CN103536526A - 帕罗西汀注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及帕罗西汀注射液，其由下述原料制成：25g帕罗西汀、14g酒石酸、11g柠檬酸、52g聚乙二醇800、2000ml注射用水；调pH至6.6～6.8。
Description
技术领域
本发明涉及帕罗西汀注射液及其制备方法。
背景技术
帕罗西汀( - ) 2paroxetine，是美国Glaxo Smith Kline公司研制开发，于1992年批准上市的抗抑郁症药物，通常作为药物应用的为其盐酸盐。帕罗西汀可使突触间隙中5-羟色胺(5-HT)浓度增高，发挥抗抑郁作用，对其他递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小，为选择性中枢神经52羟色胺(52HT)再摄取抑制剂(SSRI)。临床上主要用于治疗抑郁症，亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑障碍等疾病。目前，它与氟西汀、舍曲林并称为世界三大抗抑郁症药物。目前帕罗西汀的剂型主要是片剂、微丸。CN1568987A公开了一种帕罗西汀滴丸，CN102525966A公开了一种帕罗西汀片剂。
为了在剂型方面更适于患者的需要，除了口服片剂外，还需开发其他剂型。但是帕罗西汀在很多溶剂中的溶解度低，使得改变剂型的目的很难达到。
发明内容
本发明提供一种稳定的帕罗西汀注射液及其制备方法，所述帕罗西汀注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。
本发明提供的技术方案是：帕罗西汀注射液，由下述原料制成：25g帕罗西汀、14g酒石酸、11g柠檬酸、52g聚乙二醇800、2000ml注射用水；调pH至6.6～6.8。
其中酒石酸和柠檬酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。
本发明还提供了上述帕罗西汀注射液的制备方法：
1、取处方量的酒石酸和柠檬酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇800，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸（优选1mol/L的盐酸）调PH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用PH调节剂（优选1mol/L的氢氧化钠溶液）调PH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。
4、按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
发明人吃惊地发现，使用特定量的酒石酸和柠檬酸的组合作为助溶剂，并且特定量的使用聚乙二醇800而不是其他分子量的聚乙二醇作为注射液支持剂，制备得到的帕罗西汀注射液稳定性高，有关物质含量少。并且，本发明的帕罗西汀注射液辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。
具体实施方式
以下试验进一步说明本发明：
助溶剂的考察
帕罗西汀的溶解需要酸性助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取1g帕罗西汀加入事先分别用各种助溶剂调PH值为6.6～6.8左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察帕罗西汀含量的变化，结果见表1：
表1
试验结果表面，60℃放置10天后，各种助溶剂溶解的帕罗西汀含量都有明显下降，但用酒石酸和柠檬酸组合物做助溶剂的样品含量下降明显较小。
进一步的研究我们意外发现特定量的酒石酸和柠檬酸和聚乙二醇800的联合使用对提高帕罗西汀的质量稳定性起到了意想不到的显著效果。
实施例1：
帕罗西汀： 25g
酒石酸和柠檬酸： 14g 酒石酸+11g柠檬酸
聚乙二醇800： 52g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和柠檬酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇800，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例1：
帕罗西汀： 25g
酒石酸和柠檬酸： 14g酒石酸+11g柠檬酸
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和柠檬酸，加80%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调PH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例2：
帕罗西汀： 25g
聚乙二醇800： 52g
pH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的聚乙二醇800，加80%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调PH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例3：
帕罗西汀： 25g
酒石酸和柠檬酸： 14g 酒石酸+11g柠檬酸
聚乙二醇6000： 52g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和柠檬酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇6000，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例4：
帕罗西汀： 25g
酒石酸： 25g
聚乙二醇800： 52g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇800，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例5：
帕罗西汀： 25g
乳酸： 25g
聚乙二醇800： 52g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇800，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
对照实施例6：
帕罗西汀： 25g
酒石酸和柠檬酸： 15g 酒石酸+15g柠檬酸
聚乙二醇800： 30g
PH调节剂：适量
注射用水： 2000ml
工艺：
1、取处方量的酒石酸和柠檬酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇800，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。
3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
将上述7个实施例制得的产品放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较：
有关物质、含量按高效液相色谱法测定（见表2）。
表2
结果表明：实施例1与对照实施例1-6比较， pH、有关物质、含量稳定性有明显的优势，酒石酸和柠檬酸和聚乙二醇800的联合使用较单独使用有明显的优势。
将本发明实施例1制备的帕罗西汀注射液和对照实施例1-6进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表3：
表3
结果表明：本发明制备的帕罗西汀注射液（实施例1）和对照实施例1-7相比，质量稳定性有显著的提高。
Claims (3)
1.一种利福平注射液，其中活性成分为帕罗西汀。
2.如权利要求1所述的帕罗西汀注射液，其由下述原料制成：25g帕罗西汀、14g酒石酸、11g柠檬酸、52g聚乙二醇800、2000ml注射用水；调pH至6.6～6.8。
3.如权利要求1所述的帕罗西汀注射液的制备方法，其特征在于：
（1）取处方量的酒石酸和柠檬酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的帕罗西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟；
（2）取处方量的聚乙二醇800，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调PH至3.0～3.5；
（3）将1、2溶液合并，用PH调节剂，调PH至6.6～6.8，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；
（4）按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。
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| 李生苹: "国产和进口帕罗西汀治疗抑郁症的药物经济学评价", 《山西医药杂志》 * |
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