CN103690495B - 注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法：其包括速冻阶段、升华干燥阶段、解析干燥阶段和结束冷冻干燥阶段。本发明干燥出来的产品，产品疏松多孔，呈海绵状，无垮踏及萎缩现象，圆整度较好加水后溶解迅速而完全，含水量较低，易于保存，从而确保了产品质量。
Description
技术领域：
本发明涉及注射用盐酸纳洛酮的制备技术领域，特别涉及注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法。
背景技术：
药品干燥的方法较多，如微波干燥、热风烘干、喷雾干燥和真空干燥等,但普通干燥方法通常都在0℃以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品一般都存在体积缩小、质地变硬等现象，那些易挥发的成分大部分会因温度过高而损失，更有一些对热敏性的物质会发生变性、失活、氧化等。因此，干燥后的产品与干燥前相比，在性状上有很大的差别。真空冷冻干燥方法则基本上在0℃以下进行，即在产品冻结的状态下进行干燥，只在后期降低产品的残余水份含量时，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过30℃。在真空条件下，当水蒸汽直接升华出来后，药物剩留在冻结时的骨架中，形成类似海绵状疏松多孔架构，因此它干燥后体积大小几乎不变。再次使用前，只要加入注射用水，又会立即溶解。
注射用盐酸纳洛酮是一种冻干制剂，其本身含有的主药成份较少，对水份要求控制较严，并对氧气有一定的不稳定性，用普通的生产方法，无法保证产品质量，不利于保存。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于针对现有注射用盐酸纳洛酮生产方法所存在的诸多不足之处而提供一种注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法，该方法是在注射用盐酸纳洛酮中含盐酸纳洛酮较少(2ml含2.0mg)的情况下，主要利用辅料甘露醇作骨架，在极短的时间内将注射用盐酸纳洛酮冷冻成固态，并在温度和真空度极低的情况下将注射用盐酸纳洛酮中的固态水直接通过抽真空的形式蒸发成气态，再将含有大量水蒸汽的气体冷却成水排出，从而达到干燥的目的。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：
注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法，其是将配制后的注射用盐酸纳洛酮药液通过灌装半压塞后送入真空冷冻干燥机后进行速冻，所述速冻过程是将注射用盐酸纳洛酮药液在1.0～2.0小时之内从常温降温到-40℃，并在-40℃下保温2.0～3.0小时；速冻结束后直接进入升华干燥阶段；所述升华干燥阶段是将注射用盐酸纳洛酮药液在15～20小时之内从-40℃将温度升高到-20℃，并在-20℃下保温6～10小时，待冰晶线消失升华干燥结束后进入解析干燥阶段；所述解析干燥阶段是将注射用盐酸纳洛酮药液在6～8小时之内从-20℃升高到0℃并在此0℃下保温1～2小时，再用8～10小时将温度升高到30℃，并在30℃下保温3～4小时，然后在1～2小时之内将温度降低到20℃，并在20℃下保温1～2小时，出箱，结束冷冻干燥过程。
在本发明的一个优选实施例中，在结束冷冻干燥过程中，当注射用盐酸纳洛酮药液温度升高到30℃时开始充入氮气，直至冷冻干燥结束。
本发明利用水有固态、液态、气态三中态相，根据热力学中的相平衡理论,随压力的降低,水的冰点变化不大,而沸点却越来越低,向冰点靠近。当压力降低到一定的真空度时,水的沸点和冰点重合,冰就可以不经液态而直接汽化为气体。即在低温低压条件下,使药品中冻结的水分升华而脱去。
本发明在注射用盐酸纳洛酮中含盐酸纳洛酮较少(2ml含2.0mg)的情况下，主要利用辅料甘露醇作骨架，在极短的时间内将注射用盐酸纳洛酮冷冻成固态，并在温度和真空度极低的情况下将注射用盐酸纳洛酮中的固态水直接通过抽真空的形式蒸发成气态，再将含有大量水蒸汽的气体冷却成水排出，从而达到干燥的目的。
本发明干燥出来的产品，产品疏松多孔，呈海绵状，无垮踏及萎缩现象，圆整度较好加水后溶解迅速而完全，含水量较低，易于保存，从而确保了产品质量。
具体实施方式
以下实施例仅是对本发明技术方案进一步说明，并非对权利要求保护范围的限制。
实施例1
该实施例的注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法，具体的技术方案及实验步骤如下：
1.试验过程
1.1产品批号名称：注射用盐酸纳洛酮。
1.2产品规格：2ml：2mg。
1.3试验步骤：
1.3.1将配置好注射用盐酸纳洛酮药液通过灌装半压塞，将已半压塞的产品20000支放入冷冻干燥机内，关闭冻干机门。
1.3.2对冻干机进行参数设置：
1.3.2.1预冻参数设置：产品从常温降温到-40℃，所需时间1小时，并在此温度下保温2.0小时；
1.3.2.2升华干燥参数设置：产品从-40℃升温到-20℃，所需时间15小时，并在此温度下保温6小时；
1.3.2.3解析干燥参数设置：产品从-20℃升温到0℃，所需时间6小时，并在此温度下保温1小时；再用8小时将温度升高到30℃，并在此温度下保温3小时；然后在1小时之内将温度降低到20℃，并在此温度下保温1小时。
1.3.3参数设备后启动设备，设备自动正常运行。在运行过程中，观察药品冰晶线消失情况与设置参数有无异常，温度升高到30℃时向箱体内注入氮气，直至产品干燥结束。
1.3.4产品出箱、轧盖并进行质量检查，质量检查情况详见表1。
表1
实施例2
1.试验过程
1.1产品批号名称：注射用盐酸纳洛酮
1.2产品规格：2ml：2mg
1.3试验步骤：
1.3.1将配置好药液通过灌装半压塞，将已半压塞的产品20000支放入冷冻干燥机内，关闭冻干机门。
1.3.2对冻干机进行参数设置：
1.3.2.1预冻参数设置：产品从常温降温到-40℃，所需时间为1.5小时，并在此温度下保持2.5小时；
1.3.2.2升华干燥参数设置：产品从-40℃升温到-20℃，所需时间18小时，并在此温度下保持8小时；
1.3.2.3解析干燥参数设置：产品从-20℃升温到0℃，所需时间为在7小时，并在此温度下保温1.5小时；再用9小时将温度升高到30℃，并在此温度下保温3.5小时；然后在1.5小时之内将温度降低到20℃，并在此温度下保温1.5小时。
1.3.3参数设备后启动设备，设备自动正常运行。在运行过程中，观察药品冰晶线消失情况与设置参数有无异常，温度升高到30℃时向箱体内注入氮气，直至产品干燥结束。
1.3.4产品出箱、轧盖并进行质量检查，质量检查情况详见表2。
表2
实施例3
1.试验过程
1.1产品批号名称：注射用盐酸纳洛酮
1.2产品规格：2ml：2mg
1.3试验步骤：
1.3.1将配置好药液通过灌装半压塞，将已半压塞的产品20000支放入冷冻干燥机内，关闭冻干机门。
1.3.2对冻干机进行参数设置：
1.3.2.1预冻参数设置：产品从常温降温到-40℃，所需时间为2小时，并在此温度下保持3小时；
1.3.2.2升华干燥参数设置：产品从-40℃升温到-20℃，所需时间为在20小时，并在此温度下保温10小时；
1.3.2.3解析干燥参数设置：产品从-20℃升温到0℃，所需时间为在8小时，并在此温度下保持2小时；再用10小时将温度升高到30℃，并在此温度下保温4小时；然后在2小时之内将温度降低到20℃，并在此温度下保温2小时。
1.3.3参数设备后启动设备，设备自动正常运行。在运行过程中，观察药品冰晶线消失情况与设置参数有无异常，温度升高到30℃时向箱体内注入氮气，直至产品干燥结束。
1.3.4产品出箱、轧盖并进行质量检查，质量检查情况详见表3。
表3
实施例1至3的收率对比见表4
表4
通过对以上实施例1至3的试验进行分析，得出的结论注射用盐酸纳洛酮在试验所设置的参数条件下进行生产，完成可以生产出合格的产品。
Claims (1)
1.注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法，其特征是将配制后的注射用盐酸纳洛酮药液通过灌装半压塞后送入真空冷冻干燥机后进行速冻，所述速冻过程是将注射用盐酸纳洛酮药液在1.0～2.0小时之内从常温降温到-40℃，并在-40℃下保温2.0～3.0小时；速冻结束后直接进入升华干燥阶段；所述升华干燥阶段是将注射用盐酸纳洛酮药液在15～20小时之内从-40℃将温度升高到-20℃，并在-20℃下保温6～10小时，待冰晶线消失升华干燥结束后进入解析干燥阶段；所述解析干燥阶段是将注射用盐酸纳洛酮药液在6～8小时之内从-20℃升高到0℃并在此0℃下保温1～2小时，再用8～10小时将温度升高到30℃，并在30℃下保温3～4小时，然后在1～2小时之内将温度降低到20℃，并在20℃下保温1～2小时，出箱，结束冷冻干燥过程，在所述的结束冷冻干燥过程中，当注射用盐酸纳洛酮药液温度升高到30℃时开始充入氮气，直至冷冻干燥结束。
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