CN103554054A - 他啶侧链双酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种他啶侧链双酸的制备方法。包括以下步骤：在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0，反应；然后用碱调节pH至2-4，抽滤；得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。本发明使用了酸作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上；得到的产品纯度高，产品检测纯度为99.8%以上；反应周期比较短，操作简单易行。

Description

他啶侧链双酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种他啶侧链双酸的制备方法。
背景技术
头孢他啶侧链双酸中文名称：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基)乙氧亚氨基乙酸,本品用于合成第三代头孢菌素类抗生素头孢他啶主要原料。目前没有发现专利或者文献中有对他啶侧链双酸制备的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种他啶侧链双酸的制备方法，本方法简单易控，成本低,产品收率高，纯度高。
本发明所述的他啶侧链双酸的制备方法：包括以下步骤：
（1）在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0，反应；
（2）然后用碱调节pH至2-4，抽滤；
（3）得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。
步骤（1）中水与他啶侧链酸的质量比为3:1-6:1；在水中加入他啶侧链酸时的温度为15-75℃。
步骤（1）中调节pH至0.2-3.0，优选调节pH至0.2-0.5；具体为在0.2-3.0个小时内加入酸溶液，其中：酸溶液为盐酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氢溴酸或甲酸中一种或几种。使用酸调节pH至0.2-3.0的作用是进行酸解，酸还作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上。使用酸后，产品质量提高，收率提高，反应条件温和，反应周期短。
步骤（1）中反应温度为15-75℃，时间为10min-60min。
步骤（2）中用碱调节pH至2-4，pH过低时产品质量差，pH过高产品收率低；其中碱为氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氨水或碳酸氢钠中的一种或者几种。
步骤（3）中所述的搅拌温度为20-60℃，搅拌时间为0.5-3小时。
步骤（3）中加入醇溶剂的作用是促进反应进行，提高产品的质量；醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或者几种。
步骤（3）中醇溶剂与他啶侧链酸的质量比为3:1-5:1。
综上所述，本发明具有以下优点：
（1）使用了酸作为反应催化剂，保证了反应的高收率，摩尔收率可以达到95%以上；
（2）得到的产品纯度高，产品检测纯度为99.8%以上；
（3）反应周期比较短，操作简单易行。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
向反应釜中加入水450kg，搅拌升温至50℃，加入他啶侧链酸150kg，0.5小时内加入30kg浓度30%盐酸溶液，调节pH至0.5，在50℃继续反应50min，溶清后快速用25kg氢氧化钠调节pH至3.0，大量产品析出，抽滤后，得到他啶侧链双酸有水酸200kg，40℃加入到500kg甲醇溶剂中搅拌1小时，抽滤烘干后得到他啶侧链双酸产品119kg，收率95.1%，纯度99.81%。
实施例2
向反应釜中加入水450kg，搅拌升温至20℃，加入他啶侧链酸150kg，0.5小时内加入10kg甲酸溶液，调节PH至2.0，在20℃继续反应60min，溶清后快速用25kg碳酸钠调节PH至2.5，大量产品析出，抽滤后，得到他啶侧链双酸有水酸190kg，20℃加入到500kg甲醇溶剂中搅拌1小时，抽滤烘干后得到他啶侧链双酸产品115kg，收率91.9%，纯度99.89%。
实施例3
向反应釜中加入水450kg，搅拌升温至70℃，加入他啶侧链酸150kg，0.5小时内加入30kg浓度30%盐酸溶液，调节PH至0.2，在70℃继续反应20min，溶清后快速用25kg三乙胺调节PH=4.0，大量产品析出，抽滤后，得到他啶侧链双酸有水酸210kg，60℃加入到500kg乙醇溶剂中搅拌1小时，抽滤烘干后得到他啶侧链双酸产品122kg，收率97.49%，纯度99.88%。

Claims (9)

1.一种他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）在水中加入他啶侧链酸，调节pH至0.2-3.0，反应；
（2）然后用碱调节pH至2-4，抽滤；
（3）得到的固体加入到醇溶剂中搅拌，抽滤，烘干，得到他啶侧链双酸产品。
2.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中水与他啶侧链酸的质量比为3:1-6:1。
3.根据权利要求1或2所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中在水中加入他啶侧链酸时的温度为15-75℃。
4.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中调节pH至0.2-3.0为在0.2-3.0个小时内加入酸溶液，其中：酸溶液为盐酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氢溴酸或甲酸中一种或几种。
5.根据权利要求1或4所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应温度为15-75℃，时间为10min-60min。
6.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中碱为氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氨水或碳酸氢钠中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的搅拌温度为20-60℃，搅拌时间为0.5-3小时。
8.根据权利要求1所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或者几种。
9.根据权利要求1或8所述的他啶侧链双酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中醇溶剂与他啶侧链酸的质量比为3:1-5:1。
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