CN103533931B - 洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法 - Google Patents

洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法，其中，使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、优选雾化式粉碎机，对洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末进行粉碎，连续制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。

Description

洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法
技术领域
本发明涉及洛索洛芬钠二水合物的制剂用微粉的制造方法，详细而言，涉及以高生产率制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉的方法。
背景技术
洛索洛芬钠(通用名)(2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠(化学名))为非甾类消炎、镇痛、退烧药，在慢性关节风湿、变形性关节病、腰痛等的治疗中广泛使用。
通常，在药品制剂时使用的原药的粉末必须粉碎至适当的粒径。作为其理由，可以列举以下的i)～iii)等。i)通过使粒径一致成适当的大小，容易与赋形剂等均匀混合。ii)成形为片剂等时将表面精加工得整齐且平滑。iii)使有效成分向体内的吸收保持恒定。
通常，作为粉碎方式，有：干式粉碎、湿式粉碎、冷冻粉碎等，但在药物的粉碎中干式粉碎从成本方面等而言最适合。作为进行粉碎时利用的力，有：压缩力(挤压)、剪切力(由切割机或刀进行的切割)、冲击力(高速旋转的锤或销、或粒子之间的撞击)、磨碎力(研制)等，但在药物的制剂中使用的微粉(通常，体积平均粒径数微米至数百微米)的制造中，利用冲击力的粉碎机是适合的。这种粉碎机有如下所示的三种，各自具有特征。
1)销棒粉碎机：高速旋转的主体侧盘销或板状打浆机(板状锤片)与固着门侧的盘销之间进行微粉碎。根据销的个数和转速等，进行粒径和粒度分布的调节。
2)喷射粉碎机：也称为喷射气流粉碎机。使由喷嘴喷射的高压的空气或氮气以超高速喷射的形式撞击粒子，通过粒子之间的冲击，得到微粒。
3)内置气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机：通过销锤式粉碎转子的旋转与粉碎室内壁的衬垫间的冲击进行粉碎。由于安装有分级转子，因此，粉碎至一定粒径的粒子被输送至分级腔室，从而能够防止过粉碎。这种粉碎机包括雾化式粉碎机，其结构原理与雾化器的结构原理大致相同，但锤的个数少，与衬里的间隙增大，适于处理大块。这种粉碎机容易拆开、清洗。
洛索洛芬钠通常为二水合物的结晶性粉末，在制剂时有时使用体积平均粒径为约数十微米的微粉(专利文献1)。关于适于制剂的粒径，通常优选利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm的范围内。
但是，如专利文献1～4所记载，熟知洛索洛芬钠二水合物的粉末具有如下性质：对该物质具有特有的附着性及固着性，从而在药物之间或在设备、容器等上附着、固着而显著妨碍加工。因此，为了将洛索洛芬钠粉碎至作为制剂原料所要求的粒径或粒度分布，需要用于防止由洛索洛芬钠的附着、固着引起的粉碎机的堵塞、和由随之产生的摩擦热引起的熔融等所导致的品质劣化的特别考虑，处于即使牺牲生产率也必须制造洛索洛芬钠的微粉的状况。
可见，尚未确立避免粉碎时洛索洛芬钠的附着及固着到粉碎机内部以及粉碎单元上且能够有效地生产洛索洛芬钠微粉的技术。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭62-242616号公报
专利文献2：日本专利第2711528号公报
专利文献3：日本特开平9-255569号公报
专利文献4：日本特开平11-21236号公报
发明内容
发明所要解决的问题
用于得到制剂中使用的洛索洛芬钠二水合物的结晶性微粉的粉碎操作中，由于作为本化合物特性的附着性、固着性而受到显著妨碍，导致生产率的降低。本发明的课题在于，通过采用考虑到这样的附着、固着特性的粉碎方法，避免在洛索洛芬钠二水合物的粉碎时该化合物附着及固着到粉碎机内部以及粉碎单元上而防止品质劣化，以高生产率得到具有期望的粒径以及粒度分布的洛索洛芬钠二水合物的微粉。
用于解决问题的方法
本发明人鉴于上述课题，进行了深入的研究，对各种粉碎机进行了研究，结果发现，仅仅内置气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机对上述目的有用，从而完成了本发明。另外，在使用销锤的冲击式粉碎机中，优选内置有气流分级机构的粉碎机，其中发现，雾化式粉碎机特别适合。雾化式粉碎机由阪横(ダルトン)株式会社、东京雾化器制造株式会社、细川密克朗株式会社等销售。即，本发明的特征在于，通过使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、优选使用内置有气流分级机构的雾化式粉碎机，避免洛索洛芬钠二水合物微粉制作时的、由洛索洛芬钠二水合物的附着、固着特性引起的生产率的降低。通过该方法，能够高效地连续生产利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm范围内的粒子。具有这样的粒径的洛索洛芬钠二水合物的微粒适于制造各种药物制剂，其中特别适于制造片剂、霜剂或软膏剂等的涂布剂、石膏剂、贴布剂、贴剂、巴布剂等贴付剂等。
以下，更详细示出研究的结果。
如果要将洛索洛芬钠二水合物的结晶利用销棒粉碎机进行粉碎，则在粉碎时微粉附着、固着到作为粉碎单元的销上，由于其生长而使销间隔逐渐变窄，在短时间内形成堵塞，由于摩擦热而使结晶发生熔解，不能进行粉碎。
即使通过间隔除去销盘的销来扩大销间隔，情况也没有得到改善。洛索洛芬钠二水合物通常在58～77℃下发生结晶水的脱离，因此，在销棒粉碎机粉碎时，由于粉碎机上的附着、固着-堵塞所伴随的发热而使结晶水脱离，组成发生变化。因此，将使用使向粉碎机中供给洛索洛芬钠二水合物的量增加时无法确保制品的均匀性的销棒粉碎机粉碎判断为不适合洛索洛芬钠二水合物微粉的高效的生产。
然后，尝试利用喷射粉碎机对洛索洛芬钠二水合物的结晶进行粉碎。此时，如果使粉碎压力降低至最低水平，则能够进行粉碎，但粒度变得过细，比容积增大，仅得到不适合作为制剂原料的粉末。另外，从该粉碎机的结构而言，在粉碎前没有利用其他破碎机(切碎机等)预先进行预处理粉碎时，供给喷嘴会发生堵塞，因此生产率降低。另外，处理量增大时，设备投资(袋式过滤器等)与其他粉碎机相比增大，要使用压缩机，因此，电力运转成本也增大。因此可知，喷射粉碎机不适合作为高效粉碎洛索洛芬钠二水合物的方法。
洛索洛芬钠二水合物的微粉的制造中，利用上述销棒粉碎机或喷射粉碎机在生产率方面存在问题。另一方面，尝试使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、尤其是内置有气流分级机构的雾化式粉碎机，结果，令人惊奇地观察到改善。即：
1)根据假定实际生产的、将洛索洛芬钠二水合物向粉碎机中供给时每单位时间的供给量进行粉碎，没有观察到由微粉的附着、固着引起的粉碎机的堵塞。
2)在粉碎中没有显著的发热，也无需冷却操作。这是由于，不存在由洛索洛芬钠二水合物的附着、固着引起的在粉碎机内部或粉碎转子部的滞留。另外，由于内置有分级转子，因此，过粉碎得到抑制，粉碎物的粒度分布更尖锐，能够得到更容易进行制剂化的微粉。
3)由于内置有分级转子，因此，无需进行预处理粉碎，也无需将粉碎物过筛。因此，生产率得到大幅改善。
4)运转成本与销棒粉碎机或喷射粉碎机相比最廉价。
5)由上判明，使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、尤其是内置有气流分级机构的雾化式粉碎机时，能够在商业上连续生产洛索洛芬钠二水合物的微粉。
总结以上的结果时，得到下述表1。可知，利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、优选利用雾化式粉碎机制作洛索洛芬钠二水合物的微粉时，与其他粉碎机相比，粉碎处理能力飞跃性地提高，无需粉碎的预处理以及后处理，生产率大幅提高。
表1
即，本发明涉及以下的(1)～(4)。
(1)一种洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法，其特征在于，使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机将洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末粉碎，连续制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm的范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。
(2)上述(1)所述的制造方法，其中，内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机为雾化式粉碎机。
(3)上述(1)或(2)所述的制造方法，其中，洛索洛芬钠二水合物的微粉的利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm的范围内，每1小时连续制作40Kg以上该洛索洛芬钠二水合物的微粉。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机的粉碎在销锤转子的转速6000～9000rpm且分级转子的转速为2000～5000rpm的条件下进行。
发明效果
根据本发明的方法，能够避免在用于得到洛索洛芬钠二水合物的微粉的粉碎时该化合物附着及固着到粉碎机内部和粉碎单元上，因此，能够飞跃性地提高该微粉的生产率。根据本发明的方法，能够连续、高效地制造适于制造各种制剂、特别适于制造片剂、霜剂、软膏剂等涂布剂、石膏剂、贴布剂、贴剂、巴布剂等贴付剂等的制造的洛索洛芬钠二水合物的微粉。
具体实施方式
在本发明的洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法中，使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机将洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末粉碎，连续制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约20μm～约120μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。通过使用上述冲击式粉碎机对洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末进行粉碎，能够连续、高效地制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约20μm～约120μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。
洛索洛芬钠二水合物的结晶和结晶性的粉末可以根据例如J.Med.Chem.,1984,27(2),pp212-216中记载的方法来制造。
本发明中，可以将合成的洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末不进行预处理粉碎而直接投入内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机中，用于粉碎。
本发明中使用的内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机优选为雾化式粉碎机。使用这样的粉碎机时，无需将粉碎后的粒子进一步过筛。因此，生产率进一步大幅提高。内置有气流分级机构的雾化式粉碎机由多个制造商销售，没有特别限定，但优选例如每1小时的处理能力(能够粉碎的原料量)为约40kg以上的装置。
本发明的制造方法中，优选利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、优选雾化式粉碎机以每1小时约30Kg以上连续地制造上述洛索洛芬钠二水合物的微粉，更优选以每1小时约40Kg以上连续地制造。
利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机进行的粉碎的条件可以通过调节例如冲击式粉碎机中销锤转子的转速、以及分级转子的转速来调节。
本发明中，由内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、例如雾化式粉碎机进行的粉碎，优选在销锤转子的转速为约12000rpm以下进行。即，优选这样设定使用的冲击式粉碎机、优选雾化式粉碎机的销锤转子的转速。利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机进行的粉碎，优选在分级转子的转速为约6000rpm以下的条件下进行。通过将销锤转子的转速和分级转子的转速设定在这样的范围内，能够更有效地抑制洛索洛芬钠二水合物附着及固着到粉碎机内部和粉碎单元上，能够更高效地生产体积平均粒径为20～120μm的微粉。以每1小时40Kg以上连续制作上述体积平均粒径为20～120μm的洛索洛芬钠二水合物的微粉的情况下，优选将销锤转子的最大转速和分级转子的最大转速设定为上述范围。
在利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机进行的粉碎中，优选销锤转子的转速的下限为约4000rpm以上。更优选使销锤转子的转速为约6000rpm～约9000rpm。另外，分级转子的转速的下限优选为约2000rpm以上。分级转子的转速更优选为约2000rpm～约5000rpm。
关于利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机进行粉碎时的温度，优选例如在约0℃～约50℃下进行粉碎，更优选在约10℃～约40℃下进行粉碎。
洛索洛芬钠二水合物的结晶和结晶性的粉末向内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、例如雾化式粉碎机中的投入量或单位时间的供给速度可以通过调节供给机的转速来适当设定。在连续制作洛索洛芬钠二水合物的微粉的情况下，优选将作为原料的洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末连续地供给到内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机、例如雾化式粉碎机中。
根据本发明，能够连续地制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约20μm～约120μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。
本发明的制造方法优选用于制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约20μm～约120μm范围内的粒子即洛索洛芬钠二水合物的微粉。
即，根据本发明的制造方法，能够以高生产率连续地制造这样的洛索洛芬钠二水合物的微粉。更优选的方式中，能够连续地制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约40μm～约90μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。即，本发明的制造方法特别优选作为利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约40μm～约90μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉的制造方法。
作为本发明的优选的实施方式的一例，可以列举：以每1小时约40Kg以上连续制作利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在约20μm～约120μm(优选体积平均粒径在约40μm～约90μm)范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。根据本发明，能够以每1小时约40Kg以上的生产率、通常每1次约5小时连续地制造这样的洛索洛芬钠二水合物的微粉。优选每1次约1小时～约3小时连续制造。
本说明书中，只要没有特别说明，则“体积平均粒径”为利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径。
本发明中，作为用于测定体积平均粒径的激光衍射式粒度分布计，优选Sysmex公司制的型号MASTERSIZER2000等。
通过本发明的制造方法得到的洛索洛芬钠二水合物的微粉的体积平均粒径在约20μm～约120μm范围内，能够适合直接作为药物制剂用微粉用于制造各种内服剂或外用剂的制剂。作为适合使用通过本发明制造的微粉的药物制剂，可以列举例如：片剂等内服剂；霜剂、软膏剂等涂布剂；石膏剂、贴布剂、贴剂、巴布剂等贴付剂等。使用洛索洛芬钠二水合物的微粉的药物制剂的制造方法没有特别限定，可以采用公知的方法。制剂的制造中使用的赋形剂等也没有特别限定，可以适当选择使用公知的赋形剂。
实施例
以下，列举实施例，更加详细地说明本发明，但这些实施例对本发明不构成任何限定。
实施例1
利用作为内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机的雾化式粉碎机进行粉碎。
利用细川密克朗株式会社制ACMパルベライザ2EC(商品名)粉碎洛索洛芬钠二水合物的结晶(米泽浜理药品工业株式会社制)。
试验机：ACMパルベライザ2EC(商品名，细川密克朗公司制)
销锤粉碎转子：最大转速12000rpm
分级转子：最大转速6000rpm
衬垫：光面衬垫
分级转子：短型
粉碎机中没有通入冷风(室温约27℃)。
关于利用ACMパルベライザ2EC粉碎机进行的粉碎中使用的洛索洛芬钠二水合物的量(使用粉体量)，第一次试验(Run.No.001)为0.7kg，第二次试验(Run.No.002)为50kg。
关于粉碎条件，第一次试验(Run.No.001)中，将粉碎转子转速设定为7500rpm，将分级转子转速设定为3000rpm。另外，该条件下，使用0.7kg的洛索洛芬钠二水合物，将每1小时的粉体供给量设定为46.7kg，制造洛索洛芬钠二水合物的微粉。
第二次试验(Run.No.002)中，将粉碎转子转速设定为8500rpm，将分级转子转速设定为3000rpm。另外，该条件下，使用50kg的洛索洛芬钠二水合物，将利用供给机的每1小时的粉体供给量设定为46.7kg，制造洛索洛芬钠二水合物的微粉。
利用Sysmex公司制的激光衍射式粒度分布计MASTERSIZER2000(型号)，测定粉碎前的洛索洛芬钠二水合物的结晶的体积基准中值粒径和体积平均粒径、以及通过利用ACMパルベライザ2EC粉碎机进行粉碎而得到的微粉的体积基准中值粒径和体积平均粒径。另外，根据日本药典中记载的方法测定所得到的洛索洛芬钠二水合物的结晶的微粉的粗比容以及充比容。
将结果示于表2。表2中，“100μm pass”表示进行100μm的目标粗细的筛选时全部的几％通过。
由表2可知，将粉碎转子转速和分级转子转速设定为大致恒定时，对于体积平均粒径、粒度分布、处理量以及比容而言得到重现性。另外，在第一次试验(Run.No.001)和第二次试验(Run.No.002)中的任意一个试验中，在试验期间均没有观察到由微粉的附着、固着引起的粉碎机的堵塞。室温为约27℃，但在粉碎中没有显著的发热，无需特别的冷却操作。可以认为这是由于，不存在由于微粉附着、固着到粉碎机内部而引起的滞留。使用的试验机内置有分级单元，因此，粒子不会过粉碎，粉碎物的粒度分布与其他粉碎机粉碎物相比，变得尖锐。由于内置有分级单元，因此，无需进行预处理粉碎，对于粉碎物而言也无需进一步过筛。因此，生产率得到大幅改善。可以认为运转成本与销棒粉碎机和喷射粉碎机相比最廉价。由上判明，使用ACMパルベライザ2EC时，能够进行洛索洛芬钠二水合物的微粉的连续生产。
表2
比较例1
销棒粉碎机粉碎
使用以下的试验机(销棒粉碎机)，对洛索洛芬钠二水合物的结晶(米泽浜理药品工业株式会社制)进行粉碎。
试验机：精细冲击磨UPZ160(商品名，细川密克朗株式会社制)
试验中，试验3～5(Run.No.003～Run.No.005)进行3次。
将各试验中用于粉碎的洛索洛芬钠二水合物的结晶的使用量(使用粉体量)、销盘的使用状况、转速、以及得到的微粒的体积平均粒径示于表3。体积平均粒径以及体积基准中的中值粒径(D50)的测定中使用的设备是与实施例1相同的激光衍射式粒度分布计(Sysmex公司制，型号MASTERSIZER2000)。
表3
利用销棒粉碎机进行的粉碎中，粉碎物附着、固着在销上，由于其生长而使销间隔逐渐变窄，在短时间内达到堵塞，由于发热使结晶发生熔解而不能进行粉碎。本化合物(洛索洛芬钠二水合物)为具有结晶水的二水合物，由差示量热分析的结果可知，在约58℃～约77℃下发生脱水。由于在本粉碎机中发生由附着或固着引起的堵塞、发热，结晶水脱离。
即使通过间隔除去销盘的销来扩大销间隔，也观察到相同的现象。使销数过度减少时，无法粉碎至所要求的粒度。判断在生产能力、制品的均匀性方面存在问题。
将锤换成板状打浆机(板状锤片)进行研究，但没有得到令人满意的结果(Run.No.RUN-1、Run.No.RUN-4和Run.No.RUN-6)。将该结果示于表4。
表4
比较例2
喷射粉碎机粉碎
使用以下的试验机(喷射粉碎机)，对洛索洛芬钠二水合物的结晶(米泽浜理药品工业株式会社制)进行粉碎。
试验机：SK-ジェット·オーミルJOM-0202C4C(型号，セイシン企業公司制)
(目录上处理能力2.0～20kg/小时)
试验中，试验7～11(Run.No.006～Run.No.0010)进行5次。
将各试验中用于粉碎的洛索洛芬钠二水合物的结晶的使用量(使用粉体量)、粉碎条件、以及得到的微粒的体积平均粒径示于表5。体积平均粒径的测定中使用的设备为与实施例1相同的激光衍射式粒度分布计(Sysmex公司制，型号MASTERSIZER2000)。
表5
Run No. 006 007 008 009 010
粉碎气压[MPa] 0.1 0.05 0.05 0.1 0.1
粉体供给气压[MPa] 0.3 0.1 0.2 0.3 0.3
使用粉体量[kg] 1.0 1.0 1.0 1.0 4.0
粉体供给速度[kg/小时] 10 10 10 20 25
100μm pass 100％ 73.0％ 82.7％ 99.0％ 97.3％
体积平均粒径[μm] 8.4 45.7 25.8 13.2 15.4
使用喷射粉碎机的粉碎中，可以通过将粉碎压力降低至最低水平进行粉碎，但平均粒径变得过小，比容积变大，得到不适于制剂的微粉。从本机的结构而言，在粉碎前没有利用切碎机等破碎机进行预处理粉碎时，供给喷嘴会发生堵塞。另外认为，处理量增大时，袋式过滤器等的设备投资增大。由于本机使用压缩机，因此，电力成本也相对较大，认为在商业生产上不利。
制剂例1(片剂的制造)
将(1)～(4)用水进行混炼，真空干燥后，进行造粒。在该造粒末中混合(5)，通过打片机进行打片。通过该方法，得到每1片250mg中含有洛索洛芬钠二水合物70mg的片剂1600片。
制剂例2(贴付制剂用粘合剂的制造)
将(2)～(4)混合后，添加(1)的实施例1中制造的洛索洛芬钠二水合物的微粉，进行混合，得到均匀的粘合剂。
产业上的可利用性
本发明在医药等领域中有用。

Claims (5)

1.一种洛索洛芬钠二水合物的药物制剂用微粉的制造方法，其特征在于，使用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机，对洛索洛芬钠二水合物的结晶或结晶性的粉末进行粉碎，连续制造利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm范围内的洛索洛芬钠二水合物的微粉。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机为雾化式粉碎机。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，洛索洛芬钠二水合物的微粉的利用激光衍射式粒度分布计测定时的体积平均粒径在20～120μm范围内，每1小时连续制作40Kg以上该洛索洛芬钠二水合物的微粉。
4.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机的粉碎在销锤转子的转速为6000～9000rpm且分级转子的转速为2000～5000rpm的条件下进行。
5.如权利要求3所述的制造方法，其中，利用内置有气流分级机构且使用销锤的冲击式粉碎机的粉碎在销锤转子的转速为6000～9000rpm且分级转子的转速为2000～5000rpm的条件下进行。
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