CN103550442A - 一种治疗乳腺增生的外用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，涉及一种治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂及其制备工艺。为了克服现有技术不足，本发明提供一种能缓解由腺增生引发的继发性疼痛及炎症反应的中药组合物，它主要由以下原料制得：川芎13-17份、赤芍10-14份、泽泻8-12份、威灵仙8-12份、白芥子8-12份、乳香13-17份、没药13-17份、女贞子18-22份、皂刺27-33份、淫羊藿27-33份、穿山甲18-22份、路路通27-33份、杜仲27-33份和冰片13-17份。药理实验和临床实验证实其具有显著的治疗乳腺增生疾病的效果，因而具有广阔的医学推广价值。

Description

一种治疗乳腺增生的外用制剂

技术领域

本发明属于中药技术领域，特别是涉及一种治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂。

背景技术

乳腺增生是女性常见的乳房疾病，可发生于青春期以后的任何年龄，多见于25 ～45 岁女性，发病率为70% ～ 80%，位居各类乳腺疾病的首位。该病本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱，临床以乳房肿块和乳房疼痛为主要特征，症状一般常于经前期加重、行经后减轻。近年来该病发病率呈逐年上升趋势，并具有低龄化倾向。本病恶变的危险性较正常妇女增加2 ～ 4 倍，临床症状和体征有时易与乳腺癌相混。该病发作时，患者因乳房肿块疼痛而焦虑不安，工作和生活受到严重影响，故积极地对该病给予早期治疗，无论在治疗疾病本身，还是在防治癌变方面，均具有非常重要的意义。

现代医学对该病的病因和发病机理目前尚不十分明了，多数学者认为该病与内分泌功能失调和精神因素有关，黄体酮分泌减少和雌激素相对增多是该病发生的重要原因。药物治疗以激素类（如甲基睾丸素、安宫黄体酮和三氧苯胺等）制剂为主，虽然近期效果好，可明显缓解症状，但疗效不稳定，停药后易复发，长期应用可干扰人体激素间的平衡，引起月经紊乱、第二性征改变等副作用，并有增加癌变的风险，故一般不宜作为常规用药，仅在症状严重时考虑应用。手术疗法适用于重度增生有恶变倾向的患者，但易造成形体损伤，且极易复发。内服药物疗效也多不理想。目前尚无治疗该病的特效药物。

祖国医学认为该病属于中医“乳廦”、“乳痞”、“乳中结核”范畴，其发病与情志、劳累、饮食、体质等多方面因素有关，病机关键在于气滞血瘀、痰湿凝结，同时与肝脾肾等脏腑及冲任二脉关系密切。中医通过辩证施治治疗本病由来已久，临床积累的治疗方法和治疗手段较多，除乳廦消片、乳疾灵颗粒、乳块消片等系列中成药外，还有大量的单方、验方、针灸、按摩、火罐、磁药护胸等。实践证明，中医疗法效果显著，副作用少，与西药合用还可减毒增效、降低复发率。

目前治疗该病的药物中，西药副作用堪忧，中药较为常用，但能有效缓解疼痛的中成药品种极少，疗效不甚理想。鉴于该病治疗药物的市场需求很大，极有必要开发新的疗效确切的中成药制剂，为临床医生提供更多的用药选择。运用中药缓解乳腺疼痛和结节是目前临床上应用广泛的治疗方法，中药外治法可以将中药直接施于患处，通过透皮吸收，药力直达病所，从而提高生物利用度。目前，治疗乳腺增生的药物很多，但由于种种原因，其使用和疗效并不尽人意，因此探索更安全有效的治疗药物便显得极为迫切。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明目的之一就是提供一种治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，可有效解决女性乳腺增生用药的问题。

乳腺增生症属祖国医学的“乳癖”范畴，是乳房部常见的肿瘤性疾病。 由于乳房部自觉症状不明显，肿块不易被发现，故名乳癖。 《诸病源候论》谓：“癖者，癖侧在于两胁之间，有时而痛是也”。 《医宗必读》指出：“癖者，僻也，内结于隐僻，外不可见也”。 其特点是：乳中结核，形如鸡卵，表面光滑，推之移动。中医认为本病是由于郁怒伤肝、肝郁气滞;思虑伤脾，脾失健运、痰湿内蕴，痰湿互结，瘀滞而成块; 或因肝肾不足，冲任失调，阳虚痰湿内结所致。治疗离不开“气”，多以疏肝理气为主，本病多因情志内伤，肝郁痰凝，痰瘀互结乳房所致，或因冲任失调，气滞痰凝所致。肝肾两经与乳房关系最密切，其次是冲任两脉。肝郁气滞、情志内伤在乳癖的发病过程中有重要影响。 平素情志抑郁，气滞不畅，气血周流失度，蕴结于乳房胃络， 乳络经脉阻塞不通， 不通则痛而引起乳房疼痛。 肝气横逆犯胃、脾失健运、痰浊内生、气滞血瘀夹痰为核，循经留聚乳中，故乳中结块。 肝肾不足、冲任失调也是引起乳癖的重要原因。 肾为五脏之本，肾气化生天葵，天葵激发冲任，冲任下起胞宫，上连乳房，冲任之气血，上行为乳，下行为经，若肾气不足，冲任失调，气血郁滞、积瘀聚于乳房、胞宫，或乳房疼痛而结块或月事紊乱失调。

本发明用于治疗乳腺增生症的技术方案是：

一种治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，所述中药外用制剂由以下重量计原料药制得：川芎13-17份、赤芍10-14份、泽泻8-12 份、威灵仙8-12份、白芥子8-12份、乳香13-17份、没药13-17份、女贞子18-22份、皂刺27-33份、淫羊藿27-33份、穿山甲18-22份、路路通27-33份、杜仲27-33份 和冰片13-17份。

根据药物治疗效果的差异，在上述中药组合物基础上优选如下：

（1）川芎15份、赤芍12份、泽泻10 份、威灵仙10 份、白芥子10份、乳香15份、没药15份、女贞子20份、皂刺30份、淫羊藿30份、穿山甲20份、路路通30份、杜仲30份 和冰片15份 。

（2）川芎17份、赤芍14份、泽泻12 份、威灵仙12份、白芥子12份、乳香17份、没药17份、女贞子22份、皂刺33份、淫羊藿33份、穿山甲22份、路路通33份、杜仲33份 和冰片17份。

（3）川芎13份、赤芍10份、泽泻8 份、威灵仙8份、白芥子8份、乳香13份、没药13份、女贞子18份、皂刺27份、淫羊藿27份、穿山甲18份、路路通27份、杜仲27份 和冰片13份。

上述药物的有效组合，互相支持，并经科学制备具有治疗乳腺增生之功效，无毒副作用，疗效稳定，安全可靠，见效快、治愈率高，成本低，疗效好，药量衡定，局部给药缓释均匀，操作简便， 无毒副反应，患者无痛苦， 有效用于治疗乳腺增生，并经试验取得了满意的效果。

上述所述的中药组合物优选制备成外用制剂，优选为中药外用膜剂。

本发明另一个目的在于提供上述中药外用制剂的制备工艺，其包括如下步骤：将处方量的原料药粉碎后混合均匀后加水煎煮2 次，第一次加水量为原料药重量的13-15倍，常温浸泡14-16 小时后60-80℃煎煮1-1.5 小时，过滤得第一次煎液，第二次加水量为原料药重量的7-9倍后60-80℃煎煮1.5-2 小时，过滤得第二次煎液，合并两次煎液，采用常规方法在煎液中加入明胶制成凝胶液，将凝胶液搅拌均匀涂铺成均匀薄层，烘干并裁成方形膜片，将方形膜片放到背衬膜上， 再盖上复合塑料薄膜， 并与背衬膜压紧粘牢， 封于塑料袋内即可得到本发明治疗乳腺增生的中药膜剂，所述的背衬膜为均匀涂有聚丙烯酸酯压敏胶的无纺布。

本发明再一个目的在于公开上述中药制剂在制备乳腺增生疾病药物中的用途。本发明实施例4证实，给予阳性药物和本发明中药组合物均能取得显著的抗炎效果，其中本发明中药组合物高剂量组的抗炎效果与阳性对照组具有极显著差异，中药组合物低剂量组与阳性对照组具有显著性差异，这表明本发明中药组合物的高剂量组和低剂量组的抗炎效果要显著优于阳性对照组。本发明实施例5证实，与模型组比较，给药1h和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于模型组（P＜0.05）。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药华素片组（P＜0.05）和黄连上清片组（1h，P＜0.05；2h, P＜0.01）也延长了小鼠添足反应的潜伏期，具有一定的镇痛作用，但其镇痛效果与模型组无显著性差异。本发明实施例6证明本发明中药组合物对乳腺增生症的临床治疗有效率高，作用全面。

本发明中药组合物中组分均为天然中药，其药物毒副作用低。药理学实验显示，其具有显著的抗炎镇痛效果，用于乳腺增生症的临床治疗时，作用全面，治疗有效率高，因此适合在临床治疗乳腺增生症中推广。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明。

实施例1

该中药膜是由以下重量计的原料药制得：川芎15份、赤芍12份、泽泻10 份、威灵仙10 份、白芥子10份、乳香15份、没药15份、女贞子20份、皂刺30份、淫羊藿30份、穿山甲20份、路路通30份、杜仲30份 和冰片15份 。

制备工艺：将处方量的原料药粉碎后混合均匀后加水煎煮2 次，第一次加水量为原料药重量的13-15倍，常温浸泡14-16 小时后60-80℃煎煮1-1.5 小时，过滤得第一次煎液，第二次加水量为原料药重量的7-9倍后60-80℃煎煮1.5-2 小时，过滤得第二次煎液，合并两次煎液，采用常规方法在煎液中加入明胶制成凝胶液，将凝胶液搅拌均匀涂铺成均匀薄层，烘干并裁成方形膜片，将方形膜片放到背衬膜上， 再盖上复合塑料薄膜， 并与背衬膜压紧粘牢，封于塑料袋内即可得到本发明治疗乳腺增生的中药膜剂，所述的背衬膜为均匀涂有聚丙烯酸酯压敏胶的无纺布。

实施例2

该中药膜是由以下重量计的原料药制得：川芎17份、赤芍14份、泽泻12 份、威灵仙12份、白芥子12份、乳香17份、没药17份、女贞子22份、皂刺33份、淫羊藿33份、穿山甲22份、路路通33份、杜仲33份 和冰片17份。

制备工艺：将处方量的原料药粉碎后混合均匀后加水煎煮2 次，第一次加水量为原料药重量的13-15倍，常温浸泡14-16 小时后60-80℃煎煮1-1.5 小时，过滤得第一次煎液，第二次加水量为原料药重量的7-9倍后60-80℃煎煮1.5-2 小时，过滤得第二次煎液，合并两次煎液，采用常规方法在煎液中加入明胶制成凝胶液，将凝胶液搅拌均匀涂铺成均匀薄层，烘干并裁成方形膜片，将方形膜片放到背衬膜上， 再盖上复合塑料薄膜， 并与背衬膜压紧粘牢， 封于塑料袋内即可得到本发明治疗乳腺增生的中药膜剂，所述的背衬膜为均匀涂有聚丙烯酸酯压敏胶的无纺布。

实施例3

该中药膜是由以下重量计的原料药制得：川芎13份、赤芍10份、泽泻8 份、威灵仙8份、白芥子8份、乳香13份、没药13份、女贞子18份、皂刺27份、淫羊藿27份、穿山甲18份、路路通27份、杜仲27份 和冰片13份。

制备工艺：将处方量的原料药粉碎后混合均匀后加水煎煮2 次，第一次加水量为原料药重量的13-15倍，常温浸泡14-16 小时后60-80℃煎煮1-1.5 小时，过滤得第一次煎液，第二次加水量为原料药重量的7-9倍后60-80℃煎煮1.5-2 小时，过滤得第二次煎液，合并两次煎液，采用常规方法在煎液中加入明胶制成凝胶液，将凝胶液搅拌均匀涂铺成均匀薄层，烘干并裁成方形膜片，将方形膜片放到背衬膜上， 再盖上复合塑料薄膜， 并与背衬膜压紧粘牢， 封于塑料袋内即可得到本发明治疗乳腺增生的中药膜剂，所述的背衬膜为均匀涂有聚丙烯酸酯压敏胶的无纺布。

实施例4 本发明中药组合物对二甲苯所致小鼠炎症模型的抗炎作用

氢化可的松具有较强的抗炎活性，是人工合成也是天然存在的糖皮质激素，氢化可的松进入细胞后，激活胞浆受体，变构后进入细胞核，与DNA反应元件结合，引起基因转录的抑制或诱导，使炎症相关蛋白的表达发生变化。

实验方法：

40只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成四组，即模型对照组、组合物高剂量组、组合物中剂量组，组合物低剂量组、阳性对照组，每组10只，各给药组小鼠分别给予下述治疗药物：

模型对照组：灌胃给予同体积的生理盐水；

阳性对照组：灌胃给予5m份/k份的氢化可的松药物溶液；

组合物高剂量组：灌胃给予50m份/k份实施例1中药组合物中药组合物按生药量计；

组合物中剂量组：灌胃给予20 m份/k份实施例1中药组合物，中药组合物按生药量计；

组合物低剂量组：灌胃给予5 m份/k份实施例1中药组合物，中药组合物按生药量计。

各给药组每天给药一次，连续给药7d。末次给药后取二甲苯20μl，涂于各小鼠右耳。30分钟后取各受试药0.03 ml分别均匀涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3.5小时后处死，测定各组小鼠左右耳重差。耳重差测定方法：沿耳廓基线处剪下两耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差=右耳片重-左耳片重。耳重差可作为评价抗炎指标。

实验结果：

测定各实验组小鼠耳重差评价各用药组药物的抗炎效果。测定结果见表1 。

表1 各实验组小鼠耳重差比较

与模型对照组比较， ^* P＜0.05；与模型对照组比较， ^** P＜0.01；

与阳性对照组比较，^# P＜0.05；与阳性对照组比较，^## P＜0.01。

结果显示给予阳性药物和本发明中药组合物均能取得显著的抗炎效果，其中本发明中药组合物高剂量组的抗炎效果与阳性对照组具有极显著差异，中药组合物低剂量组与阳性对照组具有显著性差异，这表明本发明中药组合物的高剂量组和低剂量组的抗炎效果要显著优于阳性对照组。

实施例5本发明中药组合物对小鼠热板镇痛的影响

1 小鼠热板疼痛模型制作

将体重20份左右雌性小鼠放在热板测痛仪上，筛选合格♀性小鼠90只(舔后足时间< 5 s或> 30 s弃置，为防止足部烫伤，也应设截止时间，一般为60s) ，以小鼠添后足反应的潜伏期为痛阈指标，取72只雌性动物，分为6组，12只/组，即模型组、华素片、黄连上清片组、本发明中药组合物（按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得）低剂量组、中剂量组和高剂量组。各组均为灌胃给药，1次/天，给药剂量如表10所示，连续给药14d后，测定末次药后60 min、120 min发生添足反应的时间。

2 本发明中药组合物对小鼠热板镇痛实验中舔足反应潜伏期的影响

小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后1h和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于模型组（P＜0.05）。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药华素片组（P＜0.05）和黄连上清片组（1h，P＜0.05；2h，P＜0.01）也延长了小鼠添足反应的潜伏期，具有一定的镇痛作用，但其镇痛效果与模型组无显著性差异。结果见表2。

表2小鼠舔足反应潜伏期时间表（

）

注：与模型组比较，*P＜0.05，** P＜0.01。

实施例6本发明中药组合物对乳腺增生症的临床治疗效果

一般资料：

221 例患者均为女性，全部病例均通过随机分法设为治疗组 ( 巴布剂组) 和对照组(西药口服组) ，治疗组180例，年龄 28 ～ 49 岁，病程 2 ～ 13 年，平均6 年2 个月；发病部位，一侧乳房患病80 例，双侧乳房患病 100例。对照组 180 例，年龄 29 ～ 50 岁，病程2 ～ 12 年，平均 6 年5 个月； 发病部位，一侧乳房患病 95 例，双侧乳房患病85例。

诊断标准：参考 2002 年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过。①症状与体征： 乳房有不同程度的肿胀、刺痛或隐痛，连续 3 个月或间断疼痛3 ～ 6 个月不缓解，可放射至腋下、肩背部，可与月经、情绪变化有相关性； 一侧或两侧乳房发生单个或多个大小不等、形态多样的肿块，肿块可分散于整个乳房，与周围组织界限不清，与皮肤或深组织不粘连，推之可动，可有触痛，可随情绪及月经周期的变化而消长，部分患者乳头可有溢液或瘙痒。②排除标准：排除初潮前小儿乳房发育症、男性乳房发育症以及乳房良恶性肿瘤。③辅助检查： 钼靶 X 线乳房摄片、B 超、近红外线扫描、乳腺纤维导管镜、穿刺细胞学或组织学检查。同时符合上述“症状与体征”中之一项和“排除标准”者； 上述辅助检查符合乳腺增生病者。

治疗方法：治疗组采用本发明实施例1制备的中药膜剂治疗，将中药膜贴于患处，并辅以 TDP 照射，每次 40 ～ 60 分钟，每天 1 ～ 2 次，14 天为1 个疗程，每个疗程后休息 3天，治疗3 个月，经期均停药，对照组给予乳癖散结胶囊联合三苯氧胺口服治疗，乳癖散结胶囊 4 粒/ 次，3 次/d ；三苯氧胺片 10 mg/ 次，2 次/d，1 个月后减少剂量，改为 10 mg/次，1 次/d，月经期停服，治疗3 个月。

疼痛分级与评分：①乳房疼痛 0 级：无触压痛，无自发痛记 6 分；乳房疼痛 1级，触压痛，无自发痛记 12 分；②乳房疼痛 2 级：自发痛，以经前为主，成阵发性记18分；③乳房疼痛 3 级：自发痛，呈持续性，不影响生活记24 分；④ 乳房疼痛4 级： 自发痛，呈持续性，放射至腋下，肩背部，影响生活记30 分。

肿块分级与评分：① 1 级：质软如正常腺体记 3 分；②2级：质韧如鼻尖记6 分；③ 3 级：质硬如额记9 分。

肿块范围分级与评分( 1个乳房象限按 1. 5 分计)：①1 级：肿块分布范围局限于1 ～ 2 个乳房象限记 3 分；②2 级：肿块分布范围局限于3 ～ 4 个乳房象限记6 分；③3 级：肿块分布范围局限于 5 ～ 6 个乳房象限记9 分； ④4 级：肿块分布范围局限于7 ～ 8 个乳房象限记 12 分。

肿块大小( 最大肿块直径) 分级与评分：①1 级：肿块最大直径≤ 2cm 记 3分；②2 级：肿块最大直径 2. 1 ～ 5cm 记 6 分；③3 级：肿块最大直径＞ 5cm 记9 分。

疗效判断标准：①治愈：改善率≥ 90% ；②显效：改善率70% ～ 89% ；③有效：改善率30% ～ 69%；④无效：改善率＜ 30% 。治疗前后积分改善率=( 治疗前总积分－治疗后总积分) / 治疗前后总积分×100% 。统计学处理：采用 X2 检验及组间 t 检验。疗效结果，见表3。

表3治疗组和对照组治疗结果对照表

Claims (7)

1.一种治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，其特征在于：所述中药外用制剂由以下重量份原料药制得：川芎13-17份、赤芍10-14份、泽泻8-12 份、威灵仙8-12份、白芥子8-12份、乳香13-17份、没药13-17份、女贞子18-22份、皂刺27-33份、淫羊藿27-33份、穿山甲18-22份、路路通27-33份、杜仲27-33份 和冰片13-17份。

2.如权利要求1所述的治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，其特征在于：所述中药外用制剂由以下重量份原料药制得：川芎15份、赤芍12份、泽泻10 份、威灵仙10 份、白芥子10份、乳香15份、没药15份、女贞子20份、皂刺30份、淫羊藿30份、穿山甲20份、路路通30份、杜仲30份 和冰片15份 。

3.如权利要求1所述的治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，其特征在于：所述中药外用制剂由以下重量份原料药制得：川芎17份、赤芍14份、泽泻12 份、威灵仙12份、白芥子12份、乳香17份、没药17份、女贞子22份、皂刺33份、淫羊藿33份、穿山甲22份、路路通33份、杜仲33份 和冰片17份。

4.如权利要求1所述的治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，其特征在于：所述中药外用制剂由以下重量份原料药制得：川芎13份、赤芍10份、泽泻8 份、威灵仙8份、白芥子8份、乳香13份、没药13份、女贞子18份、皂刺27份、淫羊藿27份、穿山甲18份、路路通27份、杜仲27份 和冰片13份。

5.如权利要求1-4任一所述的治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂，其特征在于：所述的外用制剂为中药膜剂。

6.如权利要求1-4任一所述治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将处方量的原料药粉碎后混合均匀后加水煎煮2 次，第一次加水量为原料药重量的13-15倍，常温浸泡14-16 小时后60-80℃煎煮1-1.5 小时，过滤得第一次煎液，第二次加水量为原料药重量的7-9倍后60-80℃煎煮1.5-2 小时，过滤得第二次煎液，合并两次煎液，采用常规方法在煎液中加入明胶制成凝胶液，将凝胶液搅拌均匀涂铺成均匀薄层，烘干并裁成方形膜片，将方形膜片放到背衬膜上， 再盖上复合塑料薄膜， 并与背衬膜压紧粘牢，封于塑料袋内即可得到本发明治疗乳腺增生的中药膜剂，所述的背衬膜为均匀涂有聚丙烯酸酯压敏胶的无纺布。

7.如权利要求1-4任一所述的治疗乳腺增生疾病的中药外用制剂在制备治疗乳腺增生疾病药物中的用途。