CN103626672B - 一种（s）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到2-氨基丁酰胺盐酸盐。本发明方法反应过程在接近中性条件下进行，避免了大量放气反应，使得过程可控稳定性大大加强，避免了手性拆分，一次诱导可合成出合格的手性产品，为重要中间体2-氨基丁酰胺盐酸盐的工业化生产提供了有益的工艺。
Description
技术领域
本发明属于无环或碳环化合物技术领域，涉及左乙拉西坦中间体的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦的化学名称为：(S)-alpha-乙基-2氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构式如下：
(S)-2-氨基丁酰胺是抗癫痫药左乙拉西坦(Levet iracetam是一种吡咯烷酮衍生物)重要中间体，左乙拉西坦是比利时UCB公司研究开发，于2000年4月获FDA批准，在美国上市。是目前唯一用于治疗局限性及继发性全身性癫痫的药品。具有抗致癫痫与抗癫痫两种性能，可预防癫痫的发生。左乙拉西坦作为新一代癫痫药，其具有更好的抗癫痫疗效并且耐受性好、药物相互作用少、不良反应发生率较低、药物口服生物利用度接近100％、治疗安全指数高等优点。适用于成年或儿童癫痫病人部分性或继发全身性癫痫发作的辅助治疗。
(S)- 2-氨基丁酰胺结构式如下
现有技术一般采取海因法制备这一重要中间体，而这一方法存在海因水解时，温度和压力较高，存在安全隐患，且放出大量氨气，同时除盐成本较高等工艺缺陷和问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，本发明方法反应过程在接近中性条件下进行，避免了大量放气反应，使得过程可控稳定性大大加强，避免了手性拆分，一次诱导可合成出合格的手性产品，为重要中间体2-氨基丁酰胺的工业化生产提供了有益的工艺。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种（S）-2-氨基丁酰胺的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；其反应方程式如下 ：
。
步骤（1）中正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1:1～1.5：1～1.5：1～1.5。
步骤（1）中正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1:1～1.1：1～1.1：1～1.1。
步骤（1）中反应温度为20～80℃。
步骤（1）中反应温度为30～50℃。
步骤（2）中氢氧化钠溶液的质量浓度为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1～1.5g所述氢氧化钠溶液。
步骤（2）中反应温度为80～120℃。
步骤（3）中氢化反应的氢气压力为0.3～1.0MPa， 反应温度为20～50℃。
步骤（3）中催化剂为钯碳催化剂或氢氧化钯碳催化剂，用量为中间体2质量的2.5～10%。
步骤（3）中催化剂的有效成分质量含量为5～10%。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法利用氨水，氰化钾，亚硫酸氢钠等无机氮源制备α-氨基腈，与现有工艺相比，反应过程在接近中性条件下进行，避免了大量放气反应，使得过程可控稳定性大大加强，本发明避免了手性拆分，一次诱导可合成出合格的手性产品，为重要中间体2-氨基丁酰胺的工业化生产提供了有益的工艺。
具体实施方式
实施例1
一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛为原料与亚硫酸氢钠、氰化钾、R-苯甘氨醇反应得正中间体1；
配料比为：
品名 用量 (g) 规格 备注
氰化钾 385 30％
R-苯甘氨醇 236 工业
亚硫酸氢钠 200 工业
丙醛 100 工业
乙酸乙酯 600 工业 可回收1
石油醚 600 工业
具体操作步骤为：在2L三口瓶中加入质量分数为30％氰化钾385g，100g正丙醛，搅拌后加入200 g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，用水浴冷却，0～25℃下滴加236gR-苯甘氨醇水溶液，大约1小时内滴完，后于70～80℃搅拌6小时， 气相检测丙醛基本消失，后用乙酸乙酯萃取3次，每次用量200g，合并有机相40℃减压浓缩，至不再有馏分出来，滴加石油醚析晶得中间体1为 316.5g，收率为90%；
（2）水解：在中间体1中加入质量分数为30%的氢氧化钠溶液，在低压碱性条件下水解得到中间体2；
配料比为：
物料名称 用量（g） 规格 备注
中间体1 200 自制
氢氧化钠水溶液 200 30％
具体步骤如下：
在1000ml三口瓶中加入200g 中间体1，加氢氧化钠溶液200g，加热到90℃搅拌2小时，液相检测2-氨基丁腈少于1％后，80℃下真空大于-0.096Mpa大约减压蒸 8～9 小时，蒸干水后立刻称重得中间体2196g，收率90%；
（3）氢化反应：加入有效成分质量分数为5～10％的钯碳催化剂，酸性条件下对生成的中间体2氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；氢化的压力为0.3～1.0Mpa，反应温度为20～50℃，钯碳用量为中间体质量的5%，完全氢化的反应时间为5～20小时；
配料比为：
物料名称 用量 （g） 规格 备注
中间体2 200 自制
甲醇 1600 工业
乙酸 300 工业
钯碳 10 10%
具体步骤如下：
在3L高压釜中加入200g 中间体2，甲醇1600g，乙酸300g，钯碳10g，氮气置换5次，氢气置换3次后加压至0.3MPa反应10h后跟踪，液相检测中间体2少于1％后，过滤，母液浓缩至无馏分，滴加氯化氢乙醇溶液抽滤得到(S)-2-氨基丁酰胺的盐酸盐118g，收率95%。
实施例2
一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1：1：1.1：1.1，反应温度为40℃；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；氢氧化钠溶液的质量分数为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1g氢氧化钠溶液，反应温度为100℃；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；氢化反应的氢气压力为0.7MPa， 反应温度为40℃，催化剂为钯碳催化剂，催化剂的有效成分质量含量为10%，用量为中间体2质量的2.5%；
其反应方程式如下 ：
。
实施例3
一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1：1.5：1：1.5，反应温度为50℃；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；氢氧化钠溶液的质量分数为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1.5g氢氧化钠溶液，反应温度为120℃；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；氢化反应的氢气压力为0.3MPa，反应温度为50℃，催化剂为氢氧化钯碳催化剂，催化剂的有效成分质量含量为5%，用量为中间体2质量的10%；
其反应方程式如下 ：
。
实施例4
一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1：1.2：1.5：1，反应温度为30℃；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；氢氧化钠溶液的质量分数为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1.2g氢氧化钠溶液，反应温度为80℃；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；氢化反应的氢气压力为1.0MPa，反应温度为20℃，催化剂为氢氧化钯碳催化剂，催化剂的有效成分质量含量为10%，用量为中间体2质量的5%；
其反应方程式如下 ：
。
实施例5
一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1：1.1：1.1：1.1，反应温度为80℃；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；氢氧化钠溶液的质量分数为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1.2g氢氧化钠溶液，反应温度为80℃；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；氢化反应的氢气压力为0.8MPa，反应温度为30℃，催化剂为钯碳催化剂，催化剂的有效成分质量含量为5%，用量为中间体2质量的6%；
其反应方程式如下 ：
。
实施例6
一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1：1.5：1.5：1.5，反应温度为20℃；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；氢氧化钠溶液的质量分数为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1.2g氢氧化钠溶液，反应温度为80℃；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐；氢化反应的氢气压力为0.4MPa，反应温度为30℃，催化剂为钯碳催化剂，催化剂的有效成分质量含量为5%，用量为中间体2质量的6%；
其反应方程式如下 ：
。
Claims (10)
1.一种（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）以正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇为原料反应制得中间体1；
中间体1的结构式为：
反应方程式为：
；
（2）水解：在中间体1中加入氢氧化钠溶液，水解得到中间体2；
中间体2的结构式为：
反应方程式为：
；
（3）氢化反应：加入催化剂，酸性条件下对生成的中间体2进行氢化得到(S)-2-氨基丁酰胺的盐酸盐；其反应方程式如下 ：
。
2.如权利要求1所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1:1～1.5：1～1.5：1～1.5。
3.如权利要求2所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中正丙醛、亚硫酸氢钠、氰化钾和R-苯甘氨醇物质量之比为1:1～1.1：1～1.1：1～1.1。
4.如权利要求2所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应温度为20～80℃。
5.如权利要求4所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应温度为30～50℃。
6.如权利要求1所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中氢氧化钠溶液的质量浓度为30%，氢氧化钠的加入量为每克正丙醛加入1～1.5g所述氢氧化钠溶液。
7.如权利要求6所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中反应温度为80～120℃。
8.如权利要求1所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中氢化反应的氢气压力为0.3～1.0MPa， 反应温度为20～50℃。
9.如权利要求8所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中催化剂为钯碳催化剂或氢氧化钯碳催化剂，用量为中间体2质量的2.5～10%。
10.如权利要求9所述的（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中催化剂的有效成分质量含量为5～10%。
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