JP2014508813A - 眼圧降下補助剤としてのｓ１ｐアンタゴニスト - Google Patents

眼圧降下補助剤としてのｓ１ｐアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、既知のＩＯＰ降下剤を使って、既に最大ＩＯＰ降下を実現している対象のＩＯＰをさらに降下させる組成物および方法を提供する。眼房水流出の減少の結果としてのＳ１Ｐ媒介逆転を防ぐためにＳ１Ｐアンタゴニストを添加することにより、眼圧降下療法の作用を高めることができる。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１１年３月２５日出願の米国特許仮出願第６１／４６７，６９０号の利益を主張する。この特許の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、既知の眼圧降下用のＩＯＰ降下剤と組み合わせたＳ１Ｐアンタゴニストに関する。
発明の背景
薬理学的介入による高眼圧症患者の眼圧（ＩＯＰ）を大きく降下させる取り組みが期待通りになることが滅多にないことはよく知られている。例えば、毎日１回のビマトプロスト（０．０３％）の眼圧降下作用は、濃度を高くしても、または投薬頻度を増やしても、強められることはなく、眼圧降下剤の効力は、実際には低下する。さらに、典型的な例では、眼圧降下剤の組み合わせは、理論的予測に達しない。薬剤媒介眼圧降下が一定水準より大きくなるのを妨げている「ガラスの床」があるように見える。
スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）は、眼房水流出を実際に減らす天然の「局所ホルモン」として薬理的に作用をするという点で唯一のものである（Ｓｔａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、２００９）。対照的に、他の全ての薬理的活性物質は、眼房水流出を増やし、ＩＯＰの低下をもたらす。Ｓ１Ｐの有望な生理的な役割は、疾患状態、例えば、ぶどう膜炎で発生する可能性がある根深い低眼圧症を防ぐ点にある。従って、Ｓ１Ｐは、眼房水流出を減らすことによりＩＯＰが一定水準を越えて降下するのを妨げる。
本発明は、既知のＩＯＰ降下剤を使って、既に最大ＩＯＰ降下を実現している対象のＩＯＰをさらに降下させる組成物および方法を提供する。Ｓ１Ｐアンタゴニストを添加し、眼房水流出減少の結果としてのＳ１Ｐ媒介による逆転を防ぐことにより、眼圧降下剤療法の作用を高めることができる。
従って、本発明の一実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニスト、およびβ遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびこれらの組み合わせ、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物が提供される。
別の実施形態では、ＩＯＰの降下を必要としている対象でそれを実現させる方法が提供される。このような方法は、例えば、Ｓ１Ｐアンタゴニストおよび下記からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む治療有効量の組成物を対象に投与することにより行うことができる：β遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびそれらの組み合わせ。
別の実施形態では、下記からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物を使って既に治療されている対象のＩＯＰをさらに降下させる方法が提供される：β遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびこれらの組み合わせ。このような方法は、例えば、Ｓ１Ｐアンタゴニストおよび下記からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む治療有効量の組成物を、それの必要な対象に投与することにより行うことができる：β遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびそれらの組み合わせ。
発明の詳細な説明
前述の一般的説明および以下の詳細説明は、両方共、単に代表例で、説明のためのものであり、請求された本発明を制限するものではないことは理解されたい。本明細書で使われるような、単数形の使用は、特に別に指定がない限り、複数を含む。本明細書で使用される「または（ｏｒ）」は、別に指定がない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形式、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、制限的ではない。本明細書で使われるセクション見出しは、単に構成上の目的のためであり、記載された主題を制限するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使われるヒドロカルビルは、炭素および水素から構成され、各炭素は４個の共有結合を有し、各水素は炭素原子に対し単一の一重結合を有する。「ヒドロカルビル断片」は、「ヒドロカルビル」と同じ意味を有するが、単に、計数目的の利便性のために使用される。例えば、１個または複数のヒドロカルビル断片は、それぞれヒドロカルビルから構成される１個、２個、またはそれを越える異なる部分を意味し、別の成分が間に入り込む場合がある。例えば、ある種の官能基は、２個の異なるヒドロカルビル断片に結合できる。
ヒドロカルビルには、アルキル、アルケニル、アルキニル、水素および炭素のみを含むアリール、およびそれらの組み合わせが含まれる。ヒドロカルビルは、直鎖、分岐、環式（芳香族または非芳香族）、またはこれらの組み合わせのいずれでもよく、これらはさらに置換されてもよい。
アルキルは、二重結合を含まないヒドロカルビルである。例には、メチル、エチル、プロピル異性体、ブチル異性体、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等が含まれる。
アルケニルは、１個または複数の二重結合を有するヒドロカルビルである。例には、エテニル、プロペニル、ブテニル異性体、ペンテニル異性体、ヘキセニル異性体、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
アルキニルは、１個または複数の三重結合を有するヒドロカルビルである。例には、エチニル、プロピニル、ブチニル異性体、ペンチニル異性体、ヘキシニル異性体、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、等が含まれる。
アリールは、置換または未置換芳香環または環系である。炭化水素アリールまたはヘテロアリールであってよい。炭化水素アリールの例には、置換および未置換フェニル、ナフチル、およびビフェニルが含まれる。このようなアリール基は、分子内の任意の位置の他の成分とも結合できる。
それぞれの水素原子は、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）に対する１個の共有結合を有する。
ハロまたはハロ原子は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、およびヨウ素（Ｉ）である。各ハロ原子は、炭素原子に対し一重結合を形成する。ハロヒドロカルビルは、１個または複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを置換基として有するヒドロカルビルである。
ヘテロヒドロカルビルは、骨格をなす少なくとも１つの非炭素原子を有する上記で定義のヒドロカルビルを意味する。これらの非炭素原子には、限定されないが、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、燐（Ｐ）、およびハロ原子が含まれる。ヘテロヒドロカルビルは、直鎖、分岐、環式（芳香族または非芳香族）、またはこれらの組み合わせのいずれであってもよく、さらに置換されてもよい。
ヘテロヒドロカルビルの例には、−Ｒ10-Ｇ1−Ｒ11、−Ｒ10−Ｈｌ、−Ｇ1−Ｒ10、−Ｇ1−Ｒ10−Ｈｌ、Ｇ1−Ｒ10−Ｇ2、およびＧ1−Ｒ10−Ｇ2−Ｒ11が含まれ、Ｒ10およびＲ11は、独立に、ヒドロカルビルまたは水素であり（ただし、水素がただ１個のＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子のみに結合しているという条件で）、Ｇ1およびＧ2は、独立に、官能基であり、Ｈｌはハロである。
本発明は、Ｓ１Ｐアンタゴニストおよび下記からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む水性点眼用組成物を提供する：β遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびそれらの組み合わせ。
本発明の実施における使用を意図されるＳ１Ｐアンタゴニストには、限定されないが、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３アンタゴニストが含まれる。特定の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、選択的または非選択的アンタゴニストのいずれかである。
一部の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式１
を有する化合物であり、
式１で、ｍは、０、または１の整数であり；
ｎは、０、１、２、または３の整数であり；
各Ｙは、独立に炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）であり；
ＺおよびＸは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、およびアミン成分ＮＲNからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｂは、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換または未置換アリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、シアノおよびヘテロ環式環または環系であるＸ−Ｂからなる群より選択され；
ＲおよびＲ3は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換または未置換アリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ1は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換または未置換アリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立に選択され；
各Ｒ2は、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換または未置換アリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキソ、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシラート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立に選択され；
各ＲNは、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換または未置換アリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、およびシアノからなる群より独立に選択され；
それらの代替固体形態物、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、および薬学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物を含む。
ただしＹが炭素で、かつ、ＺおよびＸが両方共酸素である場合、Ｒ2は、オキソではなく、またはＲ1およびＲ2は、同時に両方フェニルでないか、または両方メチルではない。
本発明の一部の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式２
を有する化合物であり、
式２で、
各Ａｒは、独立に、置換もしくは未置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｌは、独立に、アルキレン、アルケニレン、オキシアルキレン、オキシアルケニレン、アミノアルキレン、またはアミノアルケニレンであり；
Ｒ1は、低級アルキル、アルキルアシルまたはヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ2は、独立に、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン化物、トリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＳＲ3、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＣＨ＝ＮＯＲ3、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；または
Ｒ2は、
Figure 2014508813
 であり、
式中、Ｒ5は、ＣＯ2ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり、ｐは０〜２であり；または
ｎが２の場合は、各Ｒ2は、各Ｒ2が結合している炭素原子と一緒に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを形成し；
各Ｒ3は、独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ4は、独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、またはトリフルオロメチルであり；
Ｅは、ＯまたはＳであり；
ｘは、０または１であり；さらに
ｎは、０〜５であり；
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
本発明のさらに別の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式３
を有する化合物であり、
式３で、
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｏは、０〜５であり；
Ｒ1およびＲ2の内の１つは、式Ｃ1-9Ｈ0-23Ｎ0-4Ｏ0-4Ｓ0-4Ｆ0-6Ｃｌ0-4Ｂｒ0-4Ｉ0-4を有し、環中に５または６個の原子を有する置換または未置換ヘテロ環；およびＣｙ、−Ｓ−Ｃｙ、−ＮＨ−Ｃｙ、および−Ｏ−Ｃｙから選択され、ここで、Ｃｙは、置換もしくは未置換炭素環または置換もしくは未置換ヘテロ環であり；
Ｒ1およびＲ2の内の１つは、式Ｃ0-12Ｈ0-26Ｎ0-2Ｏ0-4Ｓ0-1Ｐ0-1Ｆ0-6Ｃｌ0-1Ｂｒ0-1Ｉ0-1を有する水素または置換基であり；
各Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、独立に、式Ｃ0-12Ｈ0-26Ｎ0-2Ｏ0-4Ｓ0-1Ｐ0-1Ｆ0-6Ｃｌ0-1Ｂｒ0-1Ｉ0-1を有する置換基であり；
Ｙは、ＮまたはＣ−ＨまたはＣ−Ｒ4であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、１〜４個の炭素原子を有するＮ−アルキル、または結合であり；さらに
Ｚは、式Ｃ1-8Ｈ4-17を有するヒドロカルビルである。
本発明の別の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式４
を有する化合物であり、
式４で、Ｒ1およびＲ2は、ＨおよびＣ1〜Ｃ4アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｃは、構造：
Figure 2014508813
 を有するフェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
式中、点線は、結合の存在または非存在を表し、ｐは、０〜１であり、さらに、Ｚ1〜Ｚ6は、それぞれ独立に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ3およびＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル、アルコキシ（例えば、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6））、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ4 2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アルキルアミノ、またはアルキルカルボキシルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜５であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6、分岐もしくは非分岐アルキル、アルケニル、またはアルキニル、Ｃ3〜Ｃ6飽和もしくは不飽和環式炭化水素、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシラート、アルキルアミド、アルキルアミノアミノカルボニル、またはアミノからそれぞれ独立に選択され；
Ａは、ＣＲ6 3、ＣＸＲ6 2、ＣＸ2Ｒ6、ＣＸ3、ＣＯＱ1、ＳＯＱ1、ＳＯ2Ｑ1、ＣＳＱ1、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環式、ヘテロ芳香族、シクロアルキル、シクロアルケニルスルホニル、スルホン、スルホンアミド、スルフォキシド、エステル、またはチオカルボニルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ハロアルキル、全フッ素置換アルキル、部分フッ素置換アルキル、過ハロゲン化アルキル、部分ハロゲン化アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ケチル、等であり；
Ｑ1は、（Ｒ3）n、フェニル、ヘテロ芳香族またはシクロアルキル、シクロアルケニル、または部分飽和もしくは飽和ヘテロ環二環式化合物、ＮＲ4Ｒ5で種々置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、全フッ素置換アルキルおよび部分フッ素置換アルキル、フェニル、シアノ、ケチル、ＣＦ3、置換アリールもしくはヘテロアリールまたはスピロ環化合物であり；さらに
Ｂは、フェニル、アリール、ヘテロ芳香族もしくはシクロアルキル、シクロアルケニル、または部分飽和もしくは飽和ヘテロ環、または二環式化合物である。ただし、ＡがＣＸ3の場合、Ｂは、フェニルではない。
本発明の別の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式５
を有する化合物であり、
式５で、
Ｘは、ＣＲ3、ＮおよびＮＯからなる群より選択され；
Ｙは、ＣＲ3、ＮおよびＮＯからなる群より選択され；
Ｚは、ＣＲ3、ＮおよびＮＯからなる群より選択され；
さらにＸ、ＹおよびＺの内の少なくとも１つは、ＮまたはＮＯであり；
Ｖは、ＯまたはＮＯＲ4であり；
Ｒ1は、アリール基であり；
Ｒ2は、アリール基であり；
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；さらに前記Ｒ3基の内の２つは、一緒に３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル環を形成でき；
Ｒ4は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
ａは、０または１〜６の整数であり；
ｂは、０または１であり；
ｃは、０または１であり；
ｆは、０、または１もしくは２の整数であり；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０または１〜３の整数であり；さらに
ｚは、０または１〜３の整数である。
本発明の別の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式６
を有する化合物であり、
式６で、
Ａ1およびＡ2は、独立に（ＣＨ2）m（ｍは、０または１〜６の整数）、２〜６個の炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、ＮＲ5、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｂは、（ＣＨ2）n（ｎは０または１〜６の整数）、２〜６個の炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｒ5Ｃ＝ＮＲ5、Ｒ5Ｃ＝ＣＲ5、Ｃ＝ＮＯＲ5、ＣＲ5ＯＲ5、Ｃ（ＯＲ5）2、ＣＲ5Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ（Ｎ（Ｒ5）2）2、ＣＲ5ＳＲ5、Ｃ（ＳＲ5）2、ＳＯ、ＳＯ2、ならびに２〜１４個の炭素原子および１〜３個の窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式アリール、からなる群より選択され；
Ｘは、（ＣＨ2）r（ｒは、０または１〜６の整数）、２〜６個の炭素を有する低級分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、ＮＲ5、ＯおよびＳからなる群より選択され；
ただし、ｍが０で、ＢがＣ＝Ｏの場合、Ｘは、ＮＲ5、ＯまたはＳではなく；
Ｙは、Ｒ6、または６〜１４個の炭素原子を含む炭素環式アリール基、または２〜１４個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式アリール基であり、さらに、好ましくは、Ｙは、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルからなる群より選択されるヘテロ環式アリール基であり；
ｏは、０または１〜３の整数であり；
ｐは、０または１〜４の整数であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、水素、１〜１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、アリール（好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、または２〜１４個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロ環式アリール基）、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ1〜Ｃ12ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシル）、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボキシラート、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、
Figure 2014508813
 （式中、Ｒは、ＣＯ2ＨまたはＰＯ3Ｈ2であり、ｑは、０または１〜５の整数、ｓは、０または１〜３の整数）、からなる群より独立に選択され；
Ｒ5は、水素、１〜１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、アリール（好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、または２〜１４個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロ環式アリール基）、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ1〜Ｃ12ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボキシラート、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、およびスルホニルからなる群より選択され；さらに
Ｒ6は、１〜１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素、および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｓ１Ｐアンタゴニストは、構造：
Figure 2014508813
 式７
を有する化合物であり、
式７で、
Ｘは、ＮＲ5、Ｏ、Ｓであり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
ｎは、０または１〜５、例えば、１〜４の整数であり；
ｏは、０または１〜３の整数であり；
ｐは、０または１〜４、例えば、１〜３の整数であり；
Ａは、（Ｃ（Ｒ5）2）mであり、式中、
ｍは、０または１〜６の整数であり；
Ｒ5は、水素、１〜１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素、および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、アリール（下記で定義）、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボキシラート、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、またはスルホニル基、からなる群より選択され；
Ｙは、炭素環式アリールまたはヘテロ環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、６〜２０個の原子を含み、前記ヘテロ環式アリールは、２〜２０個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子を含み、さらに、前記アリールは、任意の位置でＡに結合してもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、水素、１〜１２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜６個の炭素を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素および１個または２個の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素、および１個または２個の三重結合を有するアルキニル、アリール（下記で定義）、ハロ、Ｃ1〜Ｃ12ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ20アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルカルボキシラート、Ｃ1〜Ｃ12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、またはスルホニル基、または、
Figure 2014508813
 からなる群より選択される基（Ｒは、ＣＯ2ＨまたはＰＯ3Ｈ2、ｐは、１または２の整数、およびｑは０または１〜５の整数）、からなる群より選択される。
本明細書記載の組成物およびその使用方法は、Ｓ１Ｐアンタゴニストと、β遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの化合物との組み合わせを含む。
これらの化合物の例には、限定されないが、以下が含まれる：
カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールヘミヒドラート、チモロールマレイン酸塩、β１選択的アンタゴニスト、例えば、ベタキソロール、等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、を含むβ遮断薬（またはβ−アドレナリンアンタゴニスト）；
非選択的アドレナリンアゴニスト例えば、エピネフリンボラート、塩酸エピネフリン、およびジピベフリン等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含むアドレナリンアゴニスト；および
例えば、アプラクロニジン、ブリモニジン等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、等のα 2 −選択的アドレナリンアゴニスト；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む炭酸脱水酵素阻害薬；
直接作用型コリンアゴニスト、例えば、カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、ピロカルピン等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含むコリンアゴニスト；
デメカリウム、エコチオパート、フィゾスチグミン等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、等のコリンエステラーゼ阻害剤；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デキストロメトルファン、ＣＧＳ−１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペリジン、ＨＯＥ１６６および関連薬剤、フルスピリレン、エリプロディル、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１、６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ、および８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含むＣａ 2+ チャンネル遮断薬、等のグルタミン酸アンタゴニストおよび他の神経保護剤；
ビマトプロスト、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、等のプロスタミド；ならびに
トラボプロスト、ＵＦＯ−２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３、１４−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、タフルプロスト、等を含むプロスタグランジン；
ＣＢ１アゴニスト、例えば、ＷＩＮ−５５２１２−２およびＣＰ−５５９４０等、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含むカンナビノイド；
トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、等を含むステロイド。
本明細書で開示の組成物の有効量は、本明細書で開示の組成物が存在していないこと以外の点では、製剤に同じであるプラセボ製剤に比較して、治療効果を認めるのに有用な量である。組成物の投与量は、目的の治療効果、それを必要としている特定の対象、対象の状態の重症度および特質、投与方式、特定の化合物の効力および薬力学、ならびに処方医師の判断、等の因子に依存する。本発明の一部の実施形態では、治療的に活性な組成物の薬剤は、０．０１〜０．１２％ｗ／ｖの濃度で存在する。他の実施形態では、治療的に活性な組成物の薬剤は、０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。特定の実施形態では、治療的に活性な組成物の薬剤は、０．０５％、０．０７５％、または０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。
眼科的に受容可能な液体が処方され、それにより、局所的に眼に投与できる。処方上の配慮（例えば、薬剤安定性）が最適な快適性への配慮よりも低くなる場合もあるが、快適さは、可能な限り最大限に追求されねばならない。快適さが最大限発揮され得ない場合には、液体は、局所的点眼による使用の患者に耐えられるように処方されなければならない。
点眼用適用に対しては、溶液または薬物は、生理的食塩水溶液を主要ビークルとして使って調製される場合が多い。点眼用溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系を使って快適なｐＨに維持されねばならない。製剤は、従来の、薬学的に許容可能な防腐剤、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。本発明の製剤または組成物は、溶液、エマルジョン、逆エマルジョン、マイクロエマルジョン形態であっても、または生体内分解またはもしくは非生体内分解装置または眼のインプラントにより送達されてもよい。
当技術分野で知られているように、緩衝液は、通常、点眼用途の望ましいｐＨ範囲に調節するために使用される。一般的に、約６〜８のｐＨが望ましいが、治療的に活性な薬剤または他の賦形剤の安定性または溶解度、等を考慮して調節することが必要な場合もある。本発明の一部の実施形態では、緩衝液は、ｐＨを６．５〜７．５に維持する。他の実施形態では、緩衝液は、ｐＨを７．０〜７．４に維持する。無機の酸の塩、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩を含む多くの緩衝液が知られている。本発明の一部の実施形態では、リン酸塩／リン酸緩衝液が本明細書記載の製剤に使われる。用語の「リン酸塩／リン酸」は、ｐＨが所望の範囲に調節されるようなリン酸および１つまたは複数の共役塩基の任意の組み合わせを意味する。他の実施形態では、ホウ酸塩／ホウ酸緩衝液が使用される。さらに他の実施形態では、クエン酸塩／クエン酸緩衝液が本明細書記載の製剤に使用される。特定の実施形態では、本明細書記載の製剤で、リン酸塩／リン酸緩衝液およびクエン酸塩／クエン酸緩衝液の組み合わせが使用される。
眼科的に受容可能な液体では、等張化剤を使って、製剤の組成物を所望の等張性範囲に調節することが多い。等張化剤は、当技術分野でよく知られており、いくつかの例には、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および他の電解質が含まれる。本発明の一部の実施形態では、等張化剤は、製剤中に、１．２０〜１．２５％ｗ／ｖの濃度で存在する。一実施形態では、等張化剤は、１．２２％ｗ／ｖ濃度で存在する。
界面活性剤は、賦形剤または治療的に活性な薬剤の溶解、組成物中の固体または液体の分散、湿潤の強化、滴サイズの改善、またはいくつかの他の目的を支援するために使用できる。有用な界面活性剤には、限定されないが、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸塩、グリセリルステアリン酸塩、イソプロピルステアリン酸塩、ポリオキシルステアリン酸塩、プロピレングリコールステアリン酸塩、ショ糖ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ酸化プロピレン、ポリエチレンオキシド−ポリ酸化プロピレン共重合体、アルコールエトキシラート、アルキルフェノールエトキシラート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、等が含まれる。
眼科用製剤に含めることができる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤も、それの代わりに、またはそれと一緒に使用可能である。
防腐剤は、多目的点眼用組成物で、パッケージングが開かれた後の組成物への微生物の汚染を防ぐために使用される。いくつかの防腐剤が開発されており、これらには、４級アンモニウム塩、例えば、塩化ベンザルコニウム；水銀化合物、例えば、酢酸フェニル水銀およびチメロサール；アルコール、例えば、クロロブタノールおよびベンジルアルコール；等が含まれる。本発明の一実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウムである。塩化ベンザルコニウムは、本発明の製剤中に、０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。他の実施形態では、濃度は、０．０１５〜０．０２５％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態では、濃度は、０．０２％（ｗ／ｖ）である。

Claims (11)

  1. 水性点眼用組成物であって、
    Ｓ１Ｐアンタゴニスト、およびβ遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびそれらの組み合わせ、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、
    組成物。
  2. Ｓ１ＰアンタゴニストがＳ１Ｐ２である請求項１に記載の組成物。
  3. 化合物がプロスタミドまたはプロスタグランジンである請求項１に記載の組成物。
  4. プロスタミドまたはプロスタグランジンがＥＰ2またはＥＰ4アゴニストである請求項３に記載の組成物。
  5. プロスタミドまたはプロスタグランジンが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、またはトラボプロストである請求項３に記載の組成物。
  6. 化合物が、β−遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、またはα2選択的アドレナリンアゴニストである請求項１に記載の組成物。
  7. 化合物がムスカリン性薬物である請求項１に記載の組成物。
  8. ムスカリン性薬物がピロカルピンである請求項７に記載の組成物。
  9. 化合物が炭酸脱水酵素阻害薬である請求項１に記載の組成物。
  10. 対象に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、それを必要としている対象のＩＯＰを降下させる方法。
  11. β遮断薬、アドレナリンアゴニスト、非選択的アドレナリンアゴニスト、α2選択的アドレナリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンアゴニスト、直接作用型コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト、Ｃａ2+チャンネル遮断薬、プロスタミド、プロスタグランジン、カンナビノイド、ムスカリン性薬物、およびこれらの組み合わせ、からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物で既に治療されている対象のＩＯＰをさらに降下させる方法であって、
    患者に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む方法。
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