CN103550267B - 一种银杏叶软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种银杏叶软胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该银杏叶软胶囊，由内容物与软质囊壳组成，每mg银杏叶提取物中含总黄酮醇苷为0.36-0.46mg；每mg银杏叶提取物中含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C之和的含量计为0.09-0.13mg。本发明所述的银杏叶软胶囊具有普通软胶囊不具备的性质稳定，储存时间长，崩解时间短，溶出迅速等显著性特点。

Description

一种银杏叶软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种软胶囊制剂及其制备方法，尤其涉及一种银杏叶软胶囊及其制备方法，属于医药技术领域，具体的属于药物制剂技术领域。

背景技术

银杏叶，是银杏科植物银杏的叶，又名白果叶。据《食疗本草》记载，银杏叶可用于心悸怔忡、肺虚咳喘等病症。现代科学研究证明：银杏叶含有200多种药用成分，其中黄酮类活性物质46种，微量元素25种，氨基酸8种。其中以黄酮为主的有效成分，具有保护毛细血管通透性、扩张冠状动脉、恢复动脉血管弹性、降低血清胆固醇、增加冠状动脉血流量、改善心脑血管循环、解除平滑肌痉挛、松弛支气管和抑菌、营养脑细胞及其它器官的作用，而且还有使动脉、末梢血管、毛细血管中的血质与胆固醇维持正常水平的奇特功效。

银杏叶软胶囊系由银杏叶药材加工制成的制剂，软胶囊以其独有的优点成为制药行业关注较多的剂型。

药物制剂的稳定性以及有效成分的含量，是该药物制剂充分发挥临床应用不可或缺的重要因素，因此，在开发药物制剂时，综合考虑各种因素，充分发挥其效用，是药物研发创新的一种思路。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种银杏叶软胶囊，该银杏叶软胶囊不仅具有优异的稳定性、崩解特性，而且具有有效成分含量高的特点，此外，本发明进一步提供该软胶囊的制备方法，该方法具有时间短、不使用乙醇等溶剂环保等特点。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种银杏叶软胶囊，由内容物与软质囊壳组成，每mg银杏叶提取物中含总黄酮醇苷为0.36-0.46mg；每mg银杏叶提取物中含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C之和的含量计为0.09-0.13mg。

上述银杏叶软胶囊，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉40-120、葡萄籽油150-400、甘露醇15-85；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶130-200、甘油50-120、纯化水100-300、聚乙二醇40045-90、微粉硅胶10-18、亮黑5-10和木糖醇10-22。

上述银杏叶软胶囊，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉80、葡萄籽油125、甘露醇50；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶170、甘油90、纯化水200、聚乙二醇40070、微粉硅胶14、亮黑8和木糖醇16。

上述银杏叶软胶囊，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉40、葡萄籽油180、甘露醇45；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶120、甘油65、纯化水135、聚乙二醇40055、微粉硅胶12、亮黑6和木糖醇13。

上述银杏叶软胶囊，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉100、葡萄籽油300、甘露醇73；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶180、甘油100、纯化水280、聚乙二醇40080、微粉硅胶17、亮黑9和木糖醇21。

一种制备上述银杏叶软胶囊的方法，包括如下步骤：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为2-5:6-10:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.3-0.8倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得本发明所述的银杏叶软胶囊。

上述制备银杏叶软胶囊的方法，所述半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为3.5:7:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.6倍。

本发明致力于中药提取制备的创新研究，在研究开发过程中，进行了大量的试验，付出了艰苦卓绝的努力，目的在于开发出新的中药提取、制备技术，既能提高有效成分的含量，又能实现很好的临床使用依从性，本发明所研究的方法为实现中药提取提供了新的范例，具有很高的示范作用。

本发明在研究过程中，意外的发现葡萄籽油和甘露醇两者既能实现良好的分散作用，又能实现良好的助悬作用，有效成分分散均匀，不分层，不浑浊，而且流动性良好。由于软质囊壳中含有较多甘油，在存放时间长或温度较高的情况下可发生吸附现象，本发明通过大量的探索性试验，发现将微粉硅胶在囊壳中的用量控制在10-18重量份之间，将木糖醇在囊壳中的用量控制在10-22重量份之间时，能够很好的解决软胶囊吸附问题，使软胶囊的保存条件不至于苛刻；本发明较好地解决了吸附问题。此外，本发明在研究过程中，发现软胶囊壳的含水量会影响崩解时限。其原因是软胶囊膜的氧穿透能力直接与囊膜含水量呈正比，故水分能够加速明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长。本发明的技术方案有效地解决了囊壳老化的问题。将微粉硅胶在囊壳中的用量控制在10-18重量份之间、将木糖醇在囊壳中的用量控制在15-25重量份之间时，能够有效的解决囊壳老化问题，使软胶囊保存时间增长。本发明不仅能控制软胶囊对水分的吸附，减少软胶囊中水分的增加，延缓软胶囊中明胶的氧化，而且还能防止软胶囊内容物与明胶发生反应，从而使本发明所述的银杏叶软胶囊具有普通软胶囊不具备的性质稳定，储存时间长，崩解时间短，溶出迅速等显著性特点。

本发明在研究银杏叶软胶囊的制备方法的过程中，发现使用半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为2-5:6-10:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.3-0.8倍时，能够很好的实现药物有效成分的提取，使得本发明所述银杏叶软胶囊内容物以600mg计含有总黄酮以芦丁(C₂₇H₃₀O₁₆)计高达46.8mg，并且生产中不涉及任何有机溶媒，同时生产周期大幅缩短，生产工艺绿色环保，能耗及成本大幅降低，适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1本发明所述银杏叶软胶囊的制备（1000粒）

制备方法：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与纤维素酶、D-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为2:6:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.3倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得本发明所述的银杏叶软胶囊。

实施例2本发明所述银杏叶软胶囊的制备（1000粒）

制备方法：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与纤维素酶、D-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为5:10:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.8倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得本发明所述的银杏叶软胶囊。

实施例3本发明所述银杏叶软胶囊的制备（1000粒）

制备方法：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与纤维素酶、D-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为3.5:7:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.6倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得本发明所述的银杏叶软胶囊。

实施例4本发明所述银杏叶软胶囊的制备（1000粒）

制备方法：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与纤维素酶、D-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为3.5:7:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.6倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得本发明所述的银杏叶软胶囊。

实施例5本发明所述银杏叶软胶囊的制备（1000粒）

上述银杏叶软胶囊，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉100、葡萄籽油300、甘露醇73；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶180、甘油100、纯化水280、聚乙二醇40080、微粉硅胶17、亮黑9和木糖醇21。

制备方法：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与纤维素酶、D-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为3.5:7:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.6倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得本发明所述的银杏叶软胶囊。

实施例6本发明所述银杏叶软胶囊的含量测定

（1）总黄酮醇苷按照中国药典中的高效液相色谱法测定

A、色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4%磷酸溶液（50∶50）为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500；分离度按山柰素与异鼠李素峰计算应大于1.5。

B、对照品溶液的制备取经五氧化二磷干燥过的槲皮素、山柰素和异鼠李素对照品，精密称定，分别加甲醇制成每1ml分别含0.03mg、0.03mg和0.02mg的溶液，即得。

C、供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，混匀，取2.0g，精密称定，置50ml容量瓶中，加甲醇-25%盐酸（4∶1）溶液并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，置水浴中加热回流30分钟，取出后迅速冷却至室温，转移到50ml容量瓶中，用甲醇分次洗涤回流瓶，再用甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.5μm）滤过，取续滤液，即得。

D、测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定。分别计算槲皮素、山柰素和异鼠李素的含量，以下式换算成总黄酮醇苷含量。

总黄酮醇苷=（槲皮素含量+山柰素含量+异鼠李素含量）×2.51

（2）萜类内酯按照中国药典中的高效液相色谱法测定

A、色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以正丙醇-四氢呋喃-水（1∶15∶84）为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按白果内酯峰计算应不低于2500；分离度按白果内酯与银杏内酯C峰计算应大于1.5。

B、对照品溶液的制备分别取白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml分别含2mg、1mg、1mg、1mg的混合溶液，即得。

C、供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，混匀，取2g，精密称定，加水10ml，置水浴中温热使溶散，再加2%盐酸溶液2滴，转移至分液漏斗，再用乙酸乙酯10ml分次洗涤容器，用乙酸乙酯提取4次（30ml，20ml，20ml，20ml），合并提取液，用5%醋酸钠溶液20ml洗涤，分取醋酸钠液，再用乙酸乙酯10ml洗涤，合并乙酸乙酯提取液及洗液，回收乙酸乙酯至干，残渣用丙酮溶解并转移至5ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，即得。

D、测定法分别精密吸取对照品溶液10μl和15μl及供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C含量，即得。

（3）实施例1-5所制得的银杏叶软胶囊与市售银杏叶软胶囊分别按上法操作，测定结果如表1。

表1

由此可见，本发明所述银杏叶软胶囊每mg银杏叶提取物中含总黄酮醇苷高达0.46mg、每mg银杏叶提取物中含萜类内酯以白果内酯（C₁₅H₁₈O₈）、银杏内酯A（C₂₀H₂₄O₉）、银杏内酯B（C₂₀H₂₄O₁₀）和银杏内酯C（C₂₀H₂₄O₁₁）之和的含量计高达0.13mg。以每粒软胶囊中含银杏叶提取物40mg计算，本发明所述的银杏叶软胶囊每粒含总黄酮醇苷为18.4mg，含萜类内酯以白果内酯（C₁₅H₁₈O₈）、银杏内酯A（C₂₀H₂₄O₉）、银杏内酯B（C₂₀H₂₄O₁₀）和银杏内酯C（C₂₀H₂₄O₁₁）之和的含量计为5.2mg；市售银杏叶软胶囊每粒含总黄酮醇苷为10mg，含萜类内酯以白果内酯（C₁₅H₁₈O₈）、银杏内酯A（C₂₀H₂₄O₉）、银杏内酯B（C₂₀H₂₄O₁₀）和银杏内酯C（C₂₀H₂₄O₁₁）之和的含量计为2.8mg。本发明所述的银杏叶软胶囊每粒含总黄酮醇苷比市售银杏叶软胶囊高出84%，每粒含萜类内酯以白果内酯（C₁₅H₁₈O₈）、银杏内酯A（C₂₀H₂₄O₉）、银杏内酯B（C₂₀H₂₄O₁₀）和银杏内酯C（C₂₀H₂₄O₁₁）之和的含量比市售银杏叶软胶囊高出85.7%，显著提高了有效成分的含量，提高了使用效率。

实施例7本发明所述银杏叶软胶囊崩解试验

(1)加速试验：

试验条件：将实施例1至5所制备的银杏叶软胶囊，放置在温度37℃，相对湿度70％的恒温恒湿箱内，在不同的时间段取样，测定崩解时间（分钟）。见表2。

表2

(2)室温试验：

试验条件：将实施例1至5所制备的银杏叶软胶囊，放置在室内，温度和相对湿度同外界一致，在不同的时间段取样，测定崩解时间（分钟）。见表3、表4。

表3

表4

（3）低温试验：

试验条件：将实施例1至5所制备的银杏叶软胶囊，放置在低温室内，温度常年低于20℃，在不同的时间段取样，测定崩解时间（分钟）。见表5和表6。

表5

表6

由试验结果可知，无论在加速条件、室温条件，还是在低温条件下，本发明所述的银杏叶软胶囊性质仍然稳定，崩解时限符合要求，从在不同环境下储存、使用该软胶囊仍可发挥很好的效用、保证治疗效果。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种银杏叶软胶囊，由内容物与软质囊壳组成，其特征在于，每mg银杏叶提取物中含总黄酮醇苷为0.36-0.46mg；每mg银杏叶提取物中含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C之和的含量计为0.09-0.13mg；所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉80、葡萄籽油125、甘露醇50；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶170、甘油90、纯化水200、聚乙二醇40070、微粉硅胶14、亮黑8和木糖醇16；

或，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉40、葡萄籽油180、甘露醇45；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶120、甘油65、纯化水135、聚乙二醇40055、微粉硅胶12、亮黑6和木糖醇13；

或，所述内容物中各组分按重量单位计为银杏叶提取物细粉100、葡萄籽油300、甘露醇73；所述软质囊壳中各组分按重量单位计为明胶180、甘油100、纯化水280、聚乙二醇40080、微粉硅胶17、亮黑9和木糖醇21。

2.一种制备如权利要求1所述的银杏叶软胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）银杏叶提取物细粉的提取：取粉碎的银杏叶药材，与半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶混合，其中半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为2-5:6-10:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.3-0.8倍，加水煎煮20分钟，滤过，滤液在60℃浓缩成相对密度为1.20的浸膏，在80℃下减压干燥得银杏叶提取物细粉，备用，

（2）内容物的制备：将步骤（1）所得的银杏叶提取物细粉与葡萄籽油、甘露醇在45℃下，混合均匀，备用；

（3）胶液的制备：将明胶加入纯化水中，加热至温度35℃，加入甘油、聚乙二醇400、微粉硅胶、亮黑和木糖醇，搅拌15分钟，得胶液备用；

（4）成品的制备：步骤（2）所得内容物与步骤（3）所得胶液放入压丸机，即制得所述的银杏叶软胶囊。

3.根据权利要求2所述的制备银杏叶软胶囊的方法，其特征在于，所述半纤维素酶、L-氨基酸氧化酶、磷脂酶的重量比为3.5:7:1，三者的总重量为银杏叶药材重量的0.6倍。