CN103533995B - 提纯米卡芬净的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提纯米卡芬净的方法。

Description

提纯米卡芬净的方法
技术领域
本发明涉及一种改进的方法，用于提纯米卡芬净盐，尤其是米卡芬净钠盐。
背景技术
米卡芬净（Micafungin）是药品（米卡米，音译）的活性药物成分。根据FDA（美国药品食品管理局）的标记，米卡芬净钠盐的化学结构由分子式（I）表示：
米卡芬净也称作纽莫康定A0，1-[(4R,5R)-4,5-二羟-N2-[4-[5-[4-(戊氧基)苯基]-3-异恶唑基]苯甲酰基]-L-鸟氨酸]-4-[(4S)-4-羟基-4-[4-羟基-3-(磺酰氧基)苯基]-L-苏氨酸]。米卡芬净钠盐还称作FK-463。米卡芬净和米卡芬净钠盐的化学文摘社编号分别为235114-32-6和208538-73-2。
米卡芬净是一种棘白霉素，其抑制1,3-β-D-葡聚糖合酶，从而导致真菌细胞溶解。米卡芬净因此作为抗真菌用于治疗各种感染；尤其是下列菌株引起的感染：例如曲霉菌、隐球菌、念珠菌、毛霉菌、放线菌、组织胞浆菌、皮肤癣菌、马拉色菌和镰刀菌。米卡芬净是已经批准的药物和的活性成分，它们用于治疗和预防由念珠菌引起的感染。
本领域技术人员知道制备和提纯米卡芬净的各种方法，例如参见美国专利6,107,458和7,199,248。特别是，美国专利7,199,248公开了一种方法，其中米卡芬净的粗的DIPEA（二异丙基乙基胺）盐通过过滤和色谱分离来提纯，色谱分离时在1350-L柱中使用再生的γ氧化铝并用甲醇洗脱米卡芬净的DIPEA盐。包括米卡芬净的部分进一步提纯并转化为米卡芬净的钠盐，尤其是通过使用再生的离子交换树脂UBK510L的离子交换色谱进行。用水性甲醇洗脱米卡芬净钠盐。最后使用丙酮和乙酸乙酯沉降米卡芬净钠盐。
公知的是，米卡芬净的二异丙基乙基胺（DIPEA）盐比米卡芬净钠盐更稳定。因此，前述的现有技术的方法在制备米卡芬净钠盐通常使用DIPEA盐作为中间体。这例如在Ohigashi等人在JournalofSyntheticOrganicChemistry（合成有机化学杂志）2006年第64卷第12期上发表的一般性论文“米卡芬净的方法进展，一种新型的脂肽抗真菌剂”中有描述。在Ohigashi等人的论文中，公开了一种方法，其中米卡芬净的DIPEA盐中的杂质通过使用树脂移除。根据Ohigashi等人的论文，所述DIPEA盐通过使用氧化铝树脂柱提纯，随后通过离子交换色谱将米卡芬净的DIPEA盐转化为米卡芬净钠盐。
清楚的是，现有技术的制备米卡芬净钠盐的方法涉及两个连续的色谱步骤，即首先在反相色谱（RPC）提纯米卡芬净的DIPEA盐，其次在离子交换树脂上将所述DIPEA盐转化为钠盐，即盐交换。使用两个连续的色谱步骤来获得理想的米卡芬净钠盐非常消耗人力，涉及更少处理步骤、更少化学品和设备的改进的方法在经济上、环境上和节约人工上都是有益的。
因此需要一种更高效的制备纯化的米卡芬净及其衍生物的方法，所述衍生物例如是米卡芬净钠盐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的用于提纯米卡芬净盐的方法，米卡芬净盐例如是米卡芬净钠盐。
如上所述，现有技术的方法具有使用连续两个色谱的缺点。本发明的方法基于出乎意料的发现，两个步骤（盐交换和提纯）可以在同一步骤进行。因此本发明的方法在环境上和经济上具有多个不言而喻的优点，例如减少了化学品的消耗、更短的处理时间和使用更少的硬件设备。
根据本发明的一个实施例，提供一种制备药学上可接受的米卡芬净盐的方法，其中所述方法包括步骤：
a）将米卡芬净起始材料涂覆在憎水性吸附树脂支撑上；
b）将受束缚的米卡芬净暴露在溶解有药学上可接受的盐的水性溶液中；
c)用包括可以与水混溶的有机溶剂的溶液洗脱米卡芬净的所述溶解的药学上可接受的盐；
其中，i）和ii）中至少一个包括可以与水混溶的有机溶剂：
i）步骤a）中的所述起始材料；
ii）步骤b）中的所述水性溶液。
根据上述实施例的一个方面，提供一种方法，该方法还包括一个步骤，在该步骤中将步骤b）中受束缚的米卡芬净暴露在包括一可以与水混溶的有机溶剂的水性溶液中一次或多次，以移除杂质。
根据上述实施例的另一方面，提供一种方法，其中步骤a）中的起始材料包括一种体积浓度在0–30%v/v范围的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤a）中的起始材料包括一种体积浓度在5–15%v/v范围的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤a）中的起始材料包括一种体积浓度为10%v/v的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤b）中的水性溶液包括一种体积浓度在0–40%v/v范围的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤b）中的水性溶液包括一种体积浓度为20%v/v的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中所述可以与水混溶的有机溶剂选自下列溶剂组成的组：带支链或不带支链的C1-C3醇、C3-C6酮和极性非质子有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中所述可以与水混溶的有机溶剂选自下列溶剂组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮和乙腈。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤c）中的水性溶液包括一种体积浓度至少30%v/v的乙腈，作为可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中所述可以与水混溶的有机溶剂为甲醇。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤c）中的水性溶液包括一种体积浓度至少70%v/v的甲醇，例如体积浓度至少90%v/v的甲醇，例如体积浓度至少95%v/v的甲醇，作为可以与水混溶的有机溶剂。
根据上述实施例的又一方面，提供一种方法，其中步骤a）中的所述起始材料、步骤b）中所述水性溶液和步骤c）中所述洗脱溶液包括一可以与水混溶的有机溶剂。
根据本发明的另一实施例，提供一种制备药学上可接受的米卡芬净盐的方法，其中所述方法包括步骤：
a）将米卡芬净起始材料涂覆在憎水性吸附树脂支撑上；
b）将受束缚的米卡芬净暴露在溶解有药学上可接受的盐的水性溶液中；
c)可选地将步骤b）中获得的受束缚的米卡芬净盐暴露在包括可以与水混溶的有机溶剂的水性溶液中一次或多次，以移除杂质；
d）用包括可以与水混溶的有机溶剂的溶液洗脱米卡芬净的所述溶解的药学上可接受的盐；
其中，在步骤c）不执行时，所述米卡芬净起始材料和/或步骤b）中的所述水性溶液包括可以与水混溶的有机溶剂。
根据一个实施例，本方法中所述米卡芬净起始材料或步骤b）中的所述水性溶液包括一种体积浓度在2–30%v/v的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据一个实施例，本方法中所述米卡芬净起始材料或步骤b）中的所述水性溶液包括一种体积浓度在2–30%v/v的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据一个实施例，本方法中步骤c）中的水性溶液包括一种体积浓度在30–50%v/v的、可以与水混溶的有机溶剂。
根据另一实施例，本发明的所述米卡芬净起始材料中的阳离子为DIPEA。
根据又一实施例，本发明的方法中所用的树脂为HP20SS。
根据又一实施例，本方法中的所述米卡芬净起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括一种可以与水混溶的有机溶剂。
根据又一实施例，本方法中的所述米卡芬净起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括甲醇。
根据本方法又一实施例，所述米卡芬净起始材料和/或步骤b）中的所述水性溶液中的所述可以与水混溶的有机溶剂为甲醇。
根据本方法又一实施例，步骤b）中的所述水性溶液中包括甲醇。
根据最后一个实施例，提供一种方法，其中所述药学上可接受的米卡芬净盐为钠盐，所述树脂为HP20SS，所述米卡芬净起始材料包括米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v的甲醇，步骤b）中的所述溶液包括20%v/v的甲醇和80%v/v的3MNaCl（氯化钠）、0.1MNaCH3COO（醋酸钠），步骤c）中的所述溶液包括40%v/v的甲醇，步骤d）中的所述溶液包括90%v/v的甲醇。
附图说明
图1-9为根据相应实例1-9的、DIPEA和米卡芬净从树脂HP20SS上的洗脱图。相应表格示出了洗脱下来的部分中的DIPEA量（CV代表柱体积）。
具体实施方式
根据本发明，米卡芬净是指包括下列结构的任何化合物及其盐，
表述“其盐”是指可以用于制备和/或提纯米卡芬净的任何盐或者可以用作药物制剂的活性成分的、米卡芬净的任何药学上可接受的盐。就这点来说，米卡芬净盐的非限定性组包括钠盐、钾盐、二异丙基乙基胺（DIPEA）盐等。
米卡芬净是FR901379的半合成衍生物，其源自真菌ColeophomaempetriF-11899（保藏为FERMBP-2635）的发酵产物。
米卡芬净可以通过发酵产物FR901379脱酰制备，获得一名为米卡芬净多肽核的混合物，随后接合米卡芬净侧链到所述多肽核，米卡芬净侧链即4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑基-3-基]苯甲酸。化学文摘社赋予所述侧链的注册编号为179162-55-1。其也名为FR195752。
FR901379脱酰可以在酶作用下进行，所述酶由游动放线菌科微生物产生，例如犹他游动放线菌（Actinoplanesutahensis）lF0-13244、犹他游动放线菌ATCC12301、密苏里游动（Actinoplanesmissourienses）NRRL12053。脱酰的多肽核由分子式II表示。脱酰的多肽核的钠盐被命名为FR133303（参见欧洲专利EP462531）。
可以根据美国专利US7,199,248对分子式II的多肽核重新酰化。
米卡芬净多肽核由分子式II表示。
根据本发明，提供一种制备纯化的米卡芬净盐的方法。根据本发明的一个实施例，根据本发明所得到的米卡芬净盐为米卡芬净钠盐。应当理解，米卡芬净的其他药学上可接受的盐可以由本发明的方法获得，例如米卡芬净的钾盐。
根据本发明，提供一种提纯和制备米卡芬净的药学上可接受的盐的方法，其中米卡芬净起始材料吸附在一固体支撑上，吸附的米卡芬净暴露在一包括溶解的盐的水性溶液并洗涤，最后用一包括可以与水混溶的有机溶剂的洗脱溶液洗脱得到的米卡芬净的药学上可接受的盐。
根据本发明，术语“米卡芬净起始材料”包括米卡芬净溶解盐的水性溶液。米卡芬净起始材料使得米卡芬净盐以这样的方式在一固体支撑上的吸附，使得盐交换和提纯可以在一步进行。
米卡芬净起始材料包括一适于在一固体支撑上吸附的米卡芬净盐。在所述盐吸附到一固体支撑并进一步暴露在一溶解有药学上可接受的盐的溶液时，进行盐交换。在米卡芬净起始材料中与米卡芬净关联的初始阳离子随后通过用一水性溶液洗涤来移除，所述水性溶液可选地包括一可以与水混溶的有机溶剂。最后，通过一包括一可以与水混溶的有机溶剂的水性溶液来洗脱米卡芬净的药学上可接受的盐。
因此，出现在所述起始材料中的米卡芬净盐与经过盐交换和纯化、从所述固体支撑上洗脱的米卡芬净盐不同。根据本发明的一个优选实施例，出现在米卡芬净起始材料中的米卡芬净盐为米卡芬净的DIPEA盐。
根据本发明的一个方面，提供一种方法，其中最终的米卡芬净盐基本上没有米卡芬净起始材料上的米卡芬净盐的阳离子。在本发明中术语“基本上没有”意思是在最终的米卡芬净盐中检测不到所述阳离子。在本发明中术语“检测不到”是指米卡芬净起始材料的阳离子（例如DIPEA）在下述HPLC（高效液相色谱）试验中检测不到：
系统参数
柱：KinetexC18,2.6μ（微米）,100mm（毫米）x2.1mm.100A（埃）
流速：0.8mL/min（毫升/分钟）
柱温：30℃
柱压：约3500psi（磅每平方英寸）或3500psi（巴）
移动相A99%MilliQwater（超纯水）
1%乙腈
0.1%(v/v)TFA（三氟乙酸）
移动相B1%MilliQwater（超纯水）
99%乙腈
0.1%(v/v)TFA（三氟乙酸）
组分
时间(分钟) %B
0 0
5 15
6 50
7 50
8 0
15 0
RunTime（运行时间）15min（分钟）
注入量5μL（微升）
自动取样器温度5℃
积分设置峰面积%
保留时间，DIPEA：约4.6分钟
探测器：Corona电喷雾探测器
样品制备：
将准确称量的50mg（毫克）试样放入10ml容量瓶中。
用稀释溶液（带0.1%TFA的水）溶解并稀释至一定体积。注入5μl
（微升）。
根据本发明的另一方面，提供一种方法，其中最终的米卡芬净盐充分缺少米卡芬净起始材料上的米卡芬净盐的阳离子。在本发明中术语“充分缺少”意思是在最终的米卡芬净盐中米卡芬净起始材料中的阳离子残留低于300ppm。例如根据本方法的一个实施例，在所得的米卡芬净钠盐中DIPEA的量低于300ppm。
根据本发明的一个方面，提供一种制备米卡芬净钠盐的方法，其中所得的米卡芬净盐基本上没有DIPEA。
根据本发明的一个方面，提供一种制备米卡芬净钠盐的方法，其中所得的米卡芬净盐充分缺少DIPEA。
根据本发明的又一方面，米卡芬净起始材料为溶有米卡芬净盐的水性溶液，所述溶液还包括一可以与水混溶的有机溶剂。可以与水混溶的有机溶剂的出现会进一步促使米卡芬净起始材料中的米卡芬净盐以这样的方式吸附到一固体支撑，所述方式使得纯化和盐交换可以在一步进行。特别是，米卡芬净起始材料可以包括溶解有米卡芬净的二异丙基乙胺（DIPEA）盐的水性溶液和一种可以与水混溶的有机溶剂。
米卡芬净起始材料中的米卡芬净盐可以根据本领域技术人员熟知的方法制备。例如分子式为
的米卡芬净DIPEA盐可以根据美国专利US6,170,458或US7,199,248公开的方法制备。根据本发明的可以用作起始材料的米卡芬净盐也可以特别是根据Ohigashi等人列出的方法制备。
应当理解，可以可选地出现在米卡芬净起始材料中的术语“可以与水混溶的有机溶剂”代表一种溶剂，其以这样的方式促使出现在米卡芬净起始材料中的米卡芬净的键合，使得盐交换和米卡芬净的纯化可以在一个色谱步骤进行。适当的可以与水混溶的有机溶剂的一个非限定性列表包括带支链或不带支链的C1-C3醇、C3-C6酮和极性非质子有机溶剂（例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮和乙腈）。根据本发明的一个实施例，所述可以与水混溶的有机溶剂为甲醇。
本领域技术人员可以理解，根据本发明的教导和他/她的一般知识，可以确定出现在米卡芬净起始材料中的可以与水混溶的有机溶剂的适当的量。尤其是，本领域技术人员可以理解，可以使用任何量的可以与水混溶的有机溶剂，只要它能够促使包括在所述起始材料中的米卡芬净的键合、盐交换、纯化和理想的米卡芬净盐的洗脱即可。
出现在所述起始材料中的可以与水混溶的有机溶剂的量取决于所用溶剂的类型。根据本发明的一个实施例，出现在根据本发明的米卡芬净起始材料中的、可以与水混溶的有机溶剂的量为0-30%v/v。根据本发明的另一实施例，出现在根据本发明的米卡芬净起始材料中的、可以与水混溶的有机溶剂的量为5-15%v/v。根据本发明的又一实施例，出现在根据本发明的米卡芬净起始材料中的、可以与水混溶的有机溶剂的量约为10%v/v。
根据本发明的固体支撑可以是任何能够使所述起始材料中的米卡芬净盐吸附到所述支撑的材料，即以这样的方式通过憎水作用键合所述盐，使得受束缚的米卡芬净盐可以转化为另一种盐，例如促使米卡芬净的DIPEA盐转化为米卡芬净钠盐。这种将化合物的一种盐转化为该化合物的另一种盐称作“盐交换”。
而且，所述固体支撑还必须以这样的方式提供对所述起始材料中的米卡芬净盐的键合，使得在洗脱理想的、米卡芬净的药学上可接受的盐之前，除所述盐交换外还可以移除杂质。
所述固体支撑除了上述特性外又一特性为，其必须按照本领域技术人员的意愿、促使米卡芬净盐的反键合，即在米卡芬净进行盐交换和纯化后使得获得的理想的盐洗脱。
尤其是，根据本发明的所述固体支撑为憎水性吸附树脂，包括但不限于改性硅胶、聚苯乙烯或丙烯酸材料，例如包括聚酰胺吸附材料PolyamideC6(MachereyNagel公司)、丙烯酸吸附材料(Rohm&Haas公司)或(Diaion公司)和二乙烯基苯多聚体吸附材料XAD1600(Rohm&Haas公司)、HP20SS(Diaion公司)、SP20SS(Diaion公司)。最优选的树脂为HP20SS。
所述盐交换通过下述步骤进行，将吸附在所述固体支撑上的起始材料的米卡芬净盐暴露在理想的药学上可以接收的盐的水性溶液中，例如钠盐或钾盐的水性溶液。根据本发明的一个实施例，吸附的米卡芬净盐（例如米卡芬净的DIPEA盐）暴露在pH值4-6为的NaCl（氯化钠）和或醋酸钠缓冲液的水性溶液中。所述药学上可以接收的盐的水性溶液还可以包括一可以与水混溶的有机溶剂。所述可以与水混溶的有机溶剂可以是与上面限定的、出现在米卡芬净起始材料中的溶剂相同的溶剂。
根据一个实施例，所述吸附的米卡芬净盐暴露在一种药学上可接受的盐和10%v/v甲醇的水性溶液中。根据另一实施例，所述吸附的米卡芬净盐暴露在包括20%v/v甲醇的、一种药学上可接受的盐的水性溶液中。在这一步骤获得的米卡芬净的药学上可以接收的盐的水性溶液的pH值应当进行选择，以避免所述米卡芬净盐的降解。优选地，所述溶液的pH值为酸性。例如，溶解有药学上可接受的盐的所述水性溶液的pH值约为4.5。
可以通过用一种溶液洗涤所述固体支撑来进一步纯化米卡芬净，所述溶液包括一可以与水混溶的有机溶剂，所述有机溶剂可以是分步的或带梯度的。例如，包括40%v/v甲醇的洗涤液可以从HP20SS树脂移除显著量的杂质（例如副产品或降解产物）。通常，具有与理想的米卡芬净盐类似的键合/洗脱性能的副产品或降解产物可以通过使用包括高级别的可以与水混溶的有机溶剂的洗涤液来选择性移出。在本文中，“高级别”是指与出现在米卡芬净起始材料中或者包括米卡芬净的药学上可以接受的盐的溶液中（例如本方法的步骤b）的可以与水混溶的有机溶剂相比所述可以与水混溶的有机溶剂级别较高。从本发明的步骤a)-d)使用持续增加级别的可以与水混溶的有机溶剂，其前提是在步骤a)-d)中包括所述溶剂出现的所有步骤使用的可以与水混溶的有机溶剂为同一类型。因此，根据本发明的反应物可以利用高浓度的溶剂移除，所述反应物例如是副产物和出现在起始材料中的降解产物，所述溶剂与米卡芬净起始材料中出现的溶剂相同。
得到的米卡芬净盐，例如束缚在所述固体支撑上、并经过所述盐交换和可选的洗涤（纯化）步骤得到的米卡芬净钠盐，可以利用包括一可以与水混溶的有机溶剂的水性溶液洗脱，其中在洗脱液中的所述可以与水混溶的有机溶剂的比本方法前述步骤中的可以与水混溶的有机溶剂的量相比高。所述可以与水混溶的有机溶剂可以与在米卡芬净起始材料中出现的类型相同。即，根据本发明从所述固体支撑上洗脱理想的米卡芬净盐时所用的、适当的可以与水混溶的有机溶剂的一个非限定性列表包括带支链或不带支链的C1-C3醇、C3-C6酮和极性非质子有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮和乙腈。根据本发明的一个实施例，所述可以与水混溶的有机溶剂为甲醇。
出现在洗脱液中的可以与水混溶的有机溶剂的量为足以洗脱米卡芬净的量。出现在洗脱液中的可以与水混溶的有机溶剂的量取决于该溶剂的极性和所述憎水性吸附树脂支撑的憎水特性。例如可以用包括超过30%v/v的乙腈的水性溶液从HP20SS树脂支撑上洗脱米卡芬净的药学上可以接收的盐。可以用包括超过70%v/v的甲醇的水性溶液从HP20SS树脂支撑上洗脱米卡芬净的药学上可以接收的盐。本领域技术人员能够根据本发明所使用的各种憎水性吸附树脂支撑的常识和常规实验来确定水性洗脱液中的、可以与水混溶的有机溶剂的适当的量。
根据本发明的优选实施例，米卡芬净钠盐可以用包括浓度70%-95%v/v的甲醇的水性溶液洗脱。
根据本发明制备的米卡芬净盐可以用于制备用来治疗和预防哺乳动物的感染疾病的药物组合物，所述哺乳动物包括人类和动物。所述药物组合物可以使用现有技术公知的标准技术制备。所述药物组合物可能也会受到常规的制药操作，例如消毒。
例如可以制备剂量单位形式的药物组合物，该剂量单位包括单独的、一定量的提纯的米卡芬净或者还包括其他活性成分和药学上可以接受的赋形剂。术语“药学上可以接受的赋形剂”是指一种或多种组成材料，其适于完成或增强包括在药物组合物中的米卡芬净到需要的患者的递送。“药学上可以接受的赋形剂”还可以包括佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。乳酸是米卡芬净的适当的稳定剂的一个例子，尤其是冻干形式的。本领域技术人员熟知适于制备包括抗真菌化合物诸如米卡芬净的药物组合物的、各种药学上的赋形剂。根据本发明的组合物可以制备为能够进行肠胃外给药，例如静脉注射。
需要根据本发明的组合物的患者可以给药适当剂量的米卡芬净。人类或哺乳动物的适当日剂量会依患者的条件和其他许多因素变化很大。本领域技术人员可以利用常规的用于确定每个患者的合适的日剂量方法确定所述日剂量，例如根据在注射来治疗和预防感染的常用剂量。
本领域技术人员可以从下列实例中了解本发明的更多的优点。下面的实验和结果应当理解为是非限定性的实例。
实例
在下面的实例中，将憎水性树脂HP20SS(Diaion公司)装入色谱柱（15ml（毫升），内径1.1cm（厘米））。将1.125g（克）米卡芬净起始材料（100mg（毫克）米卡芬净/ml）装入该色谱柱（流速0.5ml/min（毫升/分钟））。用pH值为5.5的3MNaCl（氯化钠）/0.1MNaAc（醋酸钠）溶液洗涤该色谱柱，该溶液加入或不加入甲醇（150ml）。然后用包括40%甲醇（90ml）洗涤。用90%甲醇从该色谱柱洗脱米卡芬净钠盐。
所述pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc溶液用下述方法制备：将350.64gNaCl溶入1988.5ml反渗透水（ROwater）并加入醋酸。用NaOH（氢氧化钠）将pH值调节至5.5。
实例1：装入有机溶剂和洗涤
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括90%v/v的pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc和10%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图1可以看出，在18-20CV（柱体积）洗脱的米卡芬净钠盐基本上不含DIPEA。
实例2：装入有机溶剂
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
用包括pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图2可以看出，在18-20CV（柱体积）洗脱的米卡芬净钠盐基本上不含DIPEA。
实例3：装入有机溶剂和洗涤
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括90%v/v的pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc和10%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图3可以看出，在18-20CV（柱体积）洗脱的米卡芬净钠盐充分缺少DIPEA。
实例4：装入有机溶剂
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图4可以看出，在18-20CV洗脱的米卡芬净钠盐基本上不含DIPEA。
实例5：未装入有机溶剂
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和pH值为5.5的3M氯化钠、0.1M醋酸钠的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图5可以看出，在18-20CV洗脱的米卡芬净钠盐充分缺少DIPEA。
实例6：未装入有机溶剂
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图6可以看出，在18-20CV洗脱的米卡芬净钠盐充分缺少DIPEA。
实例7：装入有机溶剂和洗涤
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括80%v/v的pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc和20%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括70%v/v的pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc和30%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
再用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图7可以看出，在18-20CV（柱体积）洗脱的米卡芬净钠盐基本上不含DIPEA。
实例8：装入有机溶剂和洗涤
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至HP20SS柱。
先用包括60%v/v的pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc和40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图8可以看出，在18-20CV（柱体积）洗脱的米卡芬净钠盐基本上不含DIPEA。
实例9：装入有机溶剂和洗涤
将憎水性树脂，HP20SS(Diaion公司)装入色谱柱（72ml,内径2.6cm）。将米卡芬净起始材料（100mg米卡芬净/ml）装入该色谱柱（2.4ml/min）。
将包括粗的米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v甲醇的水性溶液涂覆至一HP20SS柱（54ml）。
先用包括80%v/v的pH值为5.5的3MNaCl/0.1MNaAc和20%v/v的甲醇的水性溶液（576ml）洗涤该柱。
随后用包括40%v/v的甲醇的水性溶液（288ml）洗涤该柱。
用包括90%v/v的甲醇和10%v/v的水的溶液洗脱米卡芬净钠盐。
从图9可以看出，在15-17CV（柱体积）洗脱的米卡芬净钠盐基本上不含DIPEA。

Claims (32)

1.一种制备药学上可接受的米卡芬净盐的方法，包括步骤：
a）将米卡芬净盐起始材料涂覆在憎水性吸附树脂支撑上，所述米卡芬净盐起始材料为米卡芬净溶解盐的水性溶液；
b）将受束缚的米卡芬净暴露在溶解有药学上可接受的盐的水性溶液中；
c)用包括与水混溶的有机溶剂的溶液洗脱米卡芬净的所述溶解的药学上可接受的盐；
其中，i）和ii）中至少一个包括与水混溶的有机溶剂：
i）步骤a）中的所述起始材料；
ii）步骤b）中的所述水性溶液；
其中，步骤a）中的所述与水混溶的有机溶剂体积浓度在0–30%v/v范围，步骤b）中的所述与水混溶的有机溶剂体积浓度在0–40%v/v范围；
其中，米卡芬净盐起始材料与步骤c）获得的米卡芬净盐不同。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，还包括一个步骤，在该步骤中将步骤b）中受束缚的米卡芬净暴露在包括一与水混溶的有机溶剂的水性溶液中一次或多次，以移除杂质。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a）中的起始材料包括一种体积浓度在5–15%v/v范围的、与水混溶的有机溶剂。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a）中的起始材料包括一种体积浓度为10%v/v的、与水混溶的有机溶剂。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其特征在于，步骤b）中的水性溶液包括一种体积浓度为20%v/v的、与水混溶的有机溶剂。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述与水混溶的有机溶剂选自下列溶剂组成的组：带支链或不带支链的C1-C3醇、C3-C6酮和极性非质子有机溶剂。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述与水混溶的有机溶剂选自下列溶剂组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮和乙腈。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，步骤c）中的所述溶液包括一种体积浓度至少30%v/v的乙腈，作为与水混溶的有机溶剂。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述与水混溶的有机溶剂为甲醇。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，步骤c）中的所述溶液包括一种体积浓度至少70%v/v的甲醇，作为与水混溶的有机溶剂。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，步骤c）中的所述溶液包括一种体积浓度至少90%v/v的甲醇。
12.根据权利要求10的方法，其特征在于，步骤c）中的所述溶液包括一种体积浓度至少95%v/v的甲醇。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a）中的所述起始材料、步骤b）中所述水性溶液和步骤c）中所述溶液包括一与水混溶的有机溶剂。
14.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述药学上可接受的米卡芬净盐为钠盐，所述树脂为HP20SS，所述米卡芬净盐起始材料包括米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v的甲醇，步骤b）中的所述溶液包括20%v/v的甲醇和80%v/v的3MNaCl（氯化钠）、0.1MNaCH3COO（醋酸钠），步骤c）中的所述溶液包括40%v/v的甲醇。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料或本方法步骤b）中的所述水性溶液包括一种体积浓度在2–30%v/v的、与水混溶的有机溶剂。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括一种体积浓度在2–30%v/v的、与水混溶的有机溶剂。
17.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料中的阳离子为DIPEA。
18.根据权利要求1的方法，其特征在于，本方法中所用的树脂为HP20SS。
19.根据权利要求1的方法，其特征在于，本方法中的所述米卡芬净盐起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括一种与水混溶的有机溶剂。
20.根据权利要求1的方法，其特征在于，本方法中的所述米卡芬净盐起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括甲醇。
21.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料和/或步骤b）中的所述水性溶液中的所述与水混溶的有机溶剂为甲醇。
22.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤b）中的所述水性溶液中包括甲醇。
23.一种制备药学上可接受的米卡芬净盐的方法，包括步骤：
a）将米卡芬净盐起始材料涂覆在憎水性吸附树脂支撑上，所述米卡芬净盐起始材料为米卡芬净溶解盐的水性溶液；
b）将受束缚的米卡芬净暴露在溶解有药学上可接受的盐的水性溶液中；
c)可选地将步骤b）中获得的受束缚的米卡芬净盐暴露在包括与水混溶的有机溶剂的水性溶液中一次或多次，以移除杂质；
d）用包括与水混溶的有机溶剂的溶液洗脱米卡芬净的所述溶解的药学上可接受的盐；
其中，在步骤c）不执行时，所述米卡芬净盐起始材料和/或步骤b）中的所述水性溶液包括与水混溶的有机溶剂；其中，步骤a）中的所述与水混溶的有机溶剂体积浓度在0–30%v/v范围，步骤b）中的所述与水混溶的有机溶剂体积浓度在0–40%v/v范围；
其中，出现在所述米卡芬净盐起始材料中的米卡芬净盐与经过盐交换和纯化、从所述支撑上洗脱的米卡芬净盐不同，即与步骤d）洗脱的米卡芬净的所述溶解的药学上可接受的盐不同。
24.根据权利要求23的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料或本方法步骤b）中的所述水性溶液包括一种体积浓度在2–30%v/v的、与水混溶的有机溶剂。
25.根据权利要求23的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括一种体积浓度在2–30%v/v的、与水混溶的有机溶剂。
26.根据权利要求23的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料中的阳离子为DIPEA。
27.根据权利要求23的方法，其特征在于，本方法中所用的树脂为HP20SS。
28.根据权利要求23的方法，其特征在于，本方法中的所述米卡芬净盐起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括一种与水混溶的有机溶剂。
29.根据权利要求23的方法，其特征在于，本方法中的所述米卡芬净盐起始材料和步骤b）中的所述水性溶液包括甲醇。
30.根据权利要求23的方法，其特征在于，所述米卡芬净盐起始材料和/或步骤b）中的所述水性溶液中的所述与水混溶的有机溶剂为甲醇。
31.根据权利要求23的方法，其特征在于，步骤b）中的所述水性溶液中包括甲醇。
32.根据权利要求23的方法，其特征在于，所述药学上可接受的米卡芬净盐为钠盐，所述树脂为HP20SS，所述米卡芬净盐起始材料包括米卡芬净的DIPEA盐和10%v/v的甲醇，步骤b）中的所述溶液包括20%v/v的甲醇和80%v/v的3MNaCl、0.1MNaCH3COO，步骤c）中的所述溶液包括40%v/v的甲醇，步骤d）中的所述溶液包括90%v/v的甲醇。
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