CN103599089A - 非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，包括内容物和外包裹材料，所述内容物为由非诺贝特及辅料制成的油溶液；所述辅料为非极性溶剂、增溶剂及骨架材料，所述非极性溶剂为植物油或动物油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；增溶剂为豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯、吐温、聚乙二醇400、聚乙二醇600一种或多种；骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，所述内容物的组成按总重量计为：0.2%—20%的非诺贝特，40%—90%的非极性溶剂，1%—20%的增溶剂，5%—30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为30：70-70：30。其溶出度好，生物利用度高，且药物释放具有缓释的效果，安全可靠，使用方便。

Description

非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一种非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物及其制备方法。

背景技术

随着生活水平的提高和生活节奏的改变，心脑血管疾病目前已经成为影响我国居民健康的主要问题之一。被称为“富贵病”的“三高症”，即高血压、高血糖和高血脂，成为城市居民的“通病”，因“三高症”导致的心脑血管病发病率和死亡率逐年上升。其中血脂异常是心肌梗死和脑血栓的重要危险因素，我国每年死亡人数中约有40%死于心血管疾病。

引用近年相关报道的数据，近年我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计全国血脂异常现患人数1.6亿。不同类型的血脂异常现患率分别为：高胆固醇血症2.9%，高甘油三酯血症11.9%，低高密度脂蛋白血症7.4%；另有3.9%的人血胆固醇边缘升高。2012年卫生部疾病预防控制专家委员会慢性病防治分委会达成的“慢性病防治中国专家共识”中提到，我国有3300万高胆固醇血症患者，而从局部地区看，我国血脂异常发病率情况远比上述数据要严重。

目前《中国成人血脂异常防治指南》将临床上供选用的调脂药物分为如下几大类：他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂和普罗布考等其它调脂药。就目前来看，降血脂药以化学药为主，但化学药不良反应大，现除了他汀类目前已得到较广泛的应用之外，其他降脂药物由于生物利用度低、毒副作用大等各种问题限制了其临床应用。因而研究剂量小、疗效好、不良反应少的药物及剂型就成为今后发展的重点。

非诺贝特(fenofibrate)是第三代苯氧芳酸衍生物类调血脂药物，具有较强的调整血脂作用，可明显降低TG、TC、LDL-C、apoB100和升高HDL-C的作用，是目前降低甘油三酯TG水平最有效的首选药物，主要用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症。此外，非诺贝特尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用，对高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，也具有一定程度的降胆固醇作用。已列入2009年国家基本医疗保险和工伤保险药品目录，属于乙类医保，无限制使用范围。

现有的剂型中非诺贝特依然是以固体粉末的形式口服吸收。由于非诺贝特难溶于水，不易于吸收导致生物利用度较低，吸收不完全，并由此影响药物的疗效和临床治疗。生物利用度低、服用剂量大，药物吸收个体差异大，病人顺应性差，不良反应明显等共性问题，很大程度上限制了其临床应用。目前国内外已有多种方式制备非诺贝特药物制剂的专利技术公开。例如应用增溶剂、助溶剂、潜溶剂，制备脂质体、微球、微乳、自乳剂等药物剂型；环糊精包合物技术的应用；微粉化技术的应用，如纳米微晶片的制备等，在增加难溶性药物的溶解度方法取得了较大的进步。但由于制备的技术存在生物利用度提高不明显（较现有市售产品生物利用度提高未超过2倍）、添加的辅料量较多增加了毒副作用、载药量低、产品稳定性不够、生产工艺复杂难以进行产业化推广等各种限定因素，未能真正用于产业化的生产和投入市场。

对于普通制剂，比如片剂，做成缓释制剂己相当普遍，市场上的如：非诺贝特胶囊（力平之200mg/粒，一日一次），非诺贝特缓释胶囊（利必非0.25g/粒，一日一次）。技术原理为通过配比加入了具有缓释效果的辅料成分制备而成的，总体给药量与普通制剂等同或者增加，为现有的常规手段。但对于油溶性药物的半固体缓释制剂，市场上所见较少，对于非诺贝特的半固体油溶缓释制剂，研究更少。

本研究依托植物油（脂肪）在体内的消化吸收途径，通过先将药物均匀分散在液态油脂溶媒中使药物高度分散，改变以往药物主要以固体粉末形式存在，溶出度和吸收效果差的缺点，得到一种将药物以分子态形式均匀分散在油性液体溶媒中，在此基础上运用缓释技术配方延长含药油脂内容物的释放，以达到显著提高生物利用度的新制剂技术。处方工艺设计符合临床用药特点，制备方法简单可行，易于产业化生产。

发明内容

本发明的提供一种非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其溶出度好，生物利用度高，且药物释放具有缓释的效果，安全可靠，使用方便。

本发明还提供该组合物的制备方法。

非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，包括内容物和外包裹材料，所述内容物为由非诺贝特及辅料制成的油溶液；所述辅料为非极性溶剂、增溶剂及骨架材料，所述非极性溶剂为植物油或动物油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；增溶剂为豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯、吐温、聚乙二醇400、聚乙二醇600一种或多种；骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，所述内容物的组成按总重量计为：0.2%—20%的非诺贝特，40%—90%的非极性溶剂，1%—20%的增溶剂，5%—30%的骨架材料,所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为30：70-70：30。

优选：5%—10%的非诺贝特，60%—70%的非极性溶剂，1%—5%的增溶剂，20%—30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为40：60-60：40。

所述溶蚀性骨架为蜂蜡或硬脂酸中的一种或两种。

所述不溶性骨架为乙基纤维素或醋酸纤维素的一种或两种。

所述植物油为花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油、亚麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油等中的一种或几种，所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油中的一种或几种。

优选：6.25%的非诺贝特，67.5%的大豆油，1.25%的吐温80，11.25%的蜂蜡,13.75%乙基纤维素-50。

其制剂剂型为软胶囊、液体胶囊、硬胶囊或滴丸。

所述外包裹材料含有明胶，或明胶与丙二醇、或明胶与甘油。

非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物的制备方法，包括：按比例称取内容物各组分，将其混合搅匀，得到混合物，取适量用转模式胶丸制造机或滴丸机等充填于胶囊中，可制备软胶囊或液体胶囊或硬胶囊或滴丸。

所述混合搅匀在温度50-65℃条件下搅拌，所述混合搅匀时可采用超声辅助溶解。

本发明根据非诺贝特具有脂溶性的特点，以脂肪在体内吸收原理为研究出发点，综合考虑药物的比表面积、溶出度等生物利用度主要影响因素，得出了脂溶性、小分子形式的药物最易被胃肠道所吸收的开发思路。

综合上述因素考察：通过构建半固体分散体系，将主药通过分子态形式高度分散于半固体载体中，利用半固体骨架制剂技术（Semi Solid Matrix），即在药液中加入具有蜡状熔点样的物质，在高温时能热熔，室温时为半固体，形成网状结构，消除吸收过快过高的弊端达到缓释的效果，将其通过软胶囊包裹技术，达到满足生产可行性和长期储存的稳定性的要求。该体系增加了难溶性药物的溶解度和吸收，借助人体自身的消化作用，在体内消化液和胃肠道运动作用下得到小分子的乳糜微粒，从而极易通过小肠道壁而被吸收，由此提高药物的生物利用度。

本发明的油溶性药物组合物，通过非极性溶剂和增溶剂的复合作用，使得油溶性组合物的溶出度提高，生物利用度增加，同时可加入骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，使得药物释放均匀缓慢，体内吸收平稳，克服了单独采用溶蚀性骨架成分（如蜂蜡），制备所得样品释放不够平稳，随着时间推移，药物在释放后期明显过快，其缓慢释放效果并不十分理想的缺点；也克服了单独采用不溶蚀性骨架成分（如乙基纤维素），制备的样品不够稳定，易出现分层析油现象（肉眼可见）的缺点。对此结合以上两个骨架成分，按一定比例加入油溶药物制备的制剂解决了上述问题，药物能以小微粒的形式透过网状结构而释放，达到平稳吸收。

附图说明

图1本发明内容物在不同放大倍数电镜下观察呈现的网状结构（I到IV逐渐放大），

图2内容物在体内释放过程模拟原理图，

图3不同时间的溶出度数据(5%SDS溶液中)，

图4不同时间血浆中的药物浓度。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

下述材料均为市售

实施例l非诺贝特油溶药物组合物制备

先将大豆油、吐温80、、蜂蜡、非诺贝特微粉在乳化罐中加热55℃状态下搅拌溶解至澄清备用；将EC50溶解于适量的无水乙醇中，得透明溶液，加热至55℃，倒入上述乳化罐中，将两者在乳化罐高速剪切，同时罐内开启减压抽真空模式，将无水乙醇去除，回收，乳化时常1-3h。得均匀混合物采用软胶囊灌装技术制备胶丸即可，50mg/粒。

实施例2非诺贝特油溶药物组合物性状评价研究

1、本发明内容物常温下呈现淡黄色半固体；

2、本发明内容物在不同放大倍数电镜下观察呈现的网状结构（图I到IV逐渐放大倍数观察），见图1。

3、内容物在体内释放过程模拟原理图，见图2。

实施例3：非诺贝特油溶药物组合物体外溶出度

研究不同制剂组分的体外释放情况。

溶出介质的选择：本品中主药非诺贝特难溶于水，在水、人工胃液、人工肠液、20%乙醇溶液、5%十二烷基磺酸钠溶液中均不符合漏槽条件。为了寻找符合漏槽条件的溶剂，又对下列溶剂进行了试验：

条件l含5%十二烷基磺酸钠20%乙醇的溶液；

条件2含5%十二烷基磺酸钠25%乙醇的溶液；

条件3含5%十二烷基磺酸钠20%乙腈的溶液；

条件4聚山梨酯80-水40：60

条件5聚山梨酯80-水35：65

条件6聚山梨酯80-水30：70

条件7聚山梨酯80-水一乙醇30：60：10

条件8聚山梨酯80-水40：60（含1%胃蛋白酶）

而10版药典的溶出条件是1.0%十二烷基磺酸钠溶液l000ml，120rad/min，60min。

最终优选试验条件为：采用中国药典2010版二部中转篮法进行体外溶出试验，选择溶出递质为浓度5%十二烷基硫酸钠溶液，在温度37℃，转速75r/min，分别检测0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h点的释放情况。

1、配方：

2、体外溶出释放度实验

溶出度数据见表1，图3所示。

表1

时间（h）	A	B	C	R
					0	0.00%	0.00%	0.00%	0.00%
2	75.00%	35.60%	39.30%	35.60%
					4	93.00%	59.20%	56.80%	43.00%
6	100.10%	90.60%	69.70%	50.90%
					8	/	97.80%	81.80%	51.00%
10	/	98.00%	92.60%	50.60%
					12	/	99.30%	99.60%	/

由实验数据图表可以看出，大豆油A组溶出最快；单加蜂蜡B组释放不够平稳，表现为前期药物释放缓慢，随着时间推移，释放后期速度加快，这可能与蜂蜡软化后释放加快有关；本发明C组的释放速度平稳，药物释放均匀缓慢（累计溶出率与时间的平方根呈线性关系y=0.2910x-0.0085r²=0.9993)；力平之R组，溶出不完全。因此本发明组在体外溶出实验中释放平稳，可一定程度反应该制剂在体内的释放过程。

实施例4：组合物稳定性试验考察

将本发明实施例1中分别制得的胶丸裸露于光照为3500LX，温度分别为室温25℃和40℃，湿度分别为RH92.5%和RH75%的条件下各10天。再与密封保存的本发明的胶丸分别从性状、内容物色泽、碎裂性、崩解时限、含量测定及色谱检查降解物等方面进行考察，对比结果表明，经光照和不同温度、湿度条件下裸露的本发明的胶丸各性状基本稳定。另外，将本发明的胶丸密封包装，在温度为40℃、湿度为RH75%的条件下加速转运六个月，同时在室温条件下储藏24个月，并定期按照预设的质温标准考察指标对样品进行观察测定，发现样品各性状基本稳定。

实施例5：对组合物体内吸收的生物等效性实验研究

选取健康的雄性雄性beagle犬共20只，随机分为4组，其中3组分别给予制剂A、B、C非诺贝特受试制剂各50mg，第4组给予非诺贝特胶囊（力平之，200mg）。给药前一天16时后至给药后3小时禁食但不禁水，每个给药周期分别在不同时间点自犬前腿静脉抽取静脉血3ml于肝素抗凝管中，30min内离心获取血浆，所获血浆－20℃冷冻保存待测。采血点分别为：

服药前1小时内及给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、28、32、40、48、60、72h。

给药方法：将受试犬嘴部朝上用劲掰开，压舌板压住舌根，将药丸扔至喉部，闭合嘴部，待受试犬将药丸咽下，观察口腔内部是否有残留的药丸。确定完全咽下后再将受试犬放回笼中。采用高效液相色谱法测定不同时间血浆中的药物浓度，如图4所示。由图所得血浆药物浓度—时间曲线下面积，数据录入DAS软件，统计分析结果，如表2所示。

表2药物代谢统计参数

采用DAS统计分析软件，运用平行设计方差分析法，双单侧检验法和(1～2Q)置信区间对上述主要药代动力学参数进行统计分析和生物等效性评价。

由实验数据图表可以看出，实验A、B组表现为吸收过快速，Cmax过高，吸收消除快的特点，不利于临床理想给药。本发明C组（给药50mg）的AUCt、AUCi与力平之组R（给药200mg）最为接近；本发明组C组比较力平之R组的F/AUCt、F/Cmax分别为101.5%（参考值：80%-120%）和94.5%（参考值：80%-120%）；Tmax分别为9.24h和4.23h，T（1/2）分别为33.8h和26.2h，显示了本发明在体内有明显的缓释效果，同体外释放度实验具有相关性。若按同等给药剂量算，则本发明C组非诺贝特缓释胶丸的狗生物利用度是市售非诺贝特胶胶囊（力平之）的4倍以上。

Claims (10)

1.非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，包括内容物和外包裹材料，所述内容物为由非诺贝特及辅料制成的油溶液；所述辅料为非极性溶剂、增溶剂及骨架材料，所述非极性溶剂为植物油或动物油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；增溶剂为豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯、吐温、聚乙二醇400、聚乙二醇600一种或多种；骨架材料由溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分组成，所述内容物的组成按总重量计为：0.2%—20%的非诺贝特，40%—90%的非极性溶剂，1%—20%的增溶剂，5%—30%的骨架材料,，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为30：70-70：30。

2.根据权利要求1所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其中：5%—10%的非诺贝特，60%—70%的非极性溶剂，1%—5%的增溶剂，20%—30%的骨架材料，所述溶蚀性骨架成分与非溶蚀性骨架成分的重量比为40：60-60：40。

3.根据权利要求2所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，所述溶蚀性骨架为蜂蜡或硬脂酸中的一种或两种。

4.根据权利要求3所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，所述不溶性骨架为乙基纤维素、醋酸纤维素一种或两种。

5.根据权利要求4所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，所述植物油为花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油、亚麻籽油、棉籽油、米糠油、椰子油、油茶籽油、低芥酸菜籽油、花椒油、辣椒油等中的一种或几种，所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其中：6.25%的非诺贝特，67.5%的大豆油，1.25%的吐温80，11.25%的蜂蜡,13.75%乙基纤维素-50。

7.根据权利要求1所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物，其制剂剂型为软胶囊、液体胶囊、硬胶囊或滴丸。

8.根据权利要求1所述的所述外包裹材料含有明胶，或明胶与丙二醇、或明胶与甘油。

9.权利要求7所述的非诺贝特油溶缓释药物制剂组合物的制备方法，包括：按比例称取内容物各组分，将其混合搅匀，得到混合物，将取适量用转模式胶丸制造机充填于胶囊中，将软胶囊或液体胶囊或硬胶囊或滴丸。

10.根据权利要求9所述的制备方法，所述混合搅匀在温度50-65℃条件下搅拌，所述混合搅匀时可采用超声辅助溶解。

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