CN103561766A - 作为辅助眼部降压药的s1p拮抗剂 - Google Patents

作为辅助眼部降压药的s1p拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103561766A
CN103561766A CN201280025491.4A CN201280025491A CN103561766A CN 103561766 A CN103561766 A CN 103561766A CN 201280025491 A CN201280025491 A CN 201280025491A CN 103561766 A CN103561766 A CN 103561766A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
alkyl
agonist
compound
adrenergic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280025491.4A
Other languages
English (en)
Inventor
D·F·伍德沃
T·M·海德尔堡
W·D·斯塔默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of CN103561766A publication Critical patent/CN103561766A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了用于在受试者中进一步减小IOP的组合物和方法，所述受试者使用已知的IOP降低剂已经达到最大IOP减小。可以通过添加S1P拮抗剂以防止因减少的眼房水流出而导致的S1P介导的逆转来增加眼部降压治疗方案的效能。

Description

作为辅助眼部降压药的S1P拮抗剂
相关申请
本申请要求2011年3月25日提交的美国临时申请序号61/467,690的权益，所述临时申请的公开内容特此以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明针对SIP拮抗剂与已知的IOP降低药物的用于降低眼内压的组合。
发明背景
众所周知，通过药物介入而在高眼压患者中大大减小眼内压(IOP)的努力很少达到预期。例如，每日一次的比马前列素(0.03%)的眼部降压效能无法通过更高的浓度或通过增加的给药频率而增加；眼部降压功效实际上是减小的。此外，眼部降压药物组合通常达不到理论预期。似乎存在一个防止药物介导的眼部降压作用下降到某水平以下的“玻璃地板”。
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的独特之处在于其在药理学上充当天然存在的“局部激素”，所述“局部激素”实际上减少眼房水流出(Stamer等,2009)。相比之下，所有其它的药理活性物质增加眼房水流出，使得IOP减小。S1P潜在的生理作用是防止可能在疾病状态(例如，葡萄膜炎)下出现的眼压过低。因此，S1P通过减少眼房水流出而防止IOP低于某水平。
发明概述
本发明提供了用于在受试者中进一步减小IOP的组合物和方法，所述受试者使用已知的IOP降低剂已经达到最大IOP减小。可以通过添加S1P拮抗剂以避免因减少的眼房水流出而导致的S1P介导的逆转来增加眼部降压治疗方案的效能。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了包含S1P拮抗剂和至少一种化合物的组合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。
在另一个实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中降低IOP的方法。可以例如通过向受试者施用治疗有效量的组合物来执行所述方法，所述组合物包含S1P拮抗剂和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。
在另一个实施方案中，提供了用于在受试者中进一步减小IOP的方法，所述受试者已经用组合物治疗，所述组合物包含选自由以下组成的组的至少一种化合物：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合；可以例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物来执行所述方法，所述组合物包含S1P拮抗剂和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。
发明详述
应理解，前面的概述和下面的详述均仅是示例性的和解释性的，并且不限制所要求的发明。如本文中所使用，除非另外明确地陈述，否则使用单数包括了复数。如本文中所使用，除非另外陈述，否则“或”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(如“包括(includes)”和“包括(included)”)是非限制性的。本文中使用的节标题仅是出于组织的目的，并且不解释为限制所描述的主题。
如本文中所使用，烃基由碳和氢组成，其中每个碳均具有4个共价键并且每个氢均具有键合至碳原子的单键。“烃基碎片”具有与“烃基”相同的含义，但仅仅出于方便计数目的而使用。例如，一个或多个烃基碎片意指各自由烃基组成的1个、2个或多个相异部分(part)，所述部分可以由另一个部分(moiety)间隔。例如，官能团可以附接至2个相异的烃基碎片。
烃基包括仅含有氢和碳的烷基、烯基、炔基、芳基，以及其组合。烃基可以是直链的、支链的、环状的(芳香族或非芳香族的)或其组合，其可以进一步被取代。
烷基是不具有双键的烃基。实例包括甲基、乙基、丙基异构体、丁基异构体、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
烯基是具有一个或多个双键的烃基。实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基异构体、戊烯基异构体、己烯基异构体、环戊烯基、环己烯基等等。
炔基是具有一个或多个三键的烃基。实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基异构体、戊炔基异构体、己炔基异构体、环戊炔基、环己炔基等等。
芳基是取代的或未取代的芳香族的环或环系统。芳基可以是烃-芳基或杂芳基。烃-芳基的实例包括取代的和未取代的苯基、萘基以及联苯基。所述芳基基团可以在任何位置上键合至分子内的其它部分。
每个氢原子均具有一个与碳(C)、氮(N)、氧(O)或硫(S)键合的共价键。
卤代基(halo)或卤素原子(halo atom)是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)以及碘(I)。每个卤素原子形成与碳原子键合的单键。卤代烃基是具有一个或多个F、Cl、Br或I作为取代基的烃基。
杂烃基是指具有至少一个或多个非碳原子存在于主链中的如上所定义的烃基，所述非碳原子包括但不限于氧(O)、硫(S)、氮(N)、磷(P)以及卤素原子。杂烃基可以是直链的、支链的、环状的(芳香族或非芳香族的)或其组合，所述杂烃基可以进一步被取代。
杂烃基的实例包括：-R10-G1-R11、-R10-Hl、-G1-R10、-G1-R10-Hl、G1-R10-G2以及G1-R10-G2-R11，其中R10和R11独立地是烃基或氢(其条件是氢被附接至仅一个C、N、O或S原子)，G1和G2独立地是官能团，并且Hl是卤代基(halo)。
本发明提供了水性眼用组合物，其包含S1P拮抗剂和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。
涵盖用于本发明的实践中的S1P拮抗剂包括但不限于S1P2和S1P3拮抗剂。在某些实施方案中，S1P拮抗剂是选择性的或非选择性的拮抗剂。
在一些实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000051
其中，当提及式1时，m是0或1的整数；n是0、1、2或3的整数；各Y独立地是碳(C)或氮(N)；Z和X各自独立地选自下组：氧(O)、硫(S)以及胺部分NRN；B选自由以下组成的组：氢、烃基、杂烃基、取代的或未取代的芳基、卤代烃基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷基羰基、羰基烷基、甲酰基、氧基羰基、氨基羰基、烷基羧基、烷基酰胺、氨基、烷基氨基、氰基，并且X-B一起为杂环或杂环系统；R和R3各自独立地选自由以下组成的组：氢、烃基、杂烃基、取代的或未取代的芳基、卤代基、卤代烃基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷基羰基、羰基烷基、甲酰基、氧基羰基、氨基羰基、烷基羧基、烷基酰胺、氨基、烷基氨基以及氰基；各R1独立地选自由以下组成的组：氢、烃基、杂烃基、取代的或未取代的芳基、卤代基、卤代烃基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基羧基(aminocarbonxyl)、烷基羧基、烷基酰胺、氨基、烷基氨基以及氰基；各R2独立地选自由以下组成的组：烃基、杂烃基、取代的或未取代的芳基、卤代基、卤代烃基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷基羰基、甲酰基、氧代、氧基羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基羰基、氨基、烷基氨基以及氰基；各RN独立地选自由以下组成的组：氢、烃基、杂烃基、取代的或未取代的芳基、卤代烃基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷基羰基、羰基烷基、甲酰基、氧基羰基、氨基羰基、烷基羧基、烷基酰胺、氨基、烷基氨基以及氰基；包括它们替代的固体形式、互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药以及药学上可接受的盐、水合物以及溶剂合物；并且其条件是当Y是碳，且Z和X均是氧时，R2不为氧代，或R1和R2不同时均为苯基或均为甲基。
在本发明的一些实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000061
其中，当提及式2时：
各Ar独立地为取代的或未取代的芳基或杂芳基；
各L独立地为亚烷基、亚烯基、氧基亚烷基、氧基亚烯基、氨基亚烷基或氨基亚烯基；
R1是低级烷基、烷基酰基或羟烷基；
各R2独立地为H、低级烷基、卤化物、三氟甲基、低级烯基、低级炔基、环烷基、-CN、-CH2CN、-CH2SR3、-CH2N(R3)2、-CH2OR3、-CH=NOR3、-OR3、-SR3、-N(R3)2、-C(O)R4、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；或
R2为
Figure BDA0000422011250000071
其中，R5为-CO2H或PO3H2并且p是0至2；或
当n为2时，各R2连同各R2所附接的碳原子一起形成芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；
各R3独立地为H、低级烷基、环烷基、烯丙基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；
各R4独立地为H、低级烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基或三氟甲基；
E为O或S；
x为0或1；并且
n为0至5；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000072
其中，当提及式3时：
n为0、1或2；
m为1或2；
o为0至5；
R1和R2中的一个具有式C1-9H0-23N0-4O0-4S0-4F0-6Cl0-4Br0-4I0-4并且选自：环中具有5或6个原子的取代的或未取代的杂环；和Cy、-S-Cy、-NH-Cy以及-O-Cy，其中Cy是取代的或未取代的碳环或取代的或未取代的杂环；
R1和R2中的一个是氢或具有式C0-12H0-26N0-2O0-4S0-1P0-1F0-6Cl0-1Br0-1I0-1的取代基；
各R3、R4以及R5独立地为具有式C0-12H0-26N0-2O0-4S0-1P0-1F0-6Cl0-1Br0-1I0-1的取代基；
Y为N或C-H或C-R4；
X为O、S、NH、具有1至4个碳原子的N-烷基、或键；并且
Z为具有式C1-8H4-17的烃基。
在本发明的另一个实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000081
其中，当提及式4时，R1和R2各自独立地选自H和C1-C4烷基；
C是具有以下结构的苯基、芳基或杂芳基：
Figure BDA0000422011250000091
其中，短划线表示键的存在或不存在，并且其中p是0至1，并且Z1至Z6各自独立地选自C、N、O或S；
R3和R8各自独立地选自H；C1-C6直链或支链烷基、烯基或炔基、烷氧基(如O(C1-C6))；-OH；卤素；-NR4 2；-CN；-CO2R4；-C(O)NR4R5；-CH2OH；-CF3；-OCHF2；-OCF3；-NO2；烷基氨基或烷基羧基；
m是0至5；
n是0至5；
R4和R5各自独立地选自：H；C1-C6支链或直链烷基、烯基或炔基；C3-C6饱和或不饱和环状烃；芳基；杂芳基；卤代烷基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷基羰基；甲酰基；氧基羰基；羧基；烷基羧酸酯；烷基酰胺；烷基氨基；氨基羰基或氨基；
A为CR6 3、CXR6 2、CX2R6、CX3、COQ1、SOQ1、SO2Q1、CSQ1、苯基、取代的苯基、杂环、芳香杂环、环烷基、环烯基、磺酰基、砜、磺酰胺、亚砜、酯或硫代羰基；
X为卤素；
R6为H；C1-C6直链或支链烷基、烯基或炔基、卤代烷基、全氟化烷基、部分氟化的烷基、全卤化烷基、部分卤化的烷基；苯基；取代的苯基；杂芳基；氰基；羰游离基(ketyl)等；
Q1为不定地被(R3)n取代的芳基或杂芳基，苯基、芳香杂环或环烷基、环烯基、或部分饱和的或饱和的杂环或二环化合物、NR4R5；
R7为H；C1-C6支链或直链烷基、烯基或炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、全氟化烷基和部分氟化的烷基，苯基、氰基、羰游离基、CF3、取代的芳基或杂芳基或螺环化合物；并且
B为苯基、芳基、芳香杂环或环烷基、环烯基、或部分饱和的或饱和的杂环或二环化合物，其条件是当A为CX3时，B不为苯基。
在本发明的另一个实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000101
其中，当提及式5时：
X选自由以下组成的组：CR3、N以及NO；
Y选自由以下组成的组：CR3、N以及NO；
Z选自由以下组成的组：CR3、N以及NO；
并且X、Y以及Z中的至少一个是N或NO；
V为O或NOR4；
R1为芳基基团；
R2为芳基基团；
R3选自由H和烷基组成的组；并且2个所述R3基团可以一起形成具有3至6个碳原子的环烷基环；
R4选自由H和烷基组成的组；
a为0或1至6的整数；
b为0或1；
c为0或1；
f为0，或1或2的整数；
x为0或1；
y为0，或1至3的整数；并且
z为0，或1至3的整数。
在本发明的另一个实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000111
其中，当提及式6时：
A1和A2独立地选自由以下组成的组：(CH2)m，其中m是0，或1至6的整数；具有2至6个碳的低级支链烷基；具有3至6个碳的环烷基；具有2至6个碳和1或2个双键的烯基；具有2至6个碳并且具有1或2个三键的炔基；NR5；O以及S；
B选自由以下组成的组：(CH2)n，其中n为0，或1至6的整数；具有2至6个碳的低级支链烷基；具有3至6个碳的环烷基；具有2至6个碳和1或2个双键的烯基；具有2至6个碳并且具有1或2个三键的炔基；C=C(R5)2；C=O；C=S；R5C=NR5；R5C=CR5；C=NOR5；CR5OR5；C(OR5)2；CR5N(R5)2；C(N(R5)2)2；CR5SR5；C(SR5)2；SO；SO2以及包含2至14个碳原子和1至3个杂原子的杂环芳基，所述杂原子选自由以下组成的组：氮、氧以及硫；
X选自由以下组成的组：(CH2)r，其中r为0，或1至6的整数；具有2至6个碳的低级支链烷基；具有3至6个碳的环烷基；具有2至6个碳和1或2个双键的烯基；具有2至6个碳并且具有1或2个三键的炔基；NR5；O以及S；
其条件是当m为0并且B为C=O时，则X不为NR5、O或S；
Y为R6、或包含6至14个碳原子的碳环芳基、或包含2至14个碳原子和1至3个杂原子的杂环芳基，所述杂原子选自由以下组成的组：氮、氧以及硫，并且优选地，Y为苯基或选自由以下组成的组的杂环芳基：吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基(pyradizinyl)、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基以及咪唑基；
o为0，或1至3的整数；
p为0，或1至4的整数；
R1、R2、R3、R4独立地选自由以下组成的组：氢；具有1至12个碳的直链或支链烷基；具有3至6个碳的环烷基；具有2至6个碳和1或2个双键的烯基；具有2至6个碳和1或2个三键的炔基；芳基，优选地具有6至14个碳原子的碳环芳基或具有2至14个碳原子和1至3个杂原子的杂环芳基，所述杂原子选自由以下组成的组：氮、氧和硫；卤代基，例如氟代基或氯代基；C1至C12卤代烷基，例如三氟甲基；羟基；C1至C12烷氧基；C1至C12烷基羰基；甲酰基；氧基羰基；羧基；C1至C12烷基羧酸酯；C1至C12烷基酰胺；氨基羰基；氨基；氰基；重氮基；硝基；硫基；次硫酰基(sulfoxyl)；磺酰基，
其中，R为CO2H或PO3H2，并且q为0，或1至5的整数并且s为0，或1至3的整数；
R5选自由以下组成的组：氢；具有1至12个碳的直链或支链烷基；具有3至6个碳的环烷基；具有2至6个碳和1或2个双键的烯基；具有2至6个碳和1或2个三键的炔基；芳基，优选地具有6至14个碳原子的碳环芳基或具有2至14个碳原子和1至3个杂原子的杂环芳基，所述杂原子选自由以下组成的组：氮、氧以及硫；卤代基，例如氟代基或氯代基；C1至C12卤代烷基；羟基；C1至C12烷氧基；C1至C12烷基羰基；甲酰基；氧基羰基；羧基；C1至C12烷基羧酸酯；C1至C12烷基酰胺；氨基羰基；氨基；氰基；重氮基；硝基；硫基；次硫酰基以及磺酰基；并且
R6选自由以下组成的组：具有1至12个碳的直链或支链烷基、具有3至6个碳的环烷基、具有2至6个碳和1或2个双键的烯基以及具有2至6个碳和1或2个三键的炔基。
在本发明的另一个实施方案中，S1P拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0000422011250000132
其中，当提及式7时：
X为NR5、O、S；
Z为O或S；
n为0，或1至5(例如1至4)的整数；
o为0，或1至3的整数；
p为0，或1至4(例如1至3)的整数；
A为(C(R5)2)m，其中：
m为0，或1至6的整数；
R5选自由以下组成的组：氢、具有1至12个碳的直链或支链烷基、具有3至6个碳的环烷基、具有2至6个碳和1或2个双键的烯基、具有2至6个碳和1或2个三键的炔基、芳基(如下所定义的)、卤代基、C1至C12卤代烷基、羟基、C1至C12烷氧基、C1至C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1至C12烷基羧酸酯、C1至C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、次硫酰基或磺酰基；
Y为碳环芳基或杂环芳基，其中所述碳环芳基包含6至20个原子，并且所述杂环芳基包含2至20个碳原子和1至5个杂原子，所述杂原子选自由以下组成的组：氮、氧以及硫，并且其中所述芳基可以在任何位置键合至A；
R1、R2、R3、R4选自由以下组成的组：氢、具有1至12个碳的直链或支链烷基、具有3至6个碳的环烷基、具有2至6个碳和1或2个双键的烯基、具有2至6个碳和1或2个三键的炔基、芳基(如下所定义的)、卤代基、C1至C12卤代烷基、羟基、C1至C12烷氧基、C3至C20芳基烷基氧基、C1至C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1至C12烷基羧酸酯、C1至C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、次硫酰基或磺酰基、或选自由以下组成的组的基团：
Figure BDA0000422011250000151
其中，R为CO2H或PO3H2，p为1或2的整数并且q为0，或1至5的整数。
本文中描述的组合物和其使用方法包括S1P拮抗剂与至少一种化合物的组合，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。
这些化合物的实例包括但不限于：
β-阻滞剂(或β-肾上腺素能拮抗剂)，其包括卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、噻吗洛尔(timolol)半水合物、噻吗洛尔马来酸盐、β1-选择性拮抗剂(如倍他洛尔(betaxolol))等，或其药学上可接受的盐或前药；
肾上腺素能激动剂，其包括：
非选择性肾上腺素能激动剂，如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素以及地匹福林(dipivefrin)等，或其药学上可接受的盐或前药；和
α 2 -选择性肾上腺素能激动剂，如阿可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等，或其药学上可接受的盐或前药；
碳酸酐酶抑制剂，其包括乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等，或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱能激动剂，其包括：
直接作用的胆碱能激动剂，如卡巴胆碱(carbachol)、毛果芸香碱盐酸盐、毛果芸香碱硝酸盐、毛果芸香碱等，或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱酯酶抑制剂，如癸二胺苯酯、二乙氧膦酰硫胆碱、毒扁豆碱等，或其药学上可接受的盐或前药；
谷氨酸拮抗剂和其它神经保护剂如Ca 2+ 通道阻滞剂，如美金刚(memantine)、金刚胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝化甘油、右啡烷(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氢吡啶、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并噻氮卓、苄普地尔(bepridil)、二苯基丁基哌啶、二苯基哌嗪、HOE166和相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、CP-101,606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT和840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(lidoflazine)、普尼拉明(prenylamine)乳酸盐、阿米洛尔(amiloride)等，或其药学上可接受的盐或前药；
前列胺，如比马前列素或其药学上可接受的盐或前药；以及
前列腺素，其包括曲伏前列素(travoprost)、UFO-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇(fluprostenol)、13,14-二氢-氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafluprost)等。
大麻素，其包括CB1激动剂，如WIN-55212-2和CP-55940等，或其药学上可接受的盐或前药。
类固醇，其包括曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟轻松(fluocinolone)等。
本文中所公开的组合物的有效量是与安慰剂制剂相比对观察到治疗作用有用的量，除了不存在本文中所公开的组合物，所述安慰剂制剂在其它方面与该制剂相同。待施用的组合物的量取决于多种因素，如预定的治疗作用、有需要的具体受试者、受试者病状的严重性和本质、施用的方式、具体化合物的效用和药效学以及处方医师的判断。在本发明的一些实施方案中，组合物的治疗活性剂所存在的浓度为0.01w/v%至0.12w/v%。在其它实施方案中，组合物的治疗活性剂所存在的浓度为0.05%(w/v)至0.1%(w/v)。在某些实施方案中，组合物的治疗活性剂所存在的浓度为0.05%(w/v)、0.075%(w/v)或0.01%(w/v)。
配制眼用可接受的液体，这样使得它可以局部施用至眼睛。应尽可能地使舒适度最大化，虽然有时配制考虑因素(例如药物稳定性)可能使得舒适度必然不是最好。在不能使舒适度最大化的情况下，应将所述液体配制成使得所述液体对局部眼用的患者是可耐受的。
针对眼用应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药剂。应使用适当的缓冲系统，优选地将眼用溶液维持在舒适的pH下。制剂还可以含有常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂以及表面活性剂。本发明的制剂或组合物可以呈溶液、乳液、反相乳液、微乳液的形式，或通过生物可蚀解或非生物可蚀解的装置或眼部植入物来递送。
如本领域中已知的，缓冲剂通常用于将pH调节至眼用所需要的范围。通常，需要约6至8的pH，然而，由于以下考虑：如治疗活性剂或其它赋形剂的稳定性或溶解性，这个值可能需要调节。在本发明的一些实施方案中，缓冲剂使pH维持在6.5与7.5之间。在其它实施方案中，缓冲剂使pH维持在7.0与7.4之间。许多缓冲剂，包括无机酸盐如磷酸盐、硼酸盐以及硫酸盐，是已知的。在本发明的一些实施方案中，磷酸盐/磷酸缓冲剂用于本文所描述的制剂中。术语“磷酸盐/磷酸”是指磷酸与一种或多种共轭碱的使得pH被调节至所需的范围的任何组合。在其它实施方案中，使用硼酸盐/硼酸缓冲剂。在其它实施方案中，柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂用于本文所描述的制剂中。在某些实施方案中，磷酸盐/磷酸缓冲剂与柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂的组合用于本文所描述的制剂中。
在眼用可接受的液体中，张度剂通常用于将制剂的组合物调节至所需的等张范围。张度剂在本领域中是众所周知的并且一些实例包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠以及其它电解质。在本发明的一些实施方案中，张度剂在制剂中所存在的浓度为1.20w/v%至1.25w/v%。在一个实施方案中，张度剂所存在的浓度为1.22w/v%。
表面活性剂可以用来帮助溶解赋形剂或治疗活性剂、使固体或液体分散在组合物中、增加润湿、改变液滴大小或众多其它目的。有用的表面活性剂包括但不限于：脱水山梨糖醇酯，聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80；硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯、硬脂酸异丙酯、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、丙二醇硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯；聚乙二醇；聚环氧乙烷；聚环氧丙烷；聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物；脂肪醇聚氧乙烯醚(alcohol ethoxylates)；烷基酚聚氧乙烯醚；烷基糖苷；烷基多糖苷；脂肪醇；磷脂；磷脂酰胆碱；磷脂酰丝氨酸等。
可以包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，但还可以代替或连同它一起使用其它螯合剂。
防腐剂用于多用途眼用组合物中，以防止打开包装之后组合物的微生物污染。已经开发了众多防腐剂，包括季铵盐，如苯扎氯铵；汞化合物，如醋酸苯汞和硫柳汞；醇，如氯丁醇和苄醇；以及其它物质。在本发明的一个实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。苯扎氯铵以0.01%(w/v)至0.05%(w/v)存在于本发明的制剂中。在其它实施方案中，浓度为0.015%(w/v)至0.025%(w/v)。在某些实施方案中，浓度为0.02%(w/v)。

Claims (11)

1.一种水性眼用组合物，其包含S1P拮抗剂和至少一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺(prostamide)、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述S1P拮抗剂是S1P2。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是前列胺或前列腺素。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述前列胺或前列腺素是EP2或EP4激动剂。
5.如权利要求3所述的组合物，其中所述前列胺或前列腺素是比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(latanoprost)或曲伏前列素(travoprost)。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂或α2-选择性肾上腺素能激动剂。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是蕈毒碱剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述蕈毒碱剂是毛果芸香碱。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是碳酸酐酶抑制剂。
10.一种用于在有需要的受试者中降低IOP的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
11.一种用于在受试者中进一步减小IOP的方法，所述受试者已经用组合物治疗，所述组合物包含选自由以下组成的组的至少一种化合物：β-阻滞剂、肾上腺素能激动剂、非选择性肾上腺素能激动剂、α2-选择性肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、直接作用的胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、前列胺、前列腺素、大麻素、蕈毒碱剂以及其组合；
所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
CN201280025491.4A 2011-03-25 2012-03-26 作为辅助眼部降压药的s1p拮抗剂 Pending CN103561766A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161467690P 2011-03-25 2011-03-25
US61/467,690 2011-03-25
PCT/US2012/030523 WO2012135095A2 (en) 2011-03-25 2012-03-26 S1p antagonists as adjunct ocular hypotensives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103561766A true CN103561766A (zh) 2014-02-05

Family

ID=45929630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280025491.4A Pending CN103561766A (zh) 2011-03-25 2012-03-26 作为辅助眼部降压药的s1p拮抗剂

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20130079290A1 (zh)
EP (1) EP2688593A2 (zh)
JP (1) JP2014508813A (zh)
KR (1) KR20140025412A (zh)
CN (1) CN103561766A (zh)
AU (1) AU2012236850A1 (zh)
BR (1) BR112013024657A2 (zh)
CA (1) CA2831290A1 (zh)
RU (1) RU2013147049A (zh)
WO (1) WO2012135095A2 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103740831B (zh) * 2014-01-13 2015-01-28 宁波海尔施基因科技有限公司 一种指导β-受体阻断药用药的引物组合物、多重基因检测试剂盒及其使用方法
WO2019091999A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) S1pr2 antagonists for treating diseases involving abnormal immune responses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009137681A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutically useful substituted hydropyrido [3,2,1-ij] quinoline compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496811A (en) * 1992-08-28 1996-03-05 Pharmos Corp. Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles
US6646001B2 (en) * 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
WO2002072105A2 (en) * 2001-02-21 2002-09-19 Alcon, Inc. Improved prostanoid therapies for the treatment of glaucoma
US20090004207A1 (en) * 2007-06-08 2009-01-01 Timothy Tun Hla Methods and Compositions for Inhibiting Pathological Angiogenesis in the Eye
CN102089305A (zh) * 2008-05-08 2011-06-08 阿勒根公司 治疗用取代的1,7-联苯-1,2,3,5,6,7-六氢吡啶并[3,2,1-ij]喹啉化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009137681A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutically useful substituted hydropyrido [3,2,1-ij] quinoline compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CIRO COSTAGLIOLA ET AL.: "The influence of diclofenac ophthalmic solution on the intraocular pressure-lowering effect of topical 0.5% timolol and 0.005% latanoprost in primary open-angle glaucoma patients", 《EXPERIMENTAL EYE RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014508813A (ja) 2014-04-10
US20130079290A1 (en) 2013-03-28
AU2012236850A1 (en) 2013-10-17
WO2012135095A2 (en) 2012-10-04
RU2013147049A (ru) 2015-04-27
BR112013024657A2 (pt) 2016-12-20
WO2012135095A9 (en) 2013-03-07
CA2831290A1 (en) 2012-10-04
WO2012135095A3 (en) 2013-01-17
EP2688593A2 (en) 2014-01-29
KR20140025412A (ko) 2014-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI598113B (zh) 含有吡啶基胺基乙酸化合物的醫藥製劑
JP2008531715A (ja) 統合失調症及び関連疾患の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
KR102304111B1 (ko) 베타-클로로시클로펜탄의 친수성 에스테르 전구약물의 이용에 의한 감소된 중심 각막 비후
JP2008538741A (ja) 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
EA011085B1 (ru) Средство для профилактики или лечения глаукомы
US20130116254A1 (en) Compositions and methods for lowering intraocular pressure
CN103561766A (zh) 作为辅助眼部降压药的s1p拮抗剂
US20220387372A1 (en) Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
EP3107906B1 (en) Reduced central corneal thickening by use of hydrophilic ester prodrugs of beta-chlorocyclopentanes
JP2014524935A (ja) Ｎ，ｎ−ジアルキルアルキレニルエステル類、その組成物およびその使用方法
KR20040028916A (ko) 소듐/칼슘 교환 시스템을 저해하는 약제
EP3201192B1 (en) Ester prodrugs of gamma-lactams and their use
CN111491636A (zh) 奥米帕格的组合
EA043888B1 (ru) Лекарственное средство, содержащее комбинацию сепетапроста и ингибитора rho-ассоциированной протеинкиназы, содержащей суперспираль

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140205