CN103585441B - 一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中医药领域，公开了一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物及其制备方法。本发明所述治疗耳聋耳鸣的中药组合物，包含骨碎补、党参、磁石、地黄、麦冬、五味子、苍术、茯苓、葛根、丹参、牡丹皮、蒺藜、川木通、泽泻、甘草。本发明还提供所述中药组合物的制备方法。大量临床试验数据显示本发明所述药物组合物对耳聋、耳鸣的总有效率高达61.7%，显示其具有良好的临床应用前景。

Description

一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中医药领域，特别涉及一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物及其制备方法。

背景技术

感音神经性听力减退（以下简称耳聋）及耳鸣是世界性临床难治的多发病。据国家人口普查数据，我国现有2770余万耳聋或相关言语疾病的人群。

西医研究认为感音神经性耳聋至今不能根治的原因在于内耳感觉上皮损伤后不能再生，耳蜗柯蒂氏器的三维结构破坏后也无法修复。内耳与全身组织液间存在耳脑屏障，能有效减少有毒有害物质进入耳蜗。相对应的这一结构也障碍药物进入内耳，最终难以达到治疗目的。同时，内耳结构深在复杂，局部用药不仅难度大，也容易造成更大的损伤。目前尚未有效治疗耳聋的药物。

传统医学对耳聋、耳鸣的治疗积累了丰富的经验，传统医学古典医藉的记载以及近年来中西医结合的研究认为：脾肾两虚、精气不足、痰瘀内阻证是耳聋耳鸣的主因。目前尚无治疗耳聋、耳鸣的特效药。

发明内容

本发明的发明目的为提供一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物，包含以下组分：

作为优选，磁石为煅磁石，甘草为炙甘草。

作为优选，所述中药组合物组分具体为：

更优选地，本发明提供的所述中药组合物，其特征在于，组分具体为：

发明人根据多年临床经验，选用具有补肾益精，健脾升阳，化痰除瘀，宣通耳窍的多种中药成份的中药组合物，用于防治耳聋耳鸣有显著效果。本发明所述药物组合物共十五味药，除君药骨碎补、党参、磁石、地黄、茯苓、麦冬与泽泻外，臣药可略有增减。

本发明所述药物组合物中，君药骨碎补味苦、性温，入肝肾经，具有补肾活血，宜通耳窍的功能，主要含黄酮苷、淀粉等成分，其中主要成分柚皮苷，药理试验显示可降低氨基苷类抗生素的毒性，减少听力损伤及中毒死亡，具有明显镇痛镇静作用，故选择用乙醇作为溶媒提取，并以柚皮苷作为工艺筛选及制剂的质量控制指标。

臣药五味子味酸、甘温，滋阴补肾功能，主要含木脂素及挥发性成分，选择用乙醇提取木脂素类。葛根味甘、辛，性凉，能升阳、生津、活血，主要含黄酮类成分，处方所用葛根药材为粉葛，含有大量淀粉，为减少辅料用量，取少部分粉碎成细粉，代辅料压片，其余用乙醇提取。

佐药丹参，味苦、微寒，活血祛瘀，凉血通络，含多种活血镇静有效成分如丹参酮、酚性成分等。川木通味淡、苦寒，清热利尿；蒺藜味辛、苦，性平，疏肝破瘀，活血通络；

使药甘草味甘，含三萜皂苷和黄酮类有效成分。以上七味主要含醇溶性有效成分，故用乙醇作为提取溶媒。

臣药苍术辛苦、性温，健脾燥湿，芳香化浊。主含挥发油等成分，佐药牡丹皮苦辛、微寒，凉血化瘀。主含挥发性成分丹皮酚，又有芍药苷等多种成分。故上两味用水蒸气分别蒸馏，苍术收集挥发油，牡丹皮提取丹皮酚，其水溶液与党参等六味药水煎液混合效果较好。

君药党参味甘、性平，健脾益气，生津养血。含皂苷、甾醇、氨基酸、多糖等有效成分；磁石味咸、性寒、质重，养骨益精。专治肾虚耳聋，目眩，主含Fe₃O₄及锌、铜等微量元素；地黄甘、寒，为补肾要药，主含萜类及氨基酸等；泽泻甘淡、性寒、滋阴补肾功能，利水渗湿，主要含萜类、苷类等；麦冬甘寒质润，养阴生津，主要含多种皂苷、氨基酸和葡萄糖等；茯苓甘、淡，性平，能健脾渗湿，主要含茯苓聚糖，茯苓酸、萜类等成分。以上六味中多含水溶性成分，水煎煮提取即可获高质量。

本发明还提供所述药物组合物的制备方法，包含以下步骤：

步骤1：苍术加水加热蒸馏，分别收集挥发油、水溶液（1）备用；牡丹皮加水加热蒸馏，蒸馏液提取丹皮酚，低温干燥备用，剩余水溶液（2）备用；

步骤2：葛根粉碎，取细粉少量备用，其余粗粉与骨碎补、五味子、丹参、蒺藜、川木通、甘草等七味，加乙醇回流提取，乙醇液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度1.24-1.28（65℃）的稠膏备用；

步骤3：取党参、地黄、磁石、泽泻、麦冬、茯苓六味，加水煎煮并滤过，滤液与步骤1所得水溶液（1）及牡丹皮蒸馏剩余水溶液（2）合并，减压浓缩成相对密度1.24-1.28（65℃）的稠膏；

步骤4：将步骤2和步骤3所得稠膏合并减压干燥，得干浸膏备用；取苍术挥发油，加等量乙醇稀释后，加入到β环湖精水溶液中搅拌并冷藏，滤过，得环湖精包结物，干燥备用；取干浸膏、环湖精包结物、丹皮酚、葛根细粉、混匀即得。

作为优选，步骤1中苍术加水3-5倍量，加热蒸馏2-4小时；牡丹皮加水7-9倍，加热蒸馏2-4小时。

作为优选，步骤2加70%乙醇5-7倍量，回流提取二至三次，每次1小时左右。

作为优选，步骤3加水8-10倍量，煎煮二至三次，每次1小时左右。

作为优选，所述β环湖精水溶液为35-45℃饱和水溶液。

发明人基于传统医学整体与辩证的观念，经大量临床观察后选择的有补肾益精，健脾升阳，化痰祛瘀，活血通窍之功效临床经验方的汤剂，用于脾肾两虚等所致的耳鸣耳聋治疗。为方便使用、携带及储运，选择制成片剂。

同时，根据方中药物性味、归经及其有效成分的理化性质，结合现代药理药效学研究结果，设计了制备工艺，制成了服药剂量少，疗效高，毒副作用小的片剂新药。根据各药味有效成分的理化性质及药理作用，分别选择了乙醇提取、水煎煮及提取挥发油等方法，确定并设计了了合理的提取工艺路线。

本药全方共十五味药，除君药骨碎补、党参、磁石、地黄、茯苓、麦冬与泽泻外，臣药可略有增减。本药为方便使用、携带及储运，选择制成片剂新药，如经水煎煮制成口服液也可以达到治疗目的，但所用治疗剂量需增减。

发明人发现丹参、葛根、骨碎补、苍术、五味子、磁石等多种中药成份可改善微循环、对抗耳毒性药损害和补充铁等微量元素，应用上述中药成份组成方剂，经运用中西医研究诊治耳聋、耳鸣，通过上万例患者的临床诊治，取得了较好的效果。通过大量临床病例分析，在汤剂的基础上反复调整处方用药剂量并制成中成药，临床试用疗效满意。

临床试验数据显示该药对耳聋、耳鸣的总有效率高达61.7%。在目前无特效药治疗耳聋、耳鸣的现状下，本发明所述药物组合物对于感音神经性耳聋的治疗具有重要的实用价值。

术语与定义：

内耳：位在耳朵之最深处，为颞骨包围着。可分成两个部分：一是耳蜗是听觉器，二是前庭平衡器。因此内耳又叫做平衡听觉器。支配它的神经为平衡听觉神经是为第八对脑神经。在解剖学上，发现耳蜗与前庭均泡在共通的内外淋巴液之中，因此在临床症状上就产生一些复杂的关系。内耳兼有听觉和感受位置变动的双重功能，平衡障碍可能会导致听觉症状，也就是可能会有听力障碍、耳鸣等症状。

纯音测听：纯音测听是测试听敏度的、标准化的主观行为反应测听，它包括气导听阈和骨导听阈测试。测试目的：反映受试者在安静环境下所能听到的各个频率的最小声音的听力级，了解听力正常与否以及听力损失的程度和性质，并作为诊断和处理依据。

感音神经性耳聋（或听力减退）：病变位于螺旋器的毛细胞、听神经或各级听中枢，对声音的感受与神经冲动的传导发生障碍，所引起的听力下降即为感音神经性耳聋。其中毛细胞病变引起者称感音性聋（耳蜗性聋或终器性聋）常有重振现象，病变位于听神经及其传导径路者称神经性（蜗后性聋或之后性聋），其特点为语言辨别率明显下降。病变发生于大脑皮层听中枢者称中枢性聋，常伴有其经神经系统症状。包括噪音损伤、药物中毒、高热、脑炎、自身免疫机制、遗传因素致耳聋及突发性耳聋。

耳鸣：通常是指在无任何外界相应的声源或电刺激时耳内或头部所产生的声音的主观感觉，即主观性耳鸣，简称耳鸣。从广义角度讲，耳鸣也还包括客观性耳鸣，后者有相应的声源，如血管源性或肌源性的杂音等。

具体实施方式

本发明公开了一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：中药组合物制备

按照如下处方称取中药：

加水4倍量，煎煮2小时。

实施例2：

按照如下处方称取中药：

加水煎煮4倍量，煎煮2小时，弃渣得药液备用。

实施例3：制法与工艺流程

以上十五味，苍术加水4倍量，加热蒸馏3小时，分别收集挥发油、水溶液（1）备用。牡丹皮加水8倍，加热蒸馏3小时，蒸馏液提取丹皮酚，低温干燥备用，剩余水溶液（2）备用。葛根粉碎，取细粉26g备用，其余粗粉与骨碎补、五味子、丹参、蒺藜、川木通、甘草等七味，加70%乙醇6倍量，回流提取三次，每次1小时，乙醇液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度1.24-1.28（65℃）的稠膏备用。取党参、地黄、磁石、泽泻、麦冬、茯苓六味，加水9倍量，煎煮三次，每次1小时，滤过，滤液与前苍术水溶液（1）及牡丹皮蒸馏剩余水溶液（2）合并，减压浓缩成相对密度1.24-1.28（65℃）的稠膏。两向膏合并，60℃减压干燥，得干浸膏备用；取苍术挥发油，加等量乙醇稀释后，加入到10倍量40℃饱和的β环湖精水溶液中，搅拌3小时，再冷藏24小时，滤过，得包结物，40℃干燥，备用。取干浸膏、环湖精包结物、丹皮酚、葛根细粉、混匀，制粒，60℃烘干，加硬脂酸镁适量，制成1000片，包薄膜衣，即得。

实施例4：本发明所述药物组合物对豚鼠噪声性听力减退的疗效研究

选用英国Hartley种系豚鼠，由丹麦B&K公司1049型信号发生器，声强为125dB(SPL)，连续暴露4h，造成永久性听力损失。

将本药（实施例1、2所得药液或实施例3所得片剂）和对照药按所设计的剂量和浓度，临时用饮用水配制成溶剂灌胃。从噪声暴露后第二日起，每天喂药1次，连续观察4周。

按常规方法测试豚鼠的听性脑干反应（ABR），记录各实验组动物在噪声暴露前后、1周、2周、3周、4周的ABR阈值。4周后将实验动物活杀取听泡，行内耳组织病理学观察。

结果表明：本药两个剂量治疗组对噪声性听力减退均有明显疗效，与内耳病理组织学观察结果相符合，经统计学处理差异非常显著。

实施例5：本发明所述药物组合物对感音神经性聋的疗效研究

选用英国Hartley种系豚鼠，用丁胺卡那霉素400mg/kg.d，每日分两次腹腔注射，连续给药10天，造成感音神经性听力损失。

治疗组将本药和对照药按所设计的剂量和浓度临时用饮用水配制成溶剂灌胃，自注射丁胺卡那霉素之日起，每天喂药一次，连续观察4周。

结果表明：本药对耳毒性药物引起的听力损失，有明显疗效，经统计学处理，差别非常显著。

实施例6：本发明所述药物组合物临床试验综述

试验目的：评价本药治疗感音神经性听力减退（耳聋）的安全性和有效性。

试验设计：区组随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心试验。

受试人群：符合感音神经性听力减退（耳聋）的诊断标准，及相应的纳入病例标准、排除病例标准。

治疗方法：试验组药物：本药5片，Tid，口服，本药模拟药：对照药，1丸Bid，口服。对照组用药：某临床常用药1丸，Bid，口服，某临床常用药模拟药：本药模型药，5片，Tid，口服疗程：4周为一个疗程。

主要疗效指标：

相关性症状及体征：听力障碍，耳鸣，头晕，腰膝酸软，五心烦热，耳堵闷感，倦怠乏力，失眠，舌红或舌淡，舌苔少或薄白，脉细弱。

耳部检查

(1)耳镜检查：①外耳道；②鼓膜。

(2)音叉检查（任内、韦勃、许氏）。

(3)纯音测听。

安全性指标：血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能、肾功能。

统计：采用符合方案集进行分析。试验组375例，对照组145例。

疗效性评价

耳聋疗效

双盲治疗组143例：有效41.26%，无效58.74%

双盲对照组145例：有效15.08%，无效84.83%

开放治疗组332例：有效46.88%，无效55.12%

双盲治疗组患者的耳聋疗效明显优于双盲对照组，经统计学处理，其差异有统计学意义（双盲治疗组与双盲对照组比较，U=3.84，P<0.01）。

耳鸣疗效

双盲治疗组病耳数94：有效75.53%，无效24.47%。

双盲对照组病耳数95：有效37.89%，无效62.11%。

开放治疗组病耳数195：有效70.26%，无效29.74%。

双盲治疗组患者的耳聋疗效明显优于双盲对照组，经统计学处理，其差异有统计学意义（双盲治疗组与双盲对照组比较：U=5.27，P<0.01）。

中医症状改善

双盲治疗组对中医症状积分的比较优于双盲对照组，有统计学意义。

试验组治疗后耳堵闷感，腰膝酸软，五心烦热，失眠，倦怠乏力症状均有改善，治疗前后比较有统计学差异。试验组对以上症状的改善与对照组接近。

纯音测听改善情况

双盲治疗组左耳纯音测听在250Hz、500Hz、1000Hz明显优于对照组，经统计学处理，有统计学意义。

双盲治疗组右耳纯音测听在500Hz、1000Hz、2000Hz、4000Hz明显优于对照组，经统计学处理，有统计学意义。

安全性评价

试验组入组260例，未观察到对心、肝、肾功能、血液系统有异常影响，未见明显不良反应。

临床试验结论

本药治疗感音神经性听力减退（耳聋）有较好的疗效，临床试验中未观察到该药有明显不良反应。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗耳聋耳鸣的中药组合物，其特征在于，原料药由以下组分组成：

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，组分具体为：

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，组分具体为：

4.根据权利要求1-3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

步骤1：苍术加水加热蒸馏，分别收集挥发油、水溶液(1)备用；牡丹皮加水加热蒸馏，蒸馏液提取丹皮酚，低温干燥备用，剩余水溶液(2)备用；

步骤2：葛根粉碎，取细粉少量备用，其余粗粉与骨碎补、五味子、丹参、蒺藜、川木通、甘草，加乙醇回流提取，乙醇液滤过，滤液减压回收乙醇，65℃条件下浓缩成相对密度1.24-1.28的稠膏备用；

步骤3：取党参、地黄、磁石、泽泻、麦冬、茯苓六味，加水煎煮并滤过，滤液与步骤1所得水溶液(1)及牡丹皮蒸馏剩余水溶液(2)合并，65℃条件下减压浓缩成相对密度1.24-1.28的稠膏；

步骤4：将步骤2和步骤3所得稠膏合并减压干燥，得干浸膏备用；取苍术挥发油，加等量乙醇稀释后，加入到β环糊精水溶液中搅拌并冷藏，滤过，得环糊精包结物，干燥备用；取干浸膏、环糊精包结物、丹皮酚、葛根细粉、混匀即得。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中苍术加水2-4倍量，加热蒸馏2-4小时；牡丹皮加水6-8倍，加热蒸馏2-4小时。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2加70％-80％乙醇5-7倍量，回流提取二至三次，每次1小时。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3加水8-10倍量，煎煮二至三次，每次1小时。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述β环糊精水溶液为35-45℃饱和水溶液。