
 
实施例11
N-(2-氟苯基)-3-苯基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用苯甲酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用2-氟苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H, ArH), 8.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.98 (dd, J = 14.3, 7.7 Hz, 2H, ArH), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H, ArH), 7.33 (s, 1H, NH), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 2H, ArH), 7.16 (m, 1H, ArH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.47, 148.77, 148.14, 142.82, 133.36, 130.66, 129.84, 128.46, 127.95, 127.09, 126.78, 124.71, 124.47, 124.27, 122.68, 122.07, 118.09, 115.17. HR-MS(ESI):Calcd. C21H14FN5, [M+H]+m/z:356.1311, found:356.1135 。
 
实施例12
3-苯基-6-(哌嗪-1-基)-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪的制备
用苯甲酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用哌嗪替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 8.52 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H, ArH), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.88 (m, 1H, ArH), 7.76 (m, 1H, ArH), 7.53 (m, 3H, ArH), 3.44 (m, 4H, CH2), 3.20 (dd, J = 15.8, 11.2 Hz, 4H, CH2), 1.96 (s, 1H, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.09, 148.61, 143.41, 132.93, 130.04, 129.78, 128.54, 127.70, 126.92, 126.30, 125.12, 124.05, 119.96, 52.77, 45.86. HR-MS(ESI):Calcd. C19H18N6, [M+H]+m/z:331.1671, found:331.1669 。
 
实施例13
4-{3-苯基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基}吗啉的制备
用苯甲酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用吗啉替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H, ArH), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.55 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 3H), 4.03 (m, 4H, CH2), 3.48 (m, 4H, CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.65, 148.70, 143.38, 133.13, 130.14, 129.87, 128.59, 127.71, 126.84, 126.12, 125.20, 124.18, 119.68, 66.61, 51.85. HR-MS(ESI):Calcd. C19H17N5O, [M+H]+m/z:332.1511, found:332.1510 。
 
实施例14
6-(3, 5-二甲基-1-哌啶基)-3-苯基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪的制备
用苯甲酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用3, 5-二甲基哌啶替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为淡黄色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H, ArH), 8.54 (m, 2H, ArH), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.88 (m, 1H, ArH), 7.76 (m, 1H, ArH), 7.58 (m, 2H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 3.79 (m, 2H, CH2), 2.59 (t, J = 11.9 Hz, 2H, CH2), 2.06 (m, 2H, CH2), 1.98 (m, 1H, CH), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H, CH3), 0.88 (m, 1H, CH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.94, 148.51, 143.48, 132.71, 129.98, 129.69, 128.50, 127.71, 127.06, 126.49, 125.12, 124.00, 120.40, 58.81, 42.35, 30.96, 19.08. HR-MS(ESI):Calcd. C22H23N5, [M+H]+m/z:358.2032, found:358.2030 。
 
实施例15
N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用4-甲氧基苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为淡紫色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 1H, NH), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 2.56 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.65, 149.56, 146.70, 141.64, 133.55, 133.18, 130.70, 125.04, 124.13, 123.39, 123.06, 118.86, 114.19, 55.66, 9.81. HR-MS(ESI):Calcd. C17H15N5O, [M+H]+m/z: 306.1355,found:306.1354 。
 
实施例16
N-(4-氟苯基)-3-甲基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
    用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，制备方法同实施例1.
   1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H, NH), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.89 (m, 3H, ArH), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 2.57 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.34, 149.39, 146.80, 141.66, 136.59, 133.73, 130.74, 125.11, 124.17, 123.44, 123.36, 123.08, 118.75, 115.58, 9.80 HR-MS(ESI):Calcd. C16H12FN5,[M+H]+m/z:294.1155,found:294.1154 。
 
实施例17
3-甲基-N-(萘胺-1-基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用1-萘胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为粉红色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H, NH), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H, ArH), 7.99 (ddt, J = 15.4, 8.3, 4.3 Hz, 4H, ArH), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H, ArH), 7.54 (m, 3H, ArH), 2.18 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 151.54, 146.51, 141.82, 135.74, 134.40, 133.77, 130.91, 129.76, 128.62, 126.50, 126.47, 126.19, 125.37, 124.24, 124.06, 123.11, 118.90, 9.46. HR-MS(ESI):Calcd. C20H15N5, [M+H]+m/z:326.1406, found:326.1399 。
 
实施例18
N-(2-氯苯基)-3-甲基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用2-氯苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 8.58 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.94 (m, 2H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 7.79 (s, 1H, NH), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.09 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H, ArH), 2.78 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.60, 147.54, 141.80, 135.41, 133.27, 130.58, 129.26, 127.84, 124.68, 124.26, 123.67, 123.12, 121.97, 120.71, 118.34, 9.93.HR-MS(ESI):Calcd. C16H12ClN5, [M+H]+m/z: 310.0859,found:310.0858 。
 
实施例19
N-(2-氟苯基)-3-甲基-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用2-氟苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 8.45 (td, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H, ArH), 7.93 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 2H, ArH), 7.83 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H, ArH), 7.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H, NH), 7.23 (m, 2H, ArH), 7.11 (ddd, J = 8.1, 5.3, 1.5 Hz, 1H, ArH), 2.77 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.15, 147.66, 141.86, 133.24, 130.49, 127.44, 124.61, 124.23, 123.64, 122.05, 121.48, 118.18, 114.97, 9.91. HR-MS(ESI):Calcd. C16H12FN5, [M+H]+m/z:294.1155,found:294.1154 。
 
实施例20
3-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-1, 2, 4-三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用3-三氟甲基苯胺替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H, NH), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 2.58 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149.05, 146.80, 141.61, 141.16, 133.89, 130.77, 130.16, 129.91, 129.60, 125.13, 124.47, 124.21, 123.11, 119.21, 118.64, 117.23, 9.63. HR-MS(ESI):Calcd. C17H12F3N5,[M+H]+m/z:344.1123,found:344.1118 。
 
实施例21
3-甲基-6-(哌啶-1-基)-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用哌啶替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 3.27 (d, J = 63.8 Hz, 4H, CH2), 2.75 (s, 3H, CH3), 1.86 (d, J = 4.5 Hz, 4H, CH2), 1.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.47, 147.67, 142.55, 132.58, 129.77, 126.55, 124.99, 123.69, 120.56, 52.61, 25.80, 24.50, 9.80. HR-MS(ESI):Calcd. C15H17N5,[M+H]+m/z:268.1562,found:268.1560 。
实施例22
6-(3, 5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1, 2, 4-三氮唑并[3, 4-a]酞嗪的制备
用乙酰氯替代原甲酸三乙酯，反应时间延长14 h，用3, 5-二甲基哌啶替代4-氟苯胺，制备方法同实施例1。
产物为白色固体粉末。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.77 – 7.68 (m, 1H, ArH), 3.69 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 2H, CH2), 2.76 (s, 3H, CH3), 2.50 (t, J = 11.9 Hz, 2H, CH2), 2.11 – 2.01 (m, 2H, CH), 2.00 – 1.90 (m, 2H, CH2), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H, CH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.99, 147.68, 142.56, 132.57, 129.79, 126.53, 125.04, 123.71, 120.64, 58.84, 42.37, 31.17, 19.31, 9.83. HR-MS(ESI):Calcd. C17H21N5,[M+H]+m/z:296.1875,found:296.1871 。
应用例 1
体外抗肿瘤活性测试：以MTT法采用五种细胞系，分别为胃癌细胞(MGC-803)、食管鳞癌细胞(EC9706)、人宫颈癌(Hela) 、乳腺癌(MCF-7)。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100 μl，铺板调整待测细胞密度，（边缘孔用PBS填充）。5%CO2下37℃孵育24 h，至细胞单层铺满孔底（96孔平地板），加入浓度梯度本发明合成的药物，一般设9个浓度，每孔200 μl，设3个复孔。5%CO2下37℃孵育72 h，倒置显微镜下观察，每孔加入20 μlMTT溶液（5 mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4 h。终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10 min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490 nm处测量各孔的吸光值。用SPSS软件对实验结果进行统计并计算IC50值，结果如下表：
体外抗肿瘤活性测试表
化合物编号 MGC-803 EC9706 Hela MCF-7
1 35.192 25.249 56.852 64.613
2 20.795 17.647 41.845 50.610
3 14.300 4.534 3.882 7.445
4 17.084 24.385 24.251 41.997
5 44.794 27.804 55.137 55.806
6 13.124 80.719 24.695 75.854
7 61.418 66.894 55.350 61.500
8 62.568 49.314 75.480 74.768
9 81.171 79.764 19.253 67.586
10 76.203 73.631 37.590 46.140
11 63.415 48.758 69.358 51.574
12 12.215 9.553 11.016 8.576
13 53.466 37.244 51.896 63.506
14 72.336 44.122 81.375 69.128
15 87.724 60.696 43.040 48.584
16 51.308 80.105 48.393 79.249
17 82.963 42.163 69.123 20.200
18 25.003 21.587 41.604 36.971
19 50.858 31.961 60.407 83.352
20 20.964 33.496 56.787 17.321
21 40.075 61.348 57.100 59.554
22 52.449 46.659 58.640 48.855
瓦他拉尼 62.867 26.192 42.230 60.621
5-氟尿嘧啶 10.048 13.287 11.996 8.646

Claims (5)

1.3, 6位取代-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物，其具有通式Ⅰ所示结构：                                               
Figure 698758DEST_PATH_IMAGE002
通式Ⅰ中：R1为H、甲基或苯基；R2为4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-甲基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、萘胺-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3,5-二甲基哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基。
2.如权利要求1所述的3, 6位取代-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物，其特征在于：该化合物是以下化合物之一：
N-(4-氟苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(4-氯苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(4-甲氧基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(4-甲基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(4-溴苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(萘-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
6-(哌啶-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪
6-(吡咯烷-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪
3-苯基-N-(4-甲基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(萘胺-1-基)-3-苯基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(2-氟苯基)-3-苯基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
3-苯基-6-(哌嗪-1-基)-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
4-{3-苯基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-基}吗啉
6-(3, 5-二甲基-1-哌啶基)-3-苯基-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(4-氟苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
3-甲基-N-(萘胺-1-基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(2-氯苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
N-(2-氟苯基)-3-甲基-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
3-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-[1, 2, 4]三唑并[3, 4-a]酞嗪-6-胺
3-甲基-6-(哌啶-1-基)-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪
6-(3, 5-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪。
3.制备如权利要求1 所述的3, 6位取代-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物的方法，其特征在于：通过如下步骤实现：
1)、将邻苯二甲酸酐溶于冰醋酸中，滴加水合肼，加热回流；反应结束后，将反应液冷至室温，抽滤，洗涤，真空干燥， 得2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮；
2)、在2, 3-二氢酞嗪-1, 4-二酮中加入三氯氧磷，搅拌升温反应，反应结束后，将反应液冷至室温，滴加入到碎冰上，析出固体，抽滤，洗至中性，真空干燥，得产物1, 4-二氯酞嗪；
3)、无水乙醇中，加入水合肼和1, 4-二氯酞嗪，加热反应；反应结束后，冷却至室温，抽滤，真空干燥，得1-氯-4-肼基酞嗪；
4)、含 1-氯-4-肼基酞嗪的三乙胺溶液中加入二氧六环和原甲酸三乙酯或苯甲酰氯或乙酰氯，升温反应，反应结束后，冷却至室温，经萃取，干燥，抽滤，减压蒸馏，得如下化合物：
Figure 367636DEST_PATH_IMAGE004
；
5)、将步骤（4）制得的化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入NaOH和与R2取代基对应的化合物，升温反应，反应结束后，冷却至室温，经抽滤，得目标化合物。
4.如权利要求1-2 其中之一所述的3, 6位取代-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物在药物制备中的应用，其特征在于：作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
5.如权利要求4所述的3, 6位取代-[1, 2, 4]三氮唑并[3, 4-a]酞嗪类化合物在药物制备中的应用，其特征在于：作为活性成分用于制备抗胃癌、食管鳞癌、人宫颈癌或乳腺癌药物。
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